探討子宮內(nèi)膜癌分子分型的研究進展及其臨床意義

王玥

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌;分子分型;研究進展;臨床意義

【中圖分類號】 ?R711.32【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）12--01

前言：隨著現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷進步與發(fā)展，分子生物學技術(shù)的運用在很大程度上加深了腫瘤認知程度，多種類型基因組學研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分子特征有利于腫瘤系統(tǒng)分子分型，而保證分子分型合理性，可以在很大程度上提升惡性腫瘤患者預(yù)后判斷準確性，進而增強治療效果，延長患者生存期限。因此，需要對子宮內(nèi)膜癌分子分型進行進一步研究，找出更為有效的分型方法，為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后、治療提供有效參考依據(jù)。

一、既往子宮內(nèi)膜癌分子分型研究情況

目前臨床中還不能明確子宮內(nèi)膜癌的具體病因，主要有雌激素依賴型、非雌激素依賴型兩種，但是有相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種分型雖然可以幫助醫(yī)務(wù)人員進行子宮內(nèi)膜癌本質(zhì)研究，但是存在異質(zhì)性，不能在最大程度上提升子宮內(nèi)膜癌分型鑒別準確性[1]。

1.雌激素依賴型

在子宮內(nèi)膜癌中大部分患者都屬于雌激素依賴型，而且患者年齡比較年輕，患者同時還可能存在肥胖癥狀、高血壓癥狀、糖尿病癥狀、不孕情況、絕經(jīng)延遲情況等。一旦人體子宮內(nèi)膜細胞有絲分裂受到持續(xù)性刺激，就會使得細胞DNA突變數(shù)量增多，進而形成內(nèi)膜增生，誘發(fā)內(nèi)膜癌。另外，臨床中雌激素依賴型子宮內(nèi)膜樣癌患者較多，這類患者的腫瘤分化比較好，且雌激素受體、孕激素受體容易出現(xiàn)陽性，主要出現(xiàn)在無排卵性供血患者、分泌雌激素卵巢腫瘤患者、長時間使用雌激素絕經(jīng)后女性、長時間使用他莫西芬乳腺癌患者中。

2.非雌激素依賴型

該種類型在子宮內(nèi)膜癌患者中比較少見，主要出現(xiàn)在老年群體中，且患者一般體型比較瘦弱，此類患者癥狀發(fā)作時受到漿液性癌、透明細胞癌以及黏液腺癌等影響較小，且患者癌灶周圍子宮內(nèi)膜會發(fā)生萎縮變化，腫瘤性質(zhì)大都為惡性，雌激素與孕激素受體主要為陰性狀態(tài)，整體預(yù)后水平較低。

二、子宮內(nèi)膜癌分子分型研究進展

在2013年時，美國癌癥基因圖譜（TCGA）針對子宮內(nèi)膜癌進行了研究，認為子宮內(nèi)膜癌包括POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型（MSI-H）、低拷貝數(shù)型（CNL）或者微型穩(wěn)定性（MSS）、高拷貝數(shù)型（CNH）或者類漿液樣型等幾種，同時將這幾種分型進行進一步研究后，發(fā)現(xiàn)POLE超突變型有著較好預(yù)后效果，而高拷貝數(shù)型的預(yù)后水平與其他幾種相比最低[2]。

1.1POLE超突變型

POLE超突變型主要是指來自于DNA聚合酶ε的催化亞基，可以產(chǎn)生DNA鏈延長、中校正復(fù)制錯誤延長等催化活性作用，一旦發(fā)生突變情況，無法及時識別、修復(fù)錯配堿基，就會提升基因組突變數(shù)量，進而引發(fā)腫瘤癥狀。POLE超突變型在子宮內(nèi)膜癌中占比較少，包括低級別子宮內(nèi)膜樣癌（EEC）6%、高級別子宮內(nèi)膜樣癌15%-22%，但是有著較好預(yù)后效果。POLE超突變型又包括典型POLE超突變型子宮內(nèi)膜癌（大部分患者年齡較小，分期也比較早，存在異質(zhì)性）、微型穩(wěn)定型子宮內(nèi)膜癌（有少部分為TP53基因突變，可能是由于將預(yù)后水平較高分子亞型誤判為預(yù)后較差類漿液樣型導致）。有相關(guān)研究人員對高中危風險組子宮內(nèi)膜癌患者分型進行了分析，發(fā)現(xiàn)POLE超突變型患者相關(guān)生存率明顯高于其他分型患者，這主要是由于該分型患者的生物學行為較為良好，對核苷酸類似物（比如阿糖胞苷、氟達拉濱）有著較高敏感度，這為POLE超突變型子宮內(nèi)膜癌患者治療研究提供了新思路[3]。但是目前對于高級別子宮內(nèi)膜癌組織學分型依舊存在困難，可能會出現(xiàn)POLE超突變型分類錯誤情況，因此，需要重視分子分型、組織學分類整和，進而提升高級別子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌判斷準確性。

2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型

該種類型會受到DNDA錯配修復(fù)基因影響，引起DNA堿基錯配校正異常情況，使得衛(wèi)星重復(fù)序列基因出現(xiàn)改變，美國癌癥基因組圖譜進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型檢測時主要是將BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、D17S250、BAT40、TG-FR-Ⅱ作為核苷酸位點，微衛(wèi)星不穩(wěn)定位點在3個及以上則屬于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型、微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定位點在1-2之間則屬于低度不穩(wěn)定型、所有微衛(wèi)星位點都處于穩(wěn)定狀態(tài)則屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定型，其中KRAS突變比較頻繁。微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型在子宮內(nèi)膜癌中占比約為25%-30%，雖然臨床上已經(jīng)將林奇綜合征（PCR法檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型、或者免疫組化檢測MMR蛋白表達狀態(tài)）作為篩查手段，但是在臨床實際運用中的效果達不到理想。從組織形態(tài)方面來看，POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型之間存在一定相似性，兩組主要表現(xiàn)為高級別EEC、伴有明顯腫瘤內(nèi)淋巴細胞浸潤，但是不同分型預(yù)后水平存在差異。有相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)MMR缺陷型子宮內(nèi)膜樣癌可能會受到級別分期晚、腫瘤細胞高級別、淋巴脈管間隙受累等因素影響，但是預(yù)后水平和MMR完整型子宮內(nèi)膜樣癌之間差異不明顯，這可能是由于MMR缺陷型子宮內(nèi)膜樣癌對抗腫瘤免疫應(yīng)答造成了刺激[4]。另有相關(guān)研究證明，在MMR缺陷型子宮內(nèi)膜癌患者的免疫相關(guān)反應(yīng)水平、免疫相關(guān)進展生存水平均高于MMR完整型患者[5]。

3.低拷貝數(shù)型（微型穩(wěn)定性）

低拷貝數(shù)型突變在子宮內(nèi)膜樣癌患者中占比為19%-37%，其中涵蓋了大部分低級別子宮內(nèi)膜樣癌，且多數(shù)預(yù)后水平為中等，但是部分預(yù)后水平比較低。對于預(yù)后較差Ⅰ期、Ⅱ期低級別子宮內(nèi)膜樣癌患者，其無復(fù)發(fā)率差主要是受到CTNNB1、TP53突變影響，且一半以上的CTNNB1的相應(yīng)編碼蛋白產(chǎn)物核染色為陽性，應(yīng)當積極運用多種治療方式開展CTNNB1突變女性子宮內(nèi)膜癌患者的治療工作。此外，低拷貝數(shù)型的Wnt信號通路基因會出現(xiàn)頻繁突變，進而使得細胞繁殖，加速腫瘤蔓延，在臨床中需要重視Wnt通路抑制，進而延長患者生存質(zhì)量。

4.高拷貝數(shù)型（類漿液樣型）

高拷貝數(shù)型的TP53突變較為頻繁，其次是PIK3CA與PPP2R1A，該分子分型的預(yù)后水平與其他分型相比最低。從組織學形態(tài)、免疫表型特征來看，漿液性癌、G3-EEC之間會存在重疊情況，進而降低高級別子宮內(nèi)膜癌分型診斷重復(fù)性，且部分高拷貝數(shù)型腫瘤中的一些基因（比如MYC、ERBB2等）會出現(xiàn)局部擴增，這為治療研究提供了新方向。

三、子宮內(nèi)膜癌分子分型臨床意義

1.預(yù)后方面

從臨床子宮內(nèi)膜癌治療發(fā)展來看，主要會運用手術(shù)方式、輔助放療方式、輔助化療方式來控制患者病情發(fā)展，而且在實際治療中主要會將患者疾病具體情況、預(yù)后評估等作為參考依據(jù)?？偨Y(jié)臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)POLE超突變型患者與其他分型患者相比，整體無復(fù)發(fā)生存率較高，且在生存期限與預(yù)后效果水平方面具有一定優(yōu)勢。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，POLE超突變型患者的CD4+、CD8+、PD-1+腫瘤相關(guān)淋巴細胞浸潤比較明顯，且患者對鉑類藥物有著較強耐藥性，使得患者對化療敏感而提升預(yù)后水平設(shè)想無法成立[6]。隨著相關(guān)研究的不斷推進，發(fā)現(xiàn)POLE超突變型患者身體中的抗原肽物質(zhì)比較豐富，有著較強的免疫原性，使得患者免疫系統(tǒng)被激活，進而提升患者預(yù)后水平，但是關(guān)于該結(jié)論還缺乏更多研究證實。但是結(jié)直腸癌POLE超突變型患者的預(yù)后降低，臨床上還未明確其原因。

2.標準化治療方面

從相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)信息來看，發(fā)現(xiàn)不同分型年輕患者在實際治療中希望可以實現(xiàn)生育能力的保留[7]。有相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)，需要對年輕患者開展分層評估，再決定是否給予患者保守治療，比如，林奇綜合征、P53突變的患者接受保守治療的可能性不大，而MMR缺陷型患者在術(shù)前需要接受相關(guān)咨詢與檢測工作，同時結(jié)合輔助治療（輔助放療——外照射放療、陰道近距離放療，可以對患者局部病灶起到改善作用;輔助化療——多藥化療方案，在晚期、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中的使用頻率較高）[8]。對于高級別子宮內(nèi)膜樣癌（約25%）的高頻TP53突變、體細胞拷貝數(shù)變異情況，在一定程度上與漿液性癌相似，且目前臨床中的輔助治療方式可能不會發(fā)揮有效作用，需要增加相關(guān)臨床試驗，找出最佳輔助治療方法。在POLE超突變型患者治療中，經(jīng)常會運用放療方式與化療方式進行聯(lián)合治療，大部分患者在治療中對順鉑、多柔比星、依托泊苷等常見化療藥物的敏感性沒有出現(xiàn)明顯變化，但是患者對核苷酸類似物（阿糖胞苷、氟達拉濱）的敏感度出現(xiàn)了明顯增加情況。目前關(guān)于細胞系模型相關(guān)研究還不能有效證實腫瘤生長發(fā)展中機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的效果，但是激活免疫系統(tǒng)可能會提升POLE超突變型患者預(yù)后水平。

3.免疫治療與靶向治療方面

在子宮內(nèi)膜癌分子分型免疫治療中主要會有程序性死亡分子配體1、腫瘤突變負荷、MMR、MSI、腸道微生物等標記物[9]。將POLE超突變型分型與MSI分型、MSS分型相比較，POLE超突變型子宮內(nèi)膜癌患者的新抗原負荷最多，且程序性死亡分子配體1與PD-L1的表達在腫瘤細胞、MSS分型的免疫細胞中無明顯變化，而在POLE超突變型、MSI分型患者的免疫細胞中，程序性死亡分子配體1與PD-L1的表達出現(xiàn)了明顯增加。當POLE超突變型、MSI-H分型化患者腫瘤突變負荷提升后，會增加細胞毒性T細胞浸潤程度，這在一定程度上為免疫治療在這些分子分型患者治療中的運用提供了參考依據(jù)。經(jīng)過多次臨床試驗，到2017年時，美國食品藥品監(jiān)督管理局對帕博利珠單抗在MSI-H、MMR缺陷型實體瘤治療中的運用進行了批準，到2019年時，該方式已經(jīng)成為MSI-H、MMR缺陷型實體瘤治療的主要方案。另有相關(guān)研究報告發(fā)現(xiàn)利用ARID1A對MMR突變進行調(diào)控，可以對瘤體產(chǎn)生抑制作用，而聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制劑可以對ARID1A缺失、出現(xiàn)突變情況腫瘤細胞等產(chǎn)生有效滅殺作用，這在一定程度上可以證明該抑制劑可以在MMR突變型患者治療中產(chǎn)生靶向抗癌活性作用，抑制病情發(fā)展[10-11]。

四、總結(jié)

近些年子宮內(nèi)膜癌發(fā)病數(shù)量不斷增加，在很大程度上增加了診療難度，而且子宮內(nèi)膜癌在組織形態(tài)學、分子改變方面等存在異質(zhì)性，需要重視并加強子宮內(nèi)膜癌分子分型治療研究發(fā)展，提升分子分型準確性，進而為患者預(yù)后評估、標準化治療、免疫治療、靶向治療等相關(guān)研究提供有效依據(jù)，提升臨床診療水平，延長子宮內(nèi)膜癌患者生存期限。

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