基于數(shù)據(jù)挖掘謝作鋼教授治療慢性前列腺炎用藥規(guī)律研究

方躍坤 謝作鋼

浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院男科，浙江溫州 325700

慢性前列腺炎（chronic prostate，CP）是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見疾病，表現(xiàn)為尿頻、尿不盡，并伴有長期、反復下腹痛及會陰部疼痛等不適癥狀[1]，對患者的身心健康造成嚴重負面影響。中醫(yī)藥治療CP 具有整體觀念、辨證論治的特點，其能夠結(jié)合患者的體質(zhì)、情志、外界環(huán)境等因素，進行個體化遣方用藥，并通過多層次、多靶點進行治療，效果顯著[2]。

謝作鋼教授是第七批浙江省名中醫(yī)，第二批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，浙江省性學會性中醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員，浙江省中醫(yī)男科專業(yè)委員副主任委員。謝教授在CP 等男科疾病的中醫(yī)藥診療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗[3]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，研究謝教授治療CP 的用藥規(guī)律，并探析其處方經(jīng)驗及臨證思路，以期為CP 中醫(yī)藥診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

本研究納入的病例均來自浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院謝作鋼主任特需及專家門診的CP 患者，有356 例患者符合臨床診斷標準，共收集到1015 首治療處方，病歷資料收集時間為2019 年1 月至2020 年8 月。本研究經(jīng)過浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（2021-101）。

1.2 納入標準

①符合2015 版《慢性前列腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[4]中CP 的診斷標準；②年齡18～50 歲；③病歷資料完整，如姓名、年齡、四診信息等；④處方中藥名稱和用量用法均記錄準確；⑤臨床治療結(jié)果判定為有效。依據(jù)中藥新藥臨床研究指導原則[5]擬定，經(jīng)治療后患者癥狀改善率≥30%判定為有效，癥狀改善率＜30%判定為無效。

1.3 排除標準

①合并其他男科疾病，如前列腺增生、尿道狹窄、前列腺腫瘤、肛門直腸疾病等導致排尿異常及盆腔區(qū)域疼痛；②合并有其他嚴重原發(fā)性疾病及心、腦、腎等嚴重原發(fā)性疾病，或有嚴重的精神疾病；③服用中成藥或西藥；④就診期間未能按醫(yī)囑堅持服用中藥。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化

以《中醫(yī)外科學》[6]、《中醫(yī)診斷學》[7]中的內(nèi)容規(guī)范化處理癥狀名稱，參照《中華人民共和國藥典》[8]，將收集的中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)一規(guī)范化處理。數(shù)據(jù)由兩人分別錄入，再由第三人進行數(shù)據(jù)的校對和檢驗，確保錄入的準確性。

1.5 統(tǒng)計分析

應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5 軟件[9]的“數(shù)據(jù)統(tǒng)計系統(tǒng)”和“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進行數(shù)據(jù)挖掘。①頻次分析：統(tǒng)計處方中每味中藥的藥物性味歸經(jīng)、使用頻次。②組方規(guī)律分析：運用“方劑分析”功能，分析所得相關(guān)藥物之間的關(guān)聯(lián)性。③新處方分析：將藥物進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)核心中藥組合并獲得新處方[10-11]。

2 結(jié)果

2.1 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計

2.1.1 藥物四氣統(tǒng)計 藥物四氣中，寒占45.34%，溫占27.09%，平占21.08%，涼占4.71%，熱占1.78%，以寒、溫為主。

2.1.2 藥物五味統(tǒng)計 藥物五味中，甘占34.25%，苦占33.57%，辛占24.41%，酸占4.95%，澀占1.66%，咸占1.16%，以苦、辛為主。

2.1.3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計 藥物歸經(jīng)中，肝經(jīng)占比最高，為15.96%，脾經(jīng)15.68%，胃經(jīng)13.26%，心經(jīng)13.02%，肺經(jīng)12.65%，腎經(jīng)10.27%，大腸經(jīng)6.14%，膀胱經(jīng)5.44%，膽經(jīng)4.61%，小腸經(jīng)2.06%，心包經(jīng)1.03%，三焦經(jīng)0.07%。

2.2 藥物使用頻次統(tǒng)計

1015 首CP 處方中，涉及藥物267 種，其中使用頻次＞220 次，共計23 味中藥，排前五位分別是茯苓、桂枝、炙甘草、黃芩、柴胡。見表1。

2.3 用藥規(guī)律

2.3.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方用藥分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可以從大量數(shù)據(jù)中挖掘出項集之間有意義的藥物搭配和藥物組合。設(shè)定“支持度”為400、“置信度”為0.9，通過“規(guī)則分析”，得出核心處方。該核心處方由桂枝、黃芩、茯苓、白芍、炙甘草、柴胡、牡丹皮、桃仁、炒枳殼、赤芍10 種藥物組合而成。見圖1。

圖1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心處方網(wǎng)絡(luò)

2.3.2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物與處方分析 本研究通過“新方分析”模塊，根據(jù)處方數(shù)量設(shè)置相關(guān)度為10，懲罰度為6，進行聚類分析，演化出12 個中藥的核心組合，見表2。并在以上核心組合的基礎(chǔ)上，演變出6 首新方，見表3。網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 基于熵聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)

表2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心中藥組合

表3 基于熵層次聚類法的新處方

3 討論

3.1 四氣、五味、歸經(jīng)分析

謝作鋼教授在治療CP 過程中，寒性藥物與溫性藥物使用最為多見，充分體現(xiàn)了謝作鋼教授寒溫并用、攻補兼施的用藥特點。用藥上以甘味為多，CP 患者病久則見有腎氣虧虛的相關(guān)癥狀，甘能緩能補，后期前列腺炎患者以腎虛最為多見?？辔端幨褂镁悠浯?，濕熱蘊結(jié)是前列腺炎的最主要證型之一[12]，而苦能燥能堅泄，可針對用于濕熱之證。歸經(jīng)上以肝經(jīng)為主，《靈樞·經(jīng)脈》載：“肝足厥陰之脈……循股陰，入毛中，環(huán)陰器，抵小腹?！鼻傲邢賹俑蚊}所過之處，故前列腺的功能與肝之疏泄密切相關(guān)[11]。前列腺患者病久則肝氣不舒，故用藥上選用肝經(jīng)藥調(diào)達氣機。

3.2 中藥使用頻次分析

在謝作鋼教授治療CP 的常用中藥中，頻次前五位為茯苓、桂枝、炙甘草、黃芩、柴胡。該五味藥也是柴胡加龍骨牡蠣湯方劑中的核心藥物，有研究表明[13-14]，柴胡加龍骨牡蠣湯對于CP 及其后抑郁癥狀都有明顯改善。謝作鋼教授認為條文中“小便不利”反復發(fā)作及伴有“胸滿煩驚”的焦慮情況，與CP 病機相契合，治療當用和法。

《醫(yī)學啟源》云：“茯苓除濕，利腰臍間血?！敝巍澳琰S或赤而不利”。研究證實[15]，茯苓具有抗菌消炎、利水消腫、鎮(zhèn)靜等作用。桂枝能夠發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣，研究顯示[16]桂枝具有包括抗炎、抗病毒、抗菌等作用。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的作用，相關(guān)實驗表明[17]黃芩總苷能夠明顯減輕CP 大鼠模型腺腔及間質(zhì)炎癥細胞浸潤，改善間質(zhì)水腫程度。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)分析

謝作鋼教授認為肝氣不舒是前列腺炎的主要致病因素，而瘀血、濕熱是CP 的主要病理產(chǎn)物[18-19]，并貫穿于疾病發(fā)展的整個過程。因此謝作鋼教授認為疏肝活血、清熱利濕在前列腺炎的治療中具有重要意義。在藥物組合的關(guān)聯(lián)分析中，關(guān)聯(lián)度較強的主要來自四逆散、小柴胡湯的組合配伍中。謝作鋼教授認為CP患者多有肝氣郁結(jié)、情緒焦慮的特點。從經(jīng)絡(luò)上看，“足厥陰肝經(jīng)布兩脅，抵少腹而絡(luò)陰器”，肝喜調(diào)達而主疏泄，情志抑郁或忿怒，致肝失疏泄，氣機不暢，造成肝經(jīng)氣瘀閉，腹氣不通，從而引起少腹及會陰部墜脹不適[20]，再加之久病不愈、長期焦慮。故謝作鋼教授在診治時多采用疏肝理氣之品，既能宣暢氣機以治氣郁[21]，改善其會陰部墜痛等癥狀，亦能緩解其緊張焦慮的情緒。相關(guān)研究表明了四逆散[22]、小柴胡湯治療抑郁癥的臨床有效性。而四逆散之或然癥“或小便不利、或腹中痛”正是CP 的典型癥狀[23-24]。柴胡既能疏肝解郁、調(diào)達氣機，又可作為引經(jīng)藥引諸藥直達肝脈，與炒枳殼配伍，一升一降，加強舒暢氣機之功。因此謝作鋼教授言其有升清降濁、調(diào)和陰陽之功。

此外，經(jīng)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸的潛在藥物組合，說明謝作鋼教授在CP 的診治中亦重視“瘀血”這一致病因素，精室局部氣機郁滯，血運不暢，瘀血阻絡(luò)，不通則痛，臨床可表現(xiàn)為會陰部脹痛等不適；且濕熱之邪易襲下位，阻滯經(jīng)絡(luò)而致氣血瘀滯、濕熱瘀血互結(jié)為患，氣血瘀滯則津液輸布代謝障礙，小便不利。而臨床中謝作鋼教授認為CP 的治療倘若單純采用清熱利濕之法，效果不彰，應當在清熱利濕的基礎(chǔ)上，輔以活血祛瘀之品，清熱利濕與活血通絡(luò)并重，既能利濕導濁，又可化瘀止痛，從而實現(xiàn)“以通為用”的目的。桃仁、赤芍和川牛膝等具有活血化瘀、疏經(jīng)活絡(luò)等功效，相關(guān)研究表明[25]其能夠改善前列腺的血液循環(huán)，消除因感染導致的各種梗阻癥狀，從而起到改善局部微循環(huán)的作用。

3.4 藥物聚類分析

從聚類分析中核心藥物組合中可以發(fā)現(xiàn)既有柴胡、白芍等理氣柔肝之品，又常見桃仁、赤芍等活血化瘀之品，而豬苓、牡丹皮、滑石配伍清利濕熱，桑螵蛸、益智仁、川牛膝、杜仲相互為用，共奏補益肝腎之功。此外，聚類分析中還得到了6 個處方，其中C1 與C2以清熱利濕、疏肝理氣為主，C3 與C4 以活血化瘀為主，C5 與C6 以補腎益氣為主。這些方面集中體現(xiàn)了謝作鋼教授治療前列腺炎以疏肝理氣、活血化瘀為主，輔以清熱利濕、補腎益氣的指導思想。謝作鋼教授認為，前列腺炎的病機不僅有“氣滯血瘀”的一面，尚有“腎虛夾濁”的另一面。其中值得注意的是，應當重視腎氣、腎陽在前列腺炎中的溫陽化氣作用。腎主水，腎之陽氣可以影響胃之受納、脾之運化、肺之宣降，水液蒸騰氣化得以分清化濁。謝作鋼教授臨床喜用桑螵蛸一藥，《本經(jīng)》言其“通五淋，利小便水道，蓋取以泄下焦虛滯也”，可配伍益智仁增強其暖腎固精收縮之力，配伍利濁藥，更有分清泌濁不傷腎的深層意義[26]。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法，表明謝作鋼教授治療CP 用藥上具有寒溫并用、攻補兼施的特點。在治法上，謝作鋼教授從“肝郁”論治、視“血瘀”，“濕熱”為該病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，重視肝腎在其中的作用，以疏肝理氣、活血化瘀、清熱利濕、補腎益氣等治療方法為主，遵循扶正祛邪的基本原則。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以一定程度上客觀地反映謝作鋼教授治療CP的中醫(yī)用藥規(guī)律，有助于更直接地學習和體會名醫(yī)臨證經(jīng)驗及用藥特色，對進一步深入挖掘和傳承謝作鋼教授學術(shù)經(jīng)驗具備一定的參考價值。