抗凝治療對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者血栓前狀態(tài)和妊娠結(jié)局的影響

袁金蘭 羅瓊秀

1.江西省吉安市婦幼保健院孕產(chǎn)保健科，江西吉安 343099；2.江西省吉安市婦幼保健院輔助生殖科，江西吉安 343099

子宮動脈部分的高阻力狀態(tài)引起的子宮血流的異常灌注，會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管化程度降低，嚴(yán)重影響母體與胎兒之間的血液循環(huán)和營養(yǎng)交換功能，導(dǎo)致胎兒在子宮內(nèi)營養(yǎng)不良，發(fā)生產(chǎn)前子癇，胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育不良等嚴(yán)重后果，從而引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1-2]。目前，針對RSA伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者往往進(jìn)行抗凝治療，但是該治療方法還存在許多爭議[3]。因此，開展RSA伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者的治療策略的相關(guān)研究具有重要意義。RSA 與母體血栓前狀態(tài)的關(guān)系密不可分，而抗凝治療是針對血栓前狀態(tài)最直接有效的治療措施[4]。本研究以RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者為研究對象，研究以低分子肝素鈣聯(lián)用地屈孕酮的治療法案對患者血栓前狀態(tài)和妊娠結(jié)局的影響，為臨床拓展藥物的治療作用，開發(fā)新的治療方法提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取吉安市婦幼保健院2020年1月至12月收治的120 例RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各60 例。觀察組中，年齡23～36 歲，平均（30.24±2.17）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～4 次，平均（3.17±0.12）次。對照組中，年齡22～37 歲，平均（31.12±2.09）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次，平均（3.24±0.26）次，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有過2 次以及以上的自然流產(chǎn)的既往病史；②女性處于育齡期并且經(jīng)期正常（21～35 d）；③女性在孕前有子宮動脈阻力指數(shù)增高的病史（雙側(cè)流阻力學(xué)指平均值）：搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）≥1.7、阻力指數(shù)（resistance index，RI）≥0.8、收縮期峰值流速/舒張末期流速（peak systolic flow rate/end diastolic flow rate，S/D）≥6.0。排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫婦中任一方伴有染色體核型異常；②患有生殖器官實質(zhì)性病變；③在孕期發(fā)生感染，需要進(jìn)行抗感染治療；④就診前近3 個月曾使用促凝、抗凝或其他血管活性藥物；⑤伴有慢性病，需要各種心血管藥物治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，入選患者和家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者均在陰道彩超提示宮內(nèi)早早孕（孕5 周內(nèi)）后開始用藥。對照組口服地屈孕酮（蘇威制藥，生產(chǎn)批號：20170806，規(guī)格：10 mg×20 片）10 mg，3 次/d；口服維生素E（海南海神藥業(yè)，生產(chǎn)批號：20190319，規(guī)格：0.1 g×15 粒）0.1 g，1 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣（賽諾菲，生產(chǎn)批號：20191203，規(guī)格：0.6 ml∶6150 IU）4100 IU 臍周皮下注射，2 次/d。在患者接受治療的過程中，給予密切觀測，若有出血傾向，需停止給藥并給予對應(yīng)治療，每個月定期3 次對患者進(jìn)行身體檢查，包括：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能和超聲檢測RI，如檢測結(jié)果沒有異常，觀察組和對照組維持治療方案至妊娠13 周。治療結(jié)束后患者均需要定期復(fù)查，一旦出現(xiàn)檢查結(jié)果異常的患者，需要繼續(xù)給予相應(yīng)的給藥方案治療，必要時維持整個孕期，在終止妊娠前24 h 停止使用。低分子肝素鈣停用標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)兩次復(fù)查子宮動脈參數(shù)正常；②流產(chǎn)或胚胎停止發(fā)育；③血小板計數(shù)低于正常值50%；④藥物過敏反應(yīng)。

1.2.2 子宮動脈血流阻力參數(shù)檢測方法

兩組患者均采用彩色多譜勒超聲診斷儀（邁瑞，DC-N2S）通過髂外動脈處用彩色多普勒測量并記錄雙側(cè)子宮動脈血流阻力學(xué)參數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后RI 變化、血栓前狀態(tài)指標(biāo)[D-二聚體（D-dimer，DD）（正常范圍：0～0.256 μg/ml）、凝血酶時間（thrombin time，TT）（正常范圍：16～18 s）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性（正常范圍：0.90～1.20 g/L）]和妊娠活產(chǎn)率。妊娠活產(chǎn)率=正常生產(chǎn)并且存活數(shù)目/總產(chǎn)數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后RI 的比較

治療前，兩組患者RI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者RI 均低于本組治療前，且觀察組RI 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后RI 的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后RI 的比較（±s）

注 RI：阻力指數(shù)

組別治療前治療后t 值P 值觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值0.94±0.12 0.96±0.17 2.658 0.053 0.42±0.03 0.77±0.06 19.386＜0.001 32.563 8.164＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者治療前后血栓前狀態(tài)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血栓前狀態(tài)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者DD 均低于本組治療前，TT 和ATⅢ均高于本組治療前，且觀察組DD 低于對照組，TT 和ATⅢ均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血栓前狀態(tài)指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血栓前狀態(tài)指標(biāo)的比較（±s）

注 與對照組同期比較，aP＜0.05；DD：D-二聚體；TT：凝血酶時間；ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ

組別DD（μg/ml）TT（s）ATⅢ（g/L）觀察組（n=60）治療前治療后t 值P 值對照組（n=60）治療前治療后t 值P 值3.82±0.11 0.42±0.01a 238.438＜0.001 10.23±0.12 18.13±1.09a 55.803＜0.001 82.17±10.23 106.13±15.24a 10.111＜0.001 3.85±0.12 1.25±0.09 134.263＜0.001 11.19±0.24 17.26±0.75 59.708＜0.001 83.06±10.17 100.18±16.27 6.911＜0.001

2.3 兩組患者妊娠活產(chǎn)率的比較

觀察組正常生產(chǎn)并且存活的產(chǎn)婦為55 名，活產(chǎn)率為91.67%，對照組正常生產(chǎn)并且存活的產(chǎn)婦為45名，活產(chǎn)率為75.00%，觀察組的活產(chǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.926，P=0.012）。

3 討論

RSA 是指連續(xù)3 次或3 次以上在孕滿周前發(fā)生流產(chǎn)，大部分是在孕早期發(fā)生，也有少部分發(fā)生在孕晚期。有過2 次或3 次及以上自然流產(chǎn)的育齡期婦女，與同一性伴侶產(chǎn)生妊娠行為而后繼發(fā)產(chǎn)生流產(chǎn)的可能性在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異，因此國際上亦將其歸類于RSA[5]。流行病學(xué)統(tǒng)計，該病在育齡期婦女中的發(fā)生概率在1%～5%[6]。很多生理因素能夠引起RSA，如遺傳因素、感染因素、免疫功能異常等。近來有文獻(xiàn)報道[7]，子宮動脈部分的高阻力狀態(tài)引起的子宮血流的異常灌注，會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管化程度降低，嚴(yán)重影響母體與胎兒之間的血液循環(huán)和營養(yǎng)交換功能，導(dǎo)致胎兒在子宮內(nèi)營養(yǎng)不良，發(fā)生產(chǎn)前子癇，胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育不良等嚴(yán)重后果，文獻(xiàn)指出這可能也是育齡期婦女發(fā)生RSA 的重要原因。因此，開展RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者的治療策略的相關(guān)研究具有重要意義。

在孕婦妊娠期間給予抗凝和降低血小板的用藥方案，并予以密切觀察，能夠有效降低患有深靜脈血栓形成后綜合征（post deep vein thrombosis syndrome，PTS）孕婦的血液高凝狀態(tài)，從而預(yù)防RSA 等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。妊娠期孕婦用藥，藥物大多是經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此，妊娠期用藥一直是一個謹(jǐn)慎的行為。目前臨床上常用的抗凝藥物有肝素、肝素類似物、華法林，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷等[8-9]。如何做到在保證胎兒健康的前提下安全用藥，降低RSA患者的妊娠丟失率是本研究的重點。有研究[10]指出，為了降低RSA 患者的妊娠丟失率，可以對懷孕前伴有血流異常的患者進(jìn)行孕前治療，矯正患者的血流異常狀態(tài)，能夠有效降低患者妊娠期間血流異常發(fā)生的概率，從而降低其妊娠丟失率。王慧娟等[11]通過治療研究得出阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合用藥能夠有效矯正患者的血流異常狀態(tài)，改善患者血栓前狀態(tài)，提高子宮血液灌注，增加胎兒存活率。其中，低分子肝素是一種低分子量的肝素，臨床上常用作抗血栓劑，能夠有效預(yù)防PTS 患者的血栓形成，降低血液黏滯度，促進(jìn)胎兒與母體的血液循環(huán)。同時該藥物不易透過胎盤，在使用中未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。阿司匹林是非甾體抗炎藥，低劑量使用能夠阻止血小板聚集，與低分子肝素聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同作用，降低血液黏滯度，預(yù)防血栓形成[12-13]。另有文獻(xiàn)補(bǔ)充認(rèn)為，女性在妊娠早期機(jī)體會處于一種微炎癥的狀態(tài)，體內(nèi)免疫細(xì)胞活躍，過度釋放炎癥介質(zhì)，這些過度釋放的炎癥介質(zhì)被證明與孕婦RSA 的發(fā)生率存在正相關(guān)關(guān)系[14]。研究中針對炎癥介質(zhì)可以給予潑尼松治療，抑制炎癥反應(yīng)，降低血栓形成率。通過臨床抗凝治療降低RSA 的患者的胎兒丟失率，臨床上已有先例。李紳等[15]通過給予患者肝素、阿司匹林、丹參川芎嗪、潑尼松等藥物進(jìn)行治療，使子宮動脈血流存在異常的RSA 的患者的流產(chǎn)率下降。研究結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組中血流異常灌注的患者子宮血流供應(yīng)恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，患者的流產(chǎn)率較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究結(jié)果顯示，子宮動脈血流異常與RSA 的發(fā)病率有密切聯(lián)系，通過給予患者抗凝治療和免疫調(diào)節(jié)能夠有效矯正患者子宮血流灌注狀態(tài)，改善胎兒在子宮內(nèi)的生長發(fā)育情況，提高胎兒存活率。臨床檢查中發(fā)現(xiàn)，罹患RSA 的婦女在月經(jīng)的黃體中期，血清中雌激素分泌不足，低于育齡期女性均水平，子宮動脈阻力增高與血清中孕激素水平降低有密切關(guān)系，可以給予適量的孕激素進(jìn)行治療以提高子宮血流灌注[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者RI 均低于本組治療前，且觀察組RI 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者DD 均低于本組治療前，TT和ATⅢ均高于本組治療前，且觀察組DD 低于對照組，TT 和ATⅢ均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組活產(chǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示抗凝治療可有效降低RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者的RI，改善血栓前狀態(tài)指標(biāo)和妊娠結(jié)局。RSA 是一個常見的妊娠相關(guān)疾病，育齡期婦女自身血栓前狀態(tài)是重要的原因[17]。對患者施以抗凝治療能夠有效降低患者妊娠期的流產(chǎn)率，是一種有效的治療措施，但是，在這一研究的各個領(lǐng)域都存在著爭議[18-20]。目前，仍需要更多嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的前瞻性多中心研究來探尋治療血栓前狀態(tài)的最佳治療方案，為RSA 夫婦帶來福音。

綜上所述，本研究以RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者為研究對象，探討抗凝治療方法對患者血栓前狀態(tài)和妊娠結(jié)局的影響，從而進(jìn)一步明確抗凝治療在RSA 伴子宮動脈阻力指數(shù)增高患者中的應(yīng)用價值，為臨床合理開拓藥物的治療作用，開發(fā)新的治療方法提供思路?；仡櫧魇D產(chǎn)科相關(guān)臨床研究成果，關(guān)于這一方面應(yīng)用方面研究的成果較少，本研究將填補(bǔ)研究領(lǐng)域的空白，較好地拓寬研究領(lǐng)域，提升研究層次。