術(shù)后不同時(shí)間對(duì)肺癌患者抗凝的效果分析

夏騰　邢世貴

【摘要】? 目的? 探討術(shù)后不同時(shí)間給予肺癌患者低分子肝素鈣抗凝的臨床效果。方法? 選取2020年1月- 2021年3月南京市高淳人民醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療的肺癌患者，根據(jù)組間基本資料均衡可比的原則分為6h組（n=22）、12h組（n=25）、24h組（n=24）三組。三組患者均于術(shù)前12h使用低分子肝素鈣抗凝，6h組于術(shù)后6h，12h組于12h，24h組于24h繼續(xù)給予低分子肝素鈣抗凝至患者出院。比較三組患者術(shù)后引流情況，患者術(shù)前，術(shù)后6、12h以及第3、7天的凝血功能，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果? 三組患者術(shù)中出血量、術(shù)后第2天引流量、術(shù)后第3天引流量及置管時(shí)長(zhǎng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但6h組患者術(shù)后第1天的引流量明顯多于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者圍手術(shù)期的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（Fbg）、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）等凝血功能指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;6h組患者術(shù)后12h的活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）明顯高于其他兩組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;24h組患者術(shù)后第7天的D-二聚體水平明顯高于其他兩組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。12h組患者術(shù)后發(fā)生下肢肌間靜脈血栓1例，24h組發(fā)生下肢肌間靜脈血栓5例，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 肺癌手術(shù)患者在術(shù)前12h使用低分子肝素鈣抗凝基礎(chǔ)上，術(shù)后12h繼續(xù)給予藥物抗凝，能在控制出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，預(yù)防靜脈血栓栓塞癥，且效果最佳。

【關(guān)鍵詞】? 肺癌;圍手術(shù)期;抗凝;低分子肝素鈣;靜脈血栓栓塞癥

中圖分類號(hào)? R734.2? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）11--05

肺癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在我國(guó)惡性腫瘤中均占第一位[1]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）包括：深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE），是外科術(shù)后常見并發(fā)癥。癌癥是VTE的高危因素之一，可增加4.1倍血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]，而肺癌相對(duì)于其他惡性腫瘤更易發(fā)生VTE，因此肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率更高，且主要發(fā)生在術(shù)后初期[3-7]。目前，VTE已成為肺癌術(shù)后猝死的第二大原因，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后[8-9]。因此，抗凝治療是肺癌患者圍手術(shù)期的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。然而，國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為藥物抗凝會(huì)增加圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致肺癌患者在圍手術(shù)期并不能接受正規(guī)的抗凝治療。2018年國(guó)內(nèi)專家組達(dá)成共識(shí)，即高危的VTE肺癌患者的藥物抗凝預(yù)防應(yīng)在術(shù)前12h開始，并于術(shù)后12h繼續(xù)給予抗凝預(yù)防[10]。本研究探討肺癌患者術(shù)后使用低分子肝素抗凝的最佳時(shí)間，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1? 對(duì)象與方法

1.1? 研究對(duì)象

選取2020年1月- 2021年3月南京市高淳人民醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療的71例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確診斷為原發(fā)性肺癌;②手術(shù)方式為胸腔鏡下肺葉/肺段切除+淋巴結(jié)清掃術(shù);③無(wú)抗凝禁忌證;④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為良性病變或轉(zhuǎn)移性肺癌患者;②有出血性疾病;③對(duì)低分子量肝素鈣過敏者;④術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。根據(jù)組間基本資料均衡可比的原則分為三組，分別是6h組22例，12h組25例，24h組24例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均知情同意。

1.2? 治療方法

三組患者均于術(shù)前12h給予低分子量肝素鈣（葛蘭素史克有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20181136）4100IU皮下注射，并給予其他基礎(chǔ)的血栓預(yù)防措施。6h組患者于術(shù)后6h開始皮下注射4100IU低分子量肝素鈣，1次/天，持續(xù)至出院;12h組于術(shù)后12h開始皮下注射4100IU低分子量肝素鈣，1次/天，持續(xù)至出院;24h組于術(shù)后24h皮下注射4100IU低分子量肝素鈣，1次/天，持續(xù)至出院。如患者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重出血情況，立即停用低分子肝素。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)中出血及術(shù)后引流情況：包括術(shù)中出血量，術(shù)后第1、2、3天的胸引流量及置管時(shí)長(zhǎng)。

（2）凝血功能：檢測(cè)患者術(shù)前，術(shù)后6、12h，術(shù)后第3、7天的凝血指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（Fbg）、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體（DD）。

（3）術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后1周應(yīng)用B超檢測(cè)患者下肢深靜脈血栓發(fā)生情況，應(yīng)用肺動(dòng)脈CT血管造影技術(shù)檢測(cè)急性肺栓塞發(fā)生情況。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 23.0軟件，計(jì)量資料用“±s”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 三組患者基線資料比較

三組患者的性別、年齡、吸煙史、病變肺葉、手術(shù)方式及術(shù)后病理分期等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2? 三組患者術(shù)中出血及術(shù)后引流情況比較

三組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后第2天引流量、術(shù)后第3天引流量及置管時(shí)長(zhǎng)等組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但6h組患者術(shù)后第1天的引流量明顯多于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3? 三組患者凝血功能比較

三組患者圍手術(shù)期的PLT、TT、PT、Fbg、AT-Ⅲ等凝血功能指標(biāo)組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;6h組患者術(shù)后12h的APTT值明顯高于其他兩組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;24h組患者術(shù)后第7天的DD值明顯高于其他兩組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4? 三組患者并發(fā)癥情況

12h組患者術(shù)后發(fā)生下肢肌間靜脈血栓1例，24h組發(fā)生下肢肌間靜脈血栓5例，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.971，P=0.026）。

3? 討論

VTE是惡性腫瘤常見并發(fā)癥，已成為惡性腫瘤患者第二大死亡原因，其形成機(jī)制較復(fù)雜，涉及多種凝血因子和信號(hào)通路[11]。有研究表明，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)多種參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活作用的促凝因子，如組織因子、肝素酶、癌性促凝物等;腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過分泌可溶性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β等，或直接與宿主血管和血細(xì)胞接觸刺激這些細(xì)胞中促凝因子的表達(dá)。此外，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)也有助于血小板黏附和血栓形成[12-13]?？傊?，惡性腫瘤使患者的血液處于高凝狀態(tài)。在肺癌患者中，VTE的發(fā)病率比健康人群高22倍，比其他惡性腫瘤患者高出7倍[14]。而伴隨的危險(xiǎn)因素，如重大手術(shù)、中心靜脈置管、化療等，則會(huì)進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。我國(guó)最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)規(guī)范預(yù)防的肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率高達(dá)16.4%[17]。發(fā)病原因包括肺部手術(shù)操作會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露膠原和組織因子，促進(jìn)血小板聚集，激活內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，同時(shí)由于靜脈壁電荷發(fā)生變化，會(huì)進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng);肺癌手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大，患者術(shù)中制動(dòng)、術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間處于臥床狀態(tài)，活動(dòng)量明顯下降，使下肢靜脈血液淤滯、回流受阻。

針對(duì)VTE，國(guó)內(nèi)外專家均采取了相關(guān)的應(yīng)對(duì)措施。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南推薦，對(duì)于沒有明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的胸外科術(shù)后患者使用低劑量普通肝素或低分子肝素預(yù)防VTE;對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議在出血風(fēng)險(xiǎn)降低和藥物預(yù)防開始之前，使用間歇充氣加壓裝置進(jìn)行機(jī)械預(yù)防。然而由于關(guān)于胸外科VTE預(yù)防的研究相對(duì)有限，這些建議主要是基于普外科的研究[18-19]。國(guó)內(nèi)專家組于2018年達(dá)成共識(shí)，建議對(duì)肺癌VTE的高?；颊?，圍手術(shù)期應(yīng)盡早進(jìn)行VTE預(yù)防，包括藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防[10]。在過去的一項(xiàng)大型性多中心試驗(yàn)中，結(jié)果顯示于術(shù)前2h和術(shù)后8h使用低劑量肝素（5000IU）可顯著降低VTE的發(fā)生率[20]。由于藥物抗凝勢(shì)必會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的后果，在最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前普通肝素治療增加了出血再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，卻沒有降低肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率[21]。因此，為達(dá)到抗凝安全性和有效性的平衡，VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分層以及藥物的選擇和時(shí)機(jī)的把握尤為重要。

目前，低分子肝素被認(rèn)為是預(yù)防和治療癌癥患者發(fā)生VTE的首選方案[22]。臨床上對(duì)肺癌患者多采用低分子肝素進(jìn)行藥物抗凝治療[23]。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，對(duì)于接受預(yù)防性抗凝治療的非住院肺癌患者，低分子肝素可顯著降低VTE風(fēng)險(xiǎn)，而發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加[24]。低分子肝素是普通肝素的解聚片段，既具有抗Ⅱa因子活性作用，又能滅活和血小板結(jié)合的Ⅹa因子，在保證抗血栓作用的同時(shí)，可以控制出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。低分子肝素因其具有半衰期較長(zhǎng)，安全性更高，生物利用度高，不需要血液學(xué)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，通常也被認(rèn)為是癌癥患者首選的抗凝藥物。另外，有研究表明，第二代低分子肝素貝米帕素可抑制人肺癌、乳腺癌和白血病微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，具有一定抗癌作用[26]。藥物抗凝預(yù)防的時(shí)機(jī)尚無(wú)明確指南，目前公認(rèn)為VTE高危的肺癌患者應(yīng)在術(shù)前12h開始，術(shù)后12h繼續(xù)給予抗凝預(yù)防[4]。因此在本研究中，一組患者的給藥時(shí)間為術(shù)后12h，一組患者術(shù)后抗凝的時(shí)間延遲至24h。同時(shí)，結(jié)合低分子肝素鈣的半衰期為3.5h，5～6個(gè)半衰期即17.5～21.0h，臨床上肺癌術(shù)后6h時(shí)，術(shù)前使用的藥物基本從體內(nèi)代謝完，相對(duì)較為安全，因此增加術(shù)后6h組作為對(duì)比，探索肺癌患者圍手術(shù)期使用低分子肝素抗凝的最佳時(shí)機(jī)。有研究認(rèn)為，術(shù)后7d是VTE的發(fā)病高峰期[5，27]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后抗凝時(shí)機(jī)大于24h的患者DD值明顯高于抗凝更早的患者。同時(shí)，術(shù)后VTE相關(guān)并發(fā)癥方面，12h組和24h組均出現(xiàn)下肢肌間靜脈血栓形成的患者，分別為1例和5例，而6h組無(wú)相關(guān)病例，表明術(shù)后更早的抗凝效果優(yōu)于晚期抗凝（>24h）。當(dāng)然，由于本次研究均于術(shù)后1周復(fù)查下肢深靜脈B超，可能會(huì)遺漏部分復(fù)查前已被治愈的VTE病例。而三組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后第2、3天引流量等組間比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但術(shù)后6h給予抗凝的患者術(shù)后第1天引流量明顯多于其他兩組，因此，其安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，肺癌患者圍手術(shù)期應(yīng)行預(yù)防性抗凝，且時(shí)機(jī)選擇與目前國(guó)內(nèi)專家共識(shí)相符，在術(shù)前12h藥物抗凝基礎(chǔ)上，術(shù)后12h繼續(xù)給予藥物抗凝，效果最佳，更早或更遲的使用低分子肝素綜合療效并不優(yōu)于該方案。但由于該類患者的VTE防治涉及循證醫(yī)學(xué)資料復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外對(duì)此的系統(tǒng)歸納分析仍很匱乏，在實(shí)際臨床中應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)體化、精準(zhǔn)化診療。同時(shí)，需要更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)確定肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的利弊，為肺癌手術(shù)患者制定更好的抗凝方案，使治療效果最優(yōu)化。

4? 參考文獻(xiàn)

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[2021-11-16收稿]