胃腸間質(zhì)瘤的診斷及治療

張 希，丁士剛

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是胃腸道最常見的間葉細(xì)胞瘤，由突變的c-kit或血小板源性生長因子受體α(PDGFRA)基因驅(qū)動；組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞排列成束狀或彌漫狀，免疫組化檢測通常為CD117或DOG-1表達(dá)陽性[1]。過去受診斷技術(shù)的限制，常被誤診為平滑肌或神經(jīng)源性腫瘤。近年來由于各種診療技術(shù)，特別是分子生物學(xué)及分子靶向治療在臨床上的應(yīng)用，使臨床對GISTs 的認(rèn)識及診治有了突破性的進(jìn)步，現(xiàn)將GISTs的診治經(jīng)驗(yàn)綜述如下。

1 臨床特點(diǎn)

GISTs的發(fā)病率是(0.74～1.62)/10萬，無明顯性別差異，各個(gè)年齡段均可發(fā)病，高發(fā)年齡為(65.0±13.2)歲?？砂l(fā)生于全消化道，最多發(fā)生于胃(60%～70%)，其次為小腸(20%～30%)、結(jié)腸和直腸(4%～5%)及食管(1%～2%)，少數(shù)(<5%)可發(fā)生于胃腸道外，包括網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后等[2-3]。GISTs癥狀與腫瘤的部位、大小和生長方式有關(guān)，大多數(shù)出現(xiàn)臨床癥狀的患者腫瘤最大直徑在5 cm以上，消化道出血是最常見的癥狀，約占40%。GISTs還可表現(xiàn)為腹部包塊、腹部隱痛不適、厭食、早飽、惡心、嘔吐、體質(zhì)量下降、腸梗阻、梗阻性黃疸等，均無特異性。

與GISTs相關(guān)的疾病有：(1)Carney三聯(lián)征：主要包含胃的GISTs、功能性腎上腺外副節(jié)瘤及肺軟骨瘤，可在各個(gè)年齡發(fā)病，難以與兒童野生型GISTs相鑒別；(2)Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。憾喟橐吧虶ISTs，多發(fā)生在小腸，可多中心發(fā)?。?3)Carney-Stratakis綜合征：生殖細(xì)胞中琥珀酸脫氫酶B亞基、C亞基及D亞基基因突變導(dǎo)致的以GISTs和副神經(jīng)節(jié)瘤為特點(diǎn)的綜合征[4]。

2 病理特點(diǎn)

2.1 大體病理學(xué)特點(diǎn) GISTs通常表現(xiàn)為孤立、界限清楚的結(jié)節(jié)，體積范圍可以從微小到巨大，大體表現(xiàn)為內(nèi)翻形式，切面可見出血、壞死，囊性變，質(zhì)地脆或硬韌。

2.2 組織病理學(xué)特點(diǎn) GISTs細(xì)胞形態(tài)依據(jù)組織學(xué)主要分為3型：梭形細(xì)胞為主型、上皮樣細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型(梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞型混合存在)，極少數(shù)表現(xiàn)為多種形態(tài)的細(xì)胞。梭形細(xì)胞形同平滑肌細(xì)胞，呈長、短梭形，核為桿狀，核端鈍圓，核端胞質(zhì)內(nèi)有63.1%可見空泡出現(xiàn)，胞質(zhì)淡紅染，呈束狀、旋渦狀和柵欄狀排列；上皮樣細(xì)胞呈圓形、多邊形，體積較大，胞質(zhì)呈弱或強(qiáng)嗜酸性，有時(shí)呈印戒樣或透明細(xì)胞樣，核圓形，可有突出的紅核仁，呈彌漫性或巢狀排列[5]。

2.3 免疫組織化學(xué)特點(diǎn) Ríos-Moreno等[6]對99例GISTs病例的研究顯示，GISTs表達(dá)CD117陽性率為94%，DOG-1陽性率為91%，蛋白激酶C(PKC)-θ陽性率為82%；在CD117表達(dá)陰性病例中，DOG-1/PKC-θ陰性者KIT基因存在突變，DOG-1/PKC-θ陽性者PDGFRA基因存在突變；CD117及DOG-1敏感度高，可用于診斷，對于CD117/DOG-1陰性者推薦使用PKC-θ診斷。另外，GISTs表達(dá)CD34陽性率為60%～80%，平滑肌肌動蛋白(SMA)陽性率為20%～40%，結(jié)蛋白(desmin)陽性率<2%，S100陽性率<5%，可用于GISTs的輔助診斷及鑒別診斷[7]。

3 診斷

3.1 術(shù)前及術(shù)中活檢 由于不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性，術(shù)前活檢及術(shù)中冰凍活檢需謹(jǐn)慎對待，筆者綜合文獻(xiàn)[1-4]認(rèn)為在術(shù)前及術(shù)中應(yīng)處理如下：(1)對于大多數(shù)可以完整切除的GISTs，術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺，如果要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，需要取活檢；(2)對于直徑小于2 cm的食管、胃及十二指腸腫瘤可行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺或盆腹腔CT評估，若存在邊緣規(guī)整、囊腔、潰瘍、強(qiáng)回聲及異型性等高危因素則行手術(shù)切除，若不存在高危因素則每半年到1年行內(nèi)鏡后盆腹腔CT隨訪，當(dāng)腫瘤體積增長或出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)可行切除；(3)在直腸/直腸子宮陷凹的腫瘤，無論大小，均應(yīng)在超聲評估后行活檢或切除，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢；(4)需要聯(lián)合多臟器切除者，術(shù)前需在超聲內(nèi)鏡或超聲/CT引導(dǎo)下經(jīng)皮活檢，如操作正確腹膜種植的風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略，但有風(fēng)險(xiǎn)的患者(如囊性包塊)活檢應(yīng)在專業(yè)治療中心進(jìn)行；(5)如患者腫瘤有明顯的轉(zhuǎn)移，若需診斷，可對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢；(6)不推薦常規(guī)進(jìn)行術(shù)中冰凍活檢，除非術(shù)中懷疑GISTs有周圍淋巴轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。

3.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) GISTs的病理診斷應(yīng)依據(jù)組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果以及基因檢測結(jié)果綜合判斷，綜合文獻(xiàn)[1，6-7]符合以下條件之一者可做出GISTs的診斷：(1)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，同時(shí)CD117、DOG-1或PKC-θ陽性；(2)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，CD117、DOG-1和PKC-θ均為陰性，存在c-kit或PDGFRA基因的突變；(3)組織學(xué)形態(tài)符合GISTs，CD117、DOG-1和PKC-θ均為陰性，并且無c-kit或PDGFRA基因突變，能夠排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤。

4 治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)切除是局限性GISTs的主要治療手段，手術(shù)目標(biāo)是達(dá)到顯微鏡下無殘留(R0)切除。如果R0切除會造成主要功能臟器損傷或術(shù)前藥物治療效果不佳，可考慮顯微鏡下有殘留(R1)切除。GISTs很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。Joensuu等[8]對大量術(shù)后未接受輔助治療的病例研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后中位生存時(shí)間為12.4年，多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于第一個(gè)5年隨訪時(shí)，極少在第一個(gè)10年隨訪時(shí)復(fù)發(fā)，5年無瘤生存率為70.5%，10年無瘤生存率為62.9%，15年無瘤生存率為59.9%。

GISTs腹腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效佳等優(yōu)勢成為手術(shù)治療的關(guān)注熱點(diǎn)之一，但腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，需慎重選則，目前腹腔鏡手術(shù)多用于胃及小腸GISTs。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議腹腔鏡手術(shù)僅適用于腫瘤最大直徑<2 cm的胃GISTs，以減少術(shù)中腫瘤破裂及播散的風(fēng)險(xiǎn)[9]，但國內(nèi)外均出現(xiàn)應(yīng)用腹腔鏡切除>2 cm胃GISTs及小腸GISTs的報(bào)道。Novitsky等[10]對50例胃GISTs患者在腹腔鏡下行切除術(shù)，其腫瘤平均直徑為4.4 cm，患者3年生存率為96%，無瘤生存率為92%。Wan等[11]對81例空回腸GISTs患者分別行腹腔鏡手術(shù)及傳統(tǒng)開腹手術(shù)，結(jié)果顯示兩組5年無瘤生存率無明顯差別，且腹腔鏡可明顯減少術(shù)后住院時(shí)間及并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2 分子靶向藥物治療 伊馬替尼可成功通過抑制Bcr-Abl融合基因治療慢性髓性白血病的結(jié)果，啟發(fā)了研究人員通過抑制KIT受體治療GISTs，給GISTs的治療帶來了革命性的變化。伊馬替尼是小分子選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可抑制某些酪氨酸激酶受體，包括KIT、PDGFRA、血小板源性生長因子受體β(PDGFRB)、Bcr-Abl融合基因等，同時(shí)抑制血小板衍化生長因(PDGF)和干細(xì)胞因子(SCF)介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長和發(fā)生凋亡，主要應(yīng)用于GISTs術(shù)前治療、術(shù)后輔助治療及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后不可切除GISTs的治療。

術(shù)前伊馬替尼治療可使腫瘤縮小，降低并發(fā)癥發(fā)生率及聯(lián)合臟器切除率，保留肛門括約肌功能。對于術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除、腫瘤體積巨大易出血破裂、特殊部位、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高及需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除的腫瘤應(yīng)做術(shù)前治療[1]。術(shù)前伊馬替尼應(yīng)該用到效果最大劑量(連續(xù)2次CT檢查無好轉(zhuǎn)，每6～12個(gè)月復(fù)查1次)，但患者出現(xiàn)出血或臨床癥狀時(shí)應(yīng)先進(jìn)行手術(shù)。NCCN推薦術(shù)前治療的劑量為400 mg/d，但對KIT第9外顯子突變患者，如果可以耐受，建議加量到800 mg/d。

詹文華等[12]對國內(nèi)57例GISTs術(shù)后患者行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼作為術(shù)后輔助治療對高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GISTs可能有預(yù)防、減少和推遲腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效。美國外科協(xié)會(ASOCOG)Z9001研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GISTs 完整切除后，應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1 年可明顯改善患者的無復(fù)發(fā)生存率[13]。因此評估術(shù)后再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對術(shù)后伊馬替尼的使用很重要，對于中高?；颊呓ㄗh術(shù)后行伊馬替尼輔助治療。

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GISTs的一線治療藥物，應(yīng)用伊馬替尼治療可使進(jìn)展期GISTs的中位總生存率由18個(gè)月提升到了57個(gè)月[14]。Joensuu等[15]教授為首的治療組應(yīng)用伊馬替尼治療，400 mg/d，口服，1個(gè)月后經(jīng)MRI顯示腫瘤體積縮小52%，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)也顯示腫瘤活性降低，在治療后18個(gè)月內(nèi)，患者腫瘤體積縮小78%。

盡管伊馬替尼能夠有效地治療GISTs，但其完全緩解率很低，劉秀峰等[16]對接受一線治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GISTs的105例患者研究發(fā)現(xiàn)獲得完全緩解者僅7.6%?；颊邔σ榴R替尼治療反應(yīng)存在個(gè)體差異，一般認(rèn)為c-kit/PDGFRA突變類型可以預(yù)測伊馬替尼的療效，其中c-kit外顯子11突變者的療效最佳[17]，PDGFRA D842V突變可能對伊馬替尼治療原發(fā)性耐藥[18]。Perez等[19]認(rèn)為癌睪丸抗原(CTA)MAGE-A3及NY-ESO-1陽性表達(dá)者對伊馬替尼治療反應(yīng)差。雖然大多數(shù)GISTs對伊馬替尼治療初始反應(yīng)良好，但隨用藥時(shí)間延長多數(shù)會產(chǎn)生耐藥，對于伊馬替尼治療進(jìn)展期或不能耐受的患者，可應(yīng)用舒尼替尼作為二線治療，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期[20]。

一些新的靶向治療藥物還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Regorafenib(Stivarga)是一種新的口服多激酶抑制劑，有著廣譜抗腫瘤作用，在伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗或進(jìn)展后應(yīng)用可改善疾病進(jìn)展時(shí)間。

5 預(yù)后

GISTs的臨床表現(xiàn)多樣，可從良性到高度惡性樣，其生物學(xué)行為較難預(yù)測。影響其預(yù)后的主要因素有核分裂象、腫瘤大小、腫瘤位置、手術(shù)切緣及腫瘤破裂情況。Rosa等[21]通過對50例GISTs研究認(rèn)為高有絲分裂率、腫瘤直徑>10 cm 及腫瘤破裂是與預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)的重要因素。Miettinen等[22]對大量病例研究后發(fā)現(xiàn)，GISTs預(yù)后不但與腫瘤大小和核分裂數(shù)有關(guān)，而且與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)，胃發(fā)生的GISTs預(yù)后明顯好于腸道發(fā)生的GISTs。近年來研究發(fā)現(xiàn)GISTs的一些分子生物學(xué)標(biāo)記與預(yù)后相關(guān)。方淯靖等[23]對148例GISTs研究發(fā)現(xiàn)Ki-67可作為反映GISTs腫瘤惡性潛能的指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)，Ki-67、CD44和P53與GISTs完全切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Cubukcu等[24]對41例轉(zhuǎn)移GISTs病例研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置及S100陽性是轉(zhuǎn)移性GISTs的重要的預(yù)后影響因素。

6 結(jié)語

近年來GISTs診斷、預(yù)后判斷及治療都取得了新的進(jìn)展，使臨床對 GISTs有了更為為全面的認(rèn)識。盡管如此，在診治中仍存在一些問題仍有待于進(jìn)一步研究，比如：如何更早發(fā)現(xiàn)、診斷GISTs；如何更好應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療GISTs，避免腫瘤在術(shù)中破裂。另外，雖然大多數(shù)GISTs對伊馬替尼治療初始反應(yīng)良好，但隨用藥時(shí)間延長多數(shù)會產(chǎn)生耐藥，因此對其耐藥機(jī)制研究及新的分子靶向藥物的研發(fā)仍需要關(guān)注。

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