腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后洛鉑腹腔熱灌注化療對結(jié)腸癌患者全身各系統(tǒng)的影響

張 楠 區(qū)基文 張 清

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院胃腸肛腸外科，廣東肇慶 526000

我國結(jié)腸癌的發(fā)病率居消化道腫瘤的第一位[1]。近年來，我國的結(jié)腸癌腫瘤治療取得進(jìn)一步發(fā)展，尤其是腹腔鏡結(jié)腸癌根治手術(shù)（complete mesocolicexcision，CME）及術(shù)后早期腹腔熱灌注化療的提出，使得腹腔腫瘤治療的理念愈加先進(jìn)。2009年，德國Hohenberger 教授就已經(jīng)提出了CME 的理念，并通過回顧性的大宗病例研究表明，該手術(shù)方式能夠顯著降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，提高結(jié)腸癌患者生存率[2]，故CME已成為目前結(jié)腸癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。而腹腔熱灌注化療（peritoneal hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是指將含有化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，預(yù)防和治療腹膜的種植轉(zhuǎn)移的技術(shù)，是腹腔惡性腫瘤的輔助治療手段。故近年來，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注治療已得到大力推廣并應(yīng)用于外科臨床[3]。本研究回顧性選取肇慶市第一人民醫(yī)院收治的100 例結(jié)腸癌患者作為研究對象，比較單純腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)和腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療對患者術(shù)后早期血常規(guī)、肝功能、腎功能、免疫感染指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)排氣排便時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率的影響，評估腹腔熱灌注化療的安全性及療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2021年1月肇慶市第一人民醫(yī)院收治的100 例結(jié)腸癌患者作為研究對象，將腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療的患者設(shè)置為觀察組，將采用單純腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的患者設(shè)置為對照組，每組各50 例。兩組患者的年齡、性別、體重、病灶部位、TNM 分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡為30～70 歲；②術(shù)前腸鏡活檢病理確診為結(jié)腸癌；③采用腹部CT 和結(jié)腸鏡檢查，明確腫瘤位置并評估腫瘤可切除，經(jīng)術(shù)前經(jīng)影像學(xué)評估腫瘤局部浸潤深度為T3～T4；④術(shù)前未使用相關(guān)靶向藥物治療及未行放化療、生物治療等；⑤首次采用腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)腸癌；⑥心肺功能可耐受手術(shù)及麻醉，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級2 級以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙或患有嚴(yán)重感染性疾病；②患有糖尿病、高血壓或其他系統(tǒng)疾病，難以耐受手術(shù)；③患有雙重或多重癌，或因急性腸穿孔、急性腸梗阻等行急癥手術(shù)；④患者經(jīng)歷多次腹部手術(shù)，腹腔廣泛粘連；⑤腫瘤發(fā)生明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥病灶直徑＞6 cm 或難以被完整切除；⑦患者全身營養(yǎng)嚴(yán)重不良或重度肥胖[體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg/m2]；⑧正處于哺乳期或妊娠期的女性。所有患者在手術(shù)前經(jīng)過臨床檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者骨、肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)肝、腎、心、肺及血常規(guī)等基本正常，可以接受手術(shù)治療。本研究經(jīng)肇慶市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，術(shù)前告知患方相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，取得患者或其授權(quán)委托人知情同意并簽署腹腔熱灌注化療知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行相同的常規(guī)結(jié)腸癌術(shù)前準(zhǔn)備，采用經(jīng)氣管插管的全身麻醉方法，兩組患者手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成。嚴(yán)格按照CME 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到完整切除病灶及其系膜，對于T4 的患者還需局部施行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS），術(shù)后石蠟切片確保清掃系膜淋巴結(jié)達(dá)12 枚以上，術(shù)中于腹腔分別放置脾窩、盆腔左、肝緣下、盆腔右腹腔熱灌注引流管，確保術(shù)后腹腔熱灌注液體覆蓋全腹腔。對照組僅行CME，觀察組術(shù)后第2～3 天連續(xù)行注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20210301）腹腔熱灌注化療2 d。腹腔熱灌注化療方法：每次將洛鉑50 mg 加入3000 ml 的灌注液中，預(yù)熱到43℃，灌注入患者腹腔。灌注速度設(shè)置為500 ml/min，灌注時(shí)間為60 min，灌注設(shè)備為體腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司，型號：BR-TRG-Ⅱ型）。

1.3 觀察指標(biāo)

于術(shù)前及術(shù)后第3、5 天監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)，記錄相關(guān)臨床指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況，并比較兩組患者上述指標(biāo)的差異。觀察指標(biāo)包括：①血常規(guī)。包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）；②肝功能。包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）；③腎功能。包括尿素（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）；④感染應(yīng)激指標(biāo)。包括C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤臨床指標(biāo)。包括恢復(fù)排氣時(shí)間、恢復(fù)排便時(shí)間、恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間、總住院時(shí)間；⑥并發(fā)癥總發(fā)生率及術(shù)后1月再住院率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間及組內(nèi)兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)指標(biāo)的比較

術(shù)前，術(shù)后3、5 d，兩組患者的血常規(guī)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后3、5 d 的WBC、PLT 高于本組術(shù)前，HGB 低于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；WBC：白細(xì)胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板

組別WBC（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）對照組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d觀察組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d 6.84±1.73 9.48±2.53a 8.12±2.87a 113.24±14.20 100.68±11.48a 102.12±10.43a 185.52±42.18 259.12±71.88a 240.34±58.47a t 術(shù)前組間比較值P 術(shù)前組間比較值t 術(shù)后3 d 組間比較值P 術(shù)后3 d 組間比較值t 術(shù)后5 d 組間比較值P 術(shù)后5 d 組間比較值7.26±1.74 9.72±2.72a 8.53±2.83a 1.359＞0.05 0.465＞0.05 0.702＞0.05 113.76±11.15 100.40±9.60a 100.80±8.17a 0.229＞0.05 0.151＞0.05 0.85＞0.05 188.50±53.28 268.56±67.47a 241.22±55.52a 0.296＞0.05 0.911＞0.05 0.088＞0.05

2.2 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)的比較

術(shù)前，術(shù)后3、5 d，兩組患者的ALT、AST 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后3、5 d 的ALT、AST 與本組術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組術(shù)后3 d 的ALT、AST 與本組術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組術(shù)后5 d 的ALT、AST高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

表3 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

注 與本組術(shù)前比較，bP＜0.05；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

組別ALTAST對照組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d觀察組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d 20.80±6.95 21.82±5.22 23.80±8.51b 20.26±5.93 21.84±4.85 23.82±6.78b t 術(shù)前組間比較值P 術(shù)前組間比較值t 術(shù)后3 d 組間比較值P 術(shù)后3 d 組間比較值t 術(shù)后5 d 組間比較值P 術(shù)后5 d 組間比較值21.20±6.02 21.38±5.39 23.80±8.61 0.316＞0.05 0.441＞0.05 0.001＞0.05 20.82±4.93 21.82±5.24 21.26±6.38 0.540＞0.05 0.020＞0.05 1.876＞0.05

2.3 兩組患者手術(shù)前后腎功能指標(biāo)的比較

術(shù)前和術(shù)后3、5 d，兩組患者的BUN、SCr 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后3、5 d 的BUN、SCr 與本組術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者手術(shù)前后腎功能指標(biāo)的比較（±s）

表4 兩組患者手術(shù)前后腎功能指標(biāo)的比較（±s）

注 BUN：尿素；SCr：血清肌酐

組別BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）對照組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d觀察組（n=50）術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d 5.24±1.14 5.27±0.80 5.23±0.85 101.84±26.3 104.72±23.94 98.52±22.29 t 術(shù)前組間比較值P 術(shù)前組間比較值t 術(shù)后3 d 組間比較值P 術(shù)后3 d 組間比較值t 術(shù)后5 d 組間比較值P 術(shù)后5 d 組間比較值5.36±1.21 5.21±0.93 5.26±1.06 0.509＞0.05 0.371＞0.05 0.164＞0.05 100.7±20.96 106.62±21.95 105.38±22.09 0.368＞0.05 0.451＞0.05 1.422＞0.05

2.4 兩組患者手術(shù)前后CRP 的比較

術(shù)前及術(shù)后5 d，兩組患者的CRP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，觀察組的CRP 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者術(shù)后3、5 d 的CRP 均高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者手術(shù)前后CRP 的比較（mg/L，±s）

表5 兩組患者手術(shù)前后CRP 的比較（mg/L，±s）

注 與本組術(shù)前比較，aP＜0.05；CRP：C反應(yīng)蛋白

組別術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)后5 d對照組（n=50）觀察組（n=50）t 值P 值6.24±2.01 6.28±1.83 0.509＞0.05 60.52±19.65a 70.40±18.34a 2.593＜0.05 28.86±25.06a 35.94±20.43a 1.411＞0.05

2.5 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較

觀察組恢復(fù)排氣排便時(shí)間、術(shù)后進(jìn)食時(shí)間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者總住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較（d，±s）

表6 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較（d，±s）

組別例數(shù)恢復(fù)排氣時(shí)間恢復(fù)排便時(shí)間術(shù)后進(jìn)食時(shí)間總住院時(shí)間對照組觀察組t 值P 值50 50 3.68±0.62 4.32±0.74 4.695＜0.05 4.42±0.54 5.16±0.74 6.317＜0.05 3.96±0.70 4.62±0.67 4.969＜0.05 13.92±3.45 14.00±2.91 0.125＞0.05

2.6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后再住院發(fā)生情況的比較

兩組患者術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表7）。對照組術(shù)后1 個(gè)月再住院1例（2.00%），觀察組術(shù)后1 個(gè)月再住院3 例（6.00%），兩組患者術(shù)后再住院發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.260，P＞0.05）。

表7 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率的比較（例）

3 討論

CME 已成為目前結(jié)腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其要求清掃腸系膜D3 淋巴結(jié)同時(shí)保留腸系膜的完整性[4-5]，雖然技術(shù)上可以做到病灶和淋巴結(jié)清除，但針對結(jié)腸癌T 分期較晚（T3～T4）的患者，術(shù)后腹腔內(nèi)可能殘存微小轉(zhuǎn)移病灶及脫落的腫瘤細(xì)胞。而HIPEC 通過將化療藥物灌注入患者體內(nèi)，精準(zhǔn)恒溫、控速、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，能有效殺滅腹腔中游離癌細(xì)胞及微小病灶，進(jìn)而治療和預(yù)防結(jié)腸癌的腹膜種植轉(zhuǎn)移[6]。HIPEC 在預(yù)防與治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的惡性腹水方面具有獨(dú)特的療效[7]。早在1970年美國國立癌癥研究所用腹腔注射化療藥的方法治療晚期卵巢癌惡性腹水時(shí)就提出了腹腔化療的概念，隨后腹腔化療成為了腹腔癌癥治療的重要輔助手段。而在1980年Spratt 等[8]首次報(bào)道了HIPEC 的應(yīng)用，自此國內(nèi)外學(xué)者對其方法進(jìn)行了不斷的探索及完善，從簡單的灌注液加熱后直接灌入法，逐漸演變?yōu)槟壳熬珳?zhǔn)的腹腔熱灌注化療技術(shù)，其設(shè)備及技術(shù)得到了不斷的創(chuàng)新及改進(jìn)，使得HIPEC 已經(jīng)成為腹腔腫瘤治療的重要輔助治療手段[9]。隨著近年來我國腹腔鏡微創(chuàng)外科的不斷發(fā)展，聯(lián)合HIPEC 治療進(jìn)展期腸癌的技術(shù)已日益成熟及得到重視。而洛鉑屬于第三代鉑類化療藥，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，在43℃時(shí)仍保持較高活性，能快速與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而增強(qiáng)其效能[10]。洛鉑靜脈化療的主要不良反應(yīng)是導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少，與劑量相關(guān)[11]，而導(dǎo)致肝功能、腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)如惡心嘔吐、腹痛等相對較少。在腹腔鏡腸癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上，術(shù)后早期進(jìn)行HIPEC，可充分應(yīng)用微創(chuàng)外科的優(yōu)勢及HIPEC 滅瘤技術(shù)的特點(diǎn)，兩者協(xié)同作用可提升抗腫瘤效果，達(dá)到快速康復(fù)及腫瘤根治的目的。

然而術(shù)后早期行HIPEC 會(huì)否增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，以及洛鉑毒性是否會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，尚未有定論。因此，本研究通過比較手術(shù)前后以及熱灌注化療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能及并發(fā)癥發(fā)生率等指標(biāo)，探討腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療對結(jié)腸癌患者術(shù)后早期對全身各系統(tǒng)的影響。既往楊龍龍等[12]的研究顯示，微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔熱灌注化療，可增強(qiáng)進(jìn)展期食管胃交界部腺癌患者細(xì)胞免疫能力，改善甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，提高生存率，且安全性好。李仕卿等[13]通過回顧性分析比較不同治療模式下對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效，得出腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療+全身化療是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的最佳治療模式，可明顯延長患者壽命，并不會(huì)增加患者的并發(fā)癥發(fā)生率。吳川清等[14]通過分析HIPEC 治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的安全性和有效性，得出對于實(shí)現(xiàn)肉眼可見完全腫瘤細(xì)胞減滅的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC 的治療策略并不會(huì)增加治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)能夠延長生存期。紀(jì)飛虹等[15]探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合術(shù)后洛鉑腹腔熱灌注對Ⅲ、Ⅳ期胃癌術(shù)后早期免疫功能的影響以及療效分析，結(jié)果顯示洛鉑的毒性未對全身各系統(tǒng)產(chǎn)生重大的不良反應(yīng)，反而可提高患者細(xì)胞免疫功能水平。余中林等[16]在洛鉑腹腔熱灌注聯(lián)合術(shù)后SOX 方案靜脈化療對局部進(jìn)展期直腸癌的影響中指出，洛鉑對骨髓抑制、肝腎功能的影響與腹腔熱灌注化療無關(guān)，與靜脈化療有關(guān)，表明腹腔熱灌注化療安全可行。本研究結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)前及術(shù)后第3、5 天ALT、AST，BUN、SCr，WBC、HGB、PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者術(shù)前及術(shù)后第5 天CRP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后第3 天，觀察組CRP 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組恢復(fù)排氣排便、進(jìn)食時(shí)間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后1月再住院率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組術(shù)前與術(shù)后3、5 d的WBC、PLT 高于術(shù)前，提示腹腔熱灌注化療時(shí)洛鉑并沒有抑制骨髓生長，這可能跟熱灌注化療時(shí)洛鉑較少吸收入血液有關(guān)。

綜上所述，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后聯(lián)合洛鉑腹腔熱灌注化療治療結(jié)腸癌患者安全可行，早期對患者的肝功能、腎功能影響甚微，未發(fā)現(xiàn)明顯的骨髓抑制，對患者胃腸道功能有影響，但不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率及增加住院時(shí)間，故CME 聯(lián)合腹腔熱灌注化療安全可行，值得推廣。但本研究為單中心、小樣本研究，尚未對洛鉑在結(jié)腸癌晚期腹膜轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的安全性、療效性差異進(jìn)行評估，尚未評估術(shù)后聯(lián)合靜脈化療的效果，以及尚未完成對患者的長期隨訪，故目前對洛鉑腹腔熱灌注化療的2、5年生存率及生活質(zhì)量的評估尚不能定論，需要進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來證實(shí)。