4例接種疫苗后偶合癲癇（嬰兒痙攣癥）案例分析

黃蓉，王鳳雙，肖雷，唐瑩，彭?xiàng)n然，李春龍，管文奇，張松建

北京市順義區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京 101300

疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）是指在預(yù)防接種后發(fā)生的，懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的不良醫(yī)學(xué)事件，包括不良反應(yīng)（一般反應(yīng)和異常反應(yīng)）、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應(yīng)。《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》第六章第五十二條［1］明確了AEFI的定義，即合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過(guò)程中或接種后造成了受種者機(jī)體組織器官或功能損害，是相關(guān)各方均無(wú)過(guò)錯(cuò)的藥品不良反應(yīng)。

AEFI發(fā)生原因十分復(fù)雜，需考慮多種因素并進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估及判斷，因此評(píng)估單個(gè)患者的因果關(guān)系極具挑戰(zhàn)性。即使從流行病學(xué)角度分析，某些因素增加了患某種病的可能性，但也無(wú)法完全歸因于該因素，具體到每個(gè)案例仍需進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估［2］。本文對(duì)4例接種疫苗后出現(xiàn)的癲癇（嬰兒痙攣癥）案例進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)評(píng)估分析，為今后判定預(yù)防接種后偶合癲癇（嬰兒痙攣癥）提供參考。

1 資料與方法

1.1資料 病例臨床資料來(lái)源于2016—2020年順義區(qū)接種疫苗后出現(xiàn)癲癇（嬰兒痙攣癥）后申請(qǐng)調(diào)查診斷的患兒病歷，預(yù)防接種相關(guān)資料及實(shí)施經(jīng)過(guò)由接種單位提供。

1.2A E FI因果關(guān)聯(lián)評(píng)估 根據(jù)受種方申請(qǐng)調(diào)查診斷，順義區(qū)疾病預(yù)防控制中心啟動(dòng)區(qū)級(jí)AEFI調(diào)查診斷專(zhuān)家組，對(duì)病例進(jìn)行診斷。專(zhuān)家組成員包括神經(jīng)內(nèi)科學(xué)、疫苗學(xué)、流行病學(xué)、兒科學(xué)、免疫學(xué)專(zhuān)家等。專(zhuān)家組根據(jù)預(yù)防接種后不良事件個(gè)案因果關(guān)聯(lián)評(píng)估法進(jìn)行判斷，包括AEFI診斷是否明確、是否可能有其他原因?qū)е翧EFI、AEFI與疫苗之間是否有已知的因果關(guān)聯(lián)證據(jù)、是否具有有力證據(jù)排除因果關(guān)聯(lián)、AEFI是否存在感染、在患兒中是否找到感染性病原體的證據(jù)、是否有接種部位感染的證據(jù)等［3］。

2 結(jié)果

2.1患兒基本情況 4例患兒發(fā)病年齡在3月齡~3歲之間。患兒家長(zhǎng)自述患兒出生時(shí)均健康，4例患兒既往接種過(guò)14種疫苗共37劑次，均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表1。

表1 4例患兒既往接種疫苗情況Tab.1 Vaccination histories of four children with epilepsy（infantile spasm）

2.2發(fā)病診療情況 病例1：女，3歲時(shí)接種MPV-AC，4 d后突然暈倒，嘴唇發(fā)紫，雙眼發(fā)直，呼之不應(yīng)，四肢軟，持續(xù)3 min后緩解，30 min后清醒，6 d后抽搐發(fā)作10余次，給予“IVIG 2 g/（kg·d），甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg/（kg·d）*3 d”3療程，效果不明顯。腦電圖顯示為異常小兒腦電圖；間歇期在雙側(cè)半球各導(dǎo)聯(lián)同步、對(duì)稱(chēng)性出現(xiàn)大量高波幅2.0~3.0 Hz棘-慢波放電；發(fā)作期記錄到8次癲癇發(fā)作，清醒期出現(xiàn)四肢或頭頸部快速抖動(dòng)一下，持續(xù)＜1 s，其中3/8繼發(fā)雙眼上視、伴雙眼瞼陣攣，四肢無(wú)強(qiáng)直，發(fā)作中呼之不應(yīng)，持續(xù)50 s~10 min緩解。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）報(bào)告顯示：雙頂腦室旁白質(zhì)信號(hào)稍高，腦皮層信號(hào)輕度異常。腦脊液、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查未見(jiàn)明顯異常。出院診斷：①癲癇，Doose綜合征；②上呼吸道感染?；純杭议L(zhǎng)自述患兒既往體健，否認(rèn)家族遺傳病史。

病例2：女，6月齡時(shí)接種DTaP和MPV-A各1劑，接種后1周內(nèi)患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退。頭部MR平掃結(jié)果顯示：髓鞘化落后，腦白質(zhì)少，兩側(cè)腦室擴(kuò)張，室旁異常信號(hào)-白狀軟化，腦溝增深，腦回細(xì)小，右側(cè)頂可見(jiàn)一粗大增深的腦溝，胼胝體菲薄。腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：腦波發(fā)育落后，癲癇樣異常放電。腦電圖監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示：異常嬰兒腦電圖，高度失律，監(jiān)測(cè)到3次肌痙攣發(fā)作及1次可疑痙攣發(fā)作。頭顱MRI報(bào)告顯示：腦發(fā)育遲緩，胼胝體大部分缺如。診斷：嬰兒痙攣癥、癲癇，入院治療1個(gè)月好轉(zhuǎn)。

病例3：男，3月齡時(shí)接種DTaP和口服bOPV各1劑，接種后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.6℃，持續(xù)反復(fù)發(fā)熱，診斷急性感染。血常規(guī)：CRP 12 mg/L↑，WBC 14.8×109/L↑，PLT 684×109/L↑，NEUT 7.42×109/L↑，LYMPH 5.46×109/L↑，MONO 1.65×109/L↑，給予頭孢克洛、雙金利咽及美林口服。入院治療期間視頻腦電圖顯示，間歇期：雙側(cè)后頭部導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)大量間歇性慢波，雙側(cè)后頭部導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)少量同步、非同步性低至中波幅棘（尖）-慢波，右側(cè)著；發(fā)作期：監(jiān)測(cè)中未記錄到癲癇臨床發(fā)作。腦電圖顯示為異常嬰兒腦電圖，異常腦電圖Ⅲ，備注間歇期間歇性慢波，腦區(qū)性，雙側(cè)后頭部；癲癇樣放電，腦區(qū)性，雙側(cè)后頭部，右側(cè)著。頭顱MRI報(bào)告顯示：腦溝明顯增寬，腦外間隙、前縱裂池增寬，印象：蛛網(wǎng)膜下腔增寬，雙側(cè)腦室飽滿(mǎn)?；純鹤≡? d，經(jīng)綜合治療好轉(zhuǎn)后出院。出院診斷：細(xì)菌性支氣管炎、復(fù)雜型熱性驚厥、癲癇、腦發(fā)育不良。

病例4：女，5月齡時(shí)接種DTaP和IPV各1劑，接種后13 h出現(xiàn)發(fā)熱39.1℃，接種后12 d診斷呼吸道感染、細(xì)菌感染，接種后18 d出現(xiàn)抽搐。頭顱MRI顯示：雙側(cè)額顳葉腦溝明顯；雙側(cè)腦室擴(kuò)張，稍有變形，以后角顯著。腦電圖顯示，間歇期：雙側(cè)半球各導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)持續(xù)性、彌漫性慢波；雙側(cè)后頭部、雙側(cè)顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)大量高度失節(jié)律表現(xiàn)；發(fā)作期：監(jiān)測(cè)中記錄到多次癲癇臨床發(fā)作；相應(yīng)腦電圖示彌漫性低波幅節(jié)律，部分右側(cè)著?；純鹤≡? d，經(jīng)綜合治療好轉(zhuǎn)出院。出院診斷：癲癇（痙攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、嬰兒痙攣癥）。

2.3流行病學(xué)調(diào)查情況 對(duì)4例病例均進(jìn)行接種實(shí)施經(jīng)過(guò)調(diào)查。疫苗溫度均保持在2～8℃，符合北京市疾病預(yù)防控制中心疫苗儲(chǔ)存要求；醫(yī)用冰箱內(nèi)未存放與疫苗無(wú)關(guān)用品；疫苗外觀(guān)形狀正常；疫苗儲(chǔ)存、運(yùn)輸溫度記錄完整；疫苗外觀(guān)正常，有批簽發(fā)合格證書(shū)，疫苗和注射器均在有效期內(nèi)。接種門(mén)診及接種人員均有資質(zhì)；接種前詢(xún)問(wèn)家長(zhǎng)兒童身體情況，4例患兒家長(zhǎng)均自述無(wú)藥物等過(guò)敏史、無(wú)接種異常反應(yīng)史等，患兒接種前均無(wú)不適癥狀；接種前門(mén)診均已對(duì)患兒家長(zhǎng)進(jìn)行告知關(guān)于接種疫苗注意事項(xiàng)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等；接種現(xiàn)場(chǎng)均符合北京市預(yù)防接種工作規(guī)范要求。未接到接種同批次疫苗其他人員的同類(lèi)AEFI報(bào)告。

2.4調(diào)查診斷結(jié)論 調(diào)查診斷會(huì)由順義區(qū)疾病預(yù)防控制中心匯報(bào)病例調(diào)查情況，與會(huì)專(zhuān)家根據(jù)患兒病歷資料對(duì)患兒發(fā)病時(shí)間、發(fā)病經(jīng)過(guò)，結(jié)合臨床表現(xiàn)以及醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行綜合分析，形成診斷結(jié)論，診斷專(zhuān)家組成員對(duì)診斷結(jié)論簽署意見(jiàn)，4例患兒本次接種疫苗后所患癲癇（嬰兒痙攣癥）均不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 4例患兒本次接種疫苗后所患癲癇（嬰兒痙攣癥）因果關(guān)聯(lián)評(píng)估結(jié)果Tab.2 Evaluation on causal correlation of 4 cases of epilepsy（infantile spasm）after vaccination

3 討論

癲癇是腦內(nèi)神經(jīng)元過(guò)度放電所引發(fā)的陣發(fā)性腦功能障礙，表現(xiàn)為失神、意識(shí)障礙、驚厥等，其病因復(fù)雜，可由遺傳、腦內(nèi)結(jié)構(gòu)異常等因素引起，感染、疲勞、睡眠不足等也可誘發(fā)該疾?。?-5］。嬰兒痙攣癥屬于癲癇的一種，發(fā)生率為（2~3）/10萬(wàn)，發(fā)病高峰一般為出生后4~7個(gè)月，發(fā)作間期腦電圖呈高峰節(jié)律性紊亂，常伴智力發(fā)育遲滯或倒退［6］，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因多樣，遺傳因素占重要地位。兒童需要接種的疫苗一般在出生后18個(gè)月內(nèi)完成，本文4例患兒發(fā)病年齡在3月齡~3歲之間，按照北京市免疫規(guī)劃程序，1歲以?xún)?nèi)兒童需接種14劑次疫苗，使得疫苗接種與癲癇（嬰兒痙攣癥）出現(xiàn)的時(shí)間可能會(huì)發(fā)生重合，因此難以判定癲癇（嬰兒痙攣癥）與免疫接種是否存在因果關(guān)系［7］。研究發(fā)現(xiàn)，許多病例存在其他病因?qū)е掳d癇性腦病，疫苗接種僅是一個(gè)觸發(fā)因素，并非根本病因［8］。

病例1首次發(fā)作出現(xiàn)在接種疫苗后4 d，住院期間各項(xiàng)檢查結(jié)果未提示與免疫相關(guān)，免疫治療未有效控制病情發(fā)作，因此，免疫因素不是癲癇（嬰兒痙攣癥）發(fā)生的真正病因，腦發(fā)育不良、新生兒缺氧缺血性腦病等均可引起癲癇（嬰兒痙攣癥）［9］；DTaP、IPV為滅活疫苗，接種過(guò)程為無(wú)菌操作，且接種部位無(wú)紅、腫、熱、痛等局部感染癥狀，bOPV為口服減毒活疫苗，因此，接種DTaP、IPV、bOPV并不是病例3和4細(xì)菌感染的原因。研究表明，疫苗與兒童癲癇發(fā)作無(wú)因果關(guān)系，癲癇發(fā)作可能與疫苗接種所引起的發(fā)熱有關(guān)［10］。病例3為不規(guī)則反復(fù)發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，與接種疫苗后出現(xiàn)的發(fā)熱熱型不一致。4例患兒頭顱MRI報(bào)告均提示，患兒腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，可能是4例患兒癲癇（嬰兒痙攣癥）的真正病因。關(guān)于疫苗相關(guān)腦損傷病例的研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)疫苗相關(guān)損傷的患者在接種前就已存在神經(jīng)系統(tǒng)異常［11］。

不同病例中疫苗和AEFI之間的因果關(guān)系取決于證據(jù)的強(qiáng)度，以及是否存在可能導(dǎo)致這一事件的其他因素。導(dǎo)致對(duì)因果關(guān)系產(chǎn)生誤解的常見(jiàn)情況包括疫苗接種后同一疾病的反復(fù)發(fā)作，或接種疫苗后疾病惡化。在生物學(xué)上看似合理的時(shí)間窗口內(nèi)，在接種同一疫苗之后出現(xiàn)2次相同疾病的發(fā)作可能僅是巧合關(guān)聯(lián)，特別是對(duì)于未特定診斷測(cè)試來(lái)確定病因的疾病［2］。本文3例患兒接種過(guò)DTaP，在疫苗接種后出現(xiàn)癲癇（嬰兒痙攣癥）的病例中，報(bào)道最多的也為百白破疫苗。但研究表明，百白破疫苗不會(huì)明顯增加接種后急性腦病等嚴(yán)重疾病的發(fā)生［12］。有研究者通過(guò)統(tǒng)計(jì)模型驗(yàn)證百白破疫苗接種與癲癇（嬰兒痙攣癥）的相關(guān)性，結(jié)果顯示，總體上百白破疫苗不會(huì)增加癲癇（嬰兒痙攣癥）致病率，僅是縮短了發(fā)作的潛伏期，無(wú)數(shù)據(jù)證明二者間存在因果關(guān)聯(lián)［9］。意大利關(guān)于癲癇和疫苗的指南（2013年）中指出，疫苗不會(huì)造成無(wú)熱驚厥和癲癇，無(wú)證據(jù)表明疫苗與癲癇綜合征相關(guān)，在已經(jīng)出現(xiàn)癥狀性的癲癇患兒中，不會(huì)增加疫苗相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［13-15］。

綜上所述，本文4例接種疫苗后出現(xiàn)的癲癇（嬰兒痙攣癥）案例與疫苗接種僅是時(shí)間上的偶合，并非疫苗接種后的異常反應(yīng)。