骨骼, 不只是“腳手架”

編譯 劉迪一

骨骼支撐著我們的直立體態(tài)，保護(hù)五臟六腑，是各種身體運(yùn)動(dòng)的執(zhí)行機(jī)構(gòu)。當(dāng)我們年輕之時(shí)，它們也處于旺盛的成長(zhǎng)期，很容易在骨折后愈合；當(dāng)我們衰老后，它們也變得脆弱，可能因一次跌倒而折斷，甚至需要置換。

如果骨骼只發(fā)揮上述結(jié)構(gòu)性作用，那我們的討論就可到此為止，但現(xiàn)實(shí)并非如此。人體骨骼還會(huì)為鈣和磷——神經(jīng)和細(xì)胞正常運(yùn)作所必需的兩種礦物質(zhì)——提供一個(gè)便利的儲(chǔ)存場(chǎng)所。骨骼的海綿狀內(nèi)部，即骨髓，每天都產(chǎn)生數(shù)千億個(gè)血細(xì)胞，以及構(gòu)成軟骨和脂肪的其他細(xì)胞，其中的血細(xì)胞能攜運(yùn)氧氣，抵抗感染，在傷口處凝血。

而這些還不是骨骼所做的全部。在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)骨骼參與和身體其他部位的復(fù)雜化學(xué)交流，交流對(duì)象包括腎臟、大腦、脂肪和肌肉組織甚至還有我們肚子里的微生物。這就好像你突然發(fā)現(xiàn)自家的螺柱和椽子正與烤面包機(jī)對(duì)話一樣。

科學(xué)家仍在破解骨細(xì)胞向其他器官發(fā)送信號(hào)的各種方式，以及它們?nèi)绾畏g并響應(yīng)來(lái)自其他地方的分子信息。醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)始考慮如何利用這些細(xì)胞對(duì)話來(lái)開(kāi)發(fā)新的療法，以實(shí)現(xiàn)對(duì)骨骼的保護(hù)或強(qiáng)化。

美國(guó)密歇根州立大學(xué)的生理學(xué)家勞拉?麥凱布（Laura McCabe）表示：“這是一個(gè)全新的探索領(lǐng)域。最近的工作讓科學(xué)家相信，骨骼比我們過(guò)去想象的更有活力?！?/p>

骨骼有話說(shuō)的早期證據(jù)

骨骼是一種獨(dú)特的組織，它不僅包含負(fù)責(zé)造骨的成骨細(xì)胞，還擁有能夠拆骨的破骨細(xì)胞。前者構(gòu)建堅(jiān)硬基質(zhì)以賦予骨骼強(qiáng)度，后者則分解骨基質(zhì)，二者配合，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡，使骨骼能隨著機(jī)體的成長(zhǎng)而自我重塑，并具備在整個(gè)生命周期中自我修復(fù)的能力。當(dāng)兩種細(xì)胞的工作節(jié)奏失衡，結(jié)果就是骨頭太少或太多了。如果新骨的合成量跟不上舊骨的退化量，即骨量越來(lái)越少，骨質(zhì)疏松癥等問(wèn)題就隨之而來(lái)，骨骼因此變得脆弱易碎。

除了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，骨骼還含有另一細(xì)胞類型——骨細(xì)胞。雖然這些細(xì)胞占骨骼內(nèi)細(xì)胞總量的90%以上，但直到大約20年前，當(dāng)一位名為琳達(dá)?博內(nèi)瓦爾德（Lynda Bonewald）的細(xì)胞生物學(xué)家對(duì)此產(chǎn)生興趣后，相關(guān)研究才開(kāi)始大量涌現(xiàn)。實(shí)際上，當(dāng)時(shí)同事們告訴她不要浪費(fèi)時(shí)間，因?yàn)樵谒麄兛磥?lái)，骨細(xì)胞可能只發(fā)揮著一些普通的作用，比如感知機(jī)械力以調(diào)節(jié)骨骼重塑，甚至可能什么作用都沒(méi)有。

現(xiàn)為印第安納大學(xué)肌肉骨骼健康中心博士生導(dǎo)師的博內(nèi)瓦爾德并未理會(huì)周遭意見(jiàn)，決心調(diào)查骨細(xì)胞。

經(jīng)過(guò)研究調(diào)查，她發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞不只會(huì)感知機(jī)械負(fù)荷，正如她最近發(fā)表于《生理學(xué)年度評(píng)論》（Annual Review of Physiology）的論文所指出的，骨細(xì)胞對(duì)腎臟、胰腺和肌肉都很重要。

2006年，博內(nèi)瓦爾德報(bào)道了關(guān)于骨細(xì)胞與其他器官交流的首個(gè)發(fā)現(xiàn)：它們分泌一種被稱為FGF23的生長(zhǎng)因子，而FGF23順血液流向腎臟。如果身體含有過(guò)多FGF23（遺傳性佝僂病就會(huì)導(dǎo)致此情況），腎臟就會(huì)向尿液釋放過(guò)多的磷，身體將開(kāi)始消耗必需的礦物質(zhì)，由此產(chǎn)生的癥狀包括：骨骼軟化、肌肉無(wú)力或僵硬以及牙齒問(wèn)題。

大約在博內(nèi)瓦爾德鉆研骨骼的同時(shí)，生理學(xué)家杰拉德?卡森蒂（Gerard Karsenty）開(kāi)始調(diào)查骨重塑和能量代謝間的潛在關(guān)系。這位哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳與發(fā)育系的教授懷疑這兩方面存在關(guān)聯(lián)，因?yàn)槠茐暮椭亟ü趋朗且粋€(gè)耗能過(guò)程。

在2000年的一項(xiàng)研究中，卡森蒂調(diào)查了“瘦素”是否在骨重塑和能量代謝之間發(fā)生作用。瘦素由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制食欲，其在進(jìn)化歷程中出現(xiàn)的時(shí)間與骨骼大致相同。通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，卡森蒂發(fā)現(xiàn)瘦素在大腦中的作用是阻礙骨骼重塑。因此他提出，最早期的有骨生物利用瘦素使自己能在食物稀缺時(shí)抑制骨骼生長(zhǎng)和食欲，從而減少能量消耗。

卡森蒂和同事用X光掃描了幾名因基因突變而體內(nèi)缺少脂肪細(xì)胞（因此缺少瘦素）的兒童的手骨和腕骨。根據(jù)掃描結(jié)果，并不了解這些兒童真實(shí)年齡的放射科醫(yī)生，將每個(gè)人的骨齡都判定為大于真實(shí)年齡幾個(gè)月或幾年。鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，如果沒(méi)有瘦素，人體骨骼會(huì)加速成長(zhǎng)，獲得更高骨密度——這也反過(guò)來(lái)支持“瘦素關(guān)系骨骼生長(zhǎng)和能量消耗”的觀點(diǎn)。

到了2007年，卡森蒂發(fā)表新成果：缺乏骨鈣素（一種骨骼蛋白質(zhì)）的小鼠難以調(diào)節(jié)自身血糖水平。

通過(guò)進(jìn)一步研究，卡森蒂發(fā)現(xiàn)骨鈣素還可通過(guò)其對(duì)性激素產(chǎn)生的影響來(lái)促進(jìn)男性生育能力，也能通過(guò)改變大腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)水平來(lái)改善學(xué)習(xí)和記憶力，并在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中增強(qiáng)肌肉功能。2012年，他于《生理學(xué)年度評(píng)論》發(fā)表論文，介紹這些發(fā)現(xiàn)以及骨骼參與的其他生化交流。

骨鈣素的功效如此繽紛，引人注目。而在卡森蒂看來(lái)，一個(gè)小小的分子能具備這么多功能，根源在于早期脊椎動(dòng)物所承受的進(jìn)化壓力。

骨鈣素能促進(jìn)早期脊椎動(dòng)物（無(wú)論雌雄）分泌睪丸激素，增強(qiáng)其肌肉功能，進(jìn)而使動(dòng)物擁有更高的能量水平，能更迅速有效地應(yīng)對(duì)捕食者，避開(kāi)威脅，并記住威脅所在。

卡森蒂團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)培育了一批體內(nèi)缺乏骨鈣素的小鼠，在它們身上開(kāi)展研究。幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室都以不同方式重復(fù)了他此前得到的結(jié)果。然而，美國(guó)和日本的一些實(shí)驗(yàn)室在采用其他品系的骨鈣素缺乏小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后，未能觀察到該分子對(duì)生育能力、血糖調(diào)節(jié)或肌肉質(zhì)量的影響?？茖W(xué)家也沒(méi)能就此給出解釋，所謂“應(yīng)激反應(yīng)”假說(shuō)因此產(chǎn)生了一定爭(zhēng)議。

且不論骨鈣素是否在脊椎動(dòng)物進(jìn)化中發(fā)揮重要作用，卡森蒂等人的工作確實(shí)極大鼓舞了別的科學(xué)家研究骨骼與身體其他部位交流的各種方式。

肌肉與骨骼的關(guān)系

眾所周知，骨骼和肌肉是運(yùn)動(dòng)合作伙伴，彼此間的作用實(shí)實(shí)在在：肌肉拉扯骨骼，骨骼響應(yīng)拉力，肌肉越長(zhǎng)越壯，骨骼也隨之更大更強(qiáng)，二者的適配性保持良好，始終有效地協(xié)同工作。

不過(guò)除此之外，還有其他化學(xué)對(duì)話也在肌肉和骨骼間進(jìn)行著。例如，骨骼肌細(xì)胞會(huì)分泌一種叫作肌肉生長(zhǎng)抑制素的蛋白質(zhì)，用以防止肌肉長(zhǎng)得太大。研究人員通過(guò)對(duì)志愿者的觀察，以及針對(duì)嚙齒動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)肌肉生長(zhǎng)抑制素還能控制骨量。

此外，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，肌肉會(huì)產(chǎn)生一種被稱為β-氨基異丁酸（BAIBA）的分子。運(yùn)動(dòng)帶來(lái)更多能量消耗，脂肪和胰島素水平則會(huì)對(duì)此做出響應(yīng)，而B(niǎo)AIBA分子可以影響這些反應(yīng)過(guò)程。博內(nèi)瓦爾德發(fā)現(xiàn)，BAIBA能保護(hù)骨細(xì)胞免受活性氧（細(xì)胞代謝的危險(xiǎn)副產(chǎn)物）的侵害。對(duì)于那些被固定不動(dòng)、缺少運(yùn)動(dòng)量的年輕實(shí)驗(yàn)小鼠來(lái)說(shuō)，本該經(jīng)歷骨骼和肌肉萎縮的它們卻可因額外的BAIBA注入而保持骨骼和肌肉的健康。

博內(nèi)瓦爾德和同事通過(guò)其他研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素——另一種隨著運(yùn)動(dòng)而增加的肌肉分泌的分子——有助于培養(yǎng)物中的骨細(xì)胞保持活力，并能促進(jìn)動(dòng)物的骨骼重塑。

對(duì)話不只是單向的。作為回報(bào)，骨細(xì)胞也會(huì)制造能促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的前列腺素E2。尤其當(dāng)骨細(xì)胞體驗(yàn)到來(lái)自肌肉的拉力增加時(shí)，這類不飽和脂肪酸的產(chǎn)量將顯著提升。

骨骼與腸道微生物的“對(duì)話”

活躍于人體內(nèi)的微生物數(shù)量與人體細(xì)胞數(shù)一樣多，而腸道里的微生物群——由數(shù)萬(wàn)億成員組成——幾乎就像另一個(gè)器官那般發(fā)揮作用。它們有助于消化食物并防止有害細(xì)菌滋生，也與包括骨骼在內(nèi)的其他器官“交談”。

就目前來(lái)看，骨骼與微生物組的對(duì)話似乎是單向的。引用康奈爾大學(xué)生物力學(xué)專家克里斯托弗?埃爾南德斯（Christopher Hernandez）的說(shuō)法，沒(méi)有人觀察到骨骼向微生物發(fā)送信號(hào)。而麥凱布則指出，骨骼可從腸道處獲得很多有用信息，例如，假設(shè)某人遭遇嚴(yán)重食物中毒事件，需要調(diào)用全部身體資源來(lái)對(duì)抗感染，那么“此時(shí)段就不能構(gòu)建骨骼”。

表明骨骼與微生物組聯(lián)系的最早證據(jù)來(lái)自2012年的研究。科學(xué)家在完全無(wú)菌環(huán)境下飼養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)它們的破骨細(xì)胞數(shù)量較少，因此骨量較高；如果短期內(nèi)給小鼠補(bǔ)充完整的腸道微生物組，骨量會(huì)恢復(fù)正常水平。不過(guò)長(zhǎng)期影響則略有不同：微生物釋放出短鏈脂肪酸分子，使肝臟和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生更多的胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1），從而促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)。

腸道微生物似乎還影響著另一個(gè)作用于骨骼的信號(hào)，那就是甲狀旁腺激素（PTH）。PTH能調(diào)節(jié)骨頭的生成和分解（但只有小鼠腸道充滿微生物，PTH才可真正促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)）。此時(shí)，微生物會(huì)制造一種名叫丁酸的短鏈脂肪酸，以推動(dòng)激素和骨骼間的“特殊對(duì)話”。值得一提的是，由骨細(xì)胞分泌的FGF23也能作用于甲狀旁腺，減少其PTH產(chǎn)量。

骨骼與身體其他部分的交流

用麥凱布的話說(shuō)，這些“器官”間信息交互最令人興奮之處在于，它們給了我們“借助作用于身體不同部位的藥物來(lái)幫助骨骼”的靈感，“我們可以在治療方面更具創(chuàng)意”。

根據(jù)美國(guó)疾控中心的估計(jì)，50歲以上的美國(guó)人中有近13%的骨質(zhì)疏松患者。雖然我們可以通過(guò)一部分藥物減緩骨骼分解，甚至增加骨量，但它們可能產(chǎn)生副作用，實(shí)際情況也表明這些藥物并未被很多患者使用。我們需要新的療法。

腸道是一個(gè)重要的切入點(diǎn)。益生菌以及諸如開(kāi)菲爾發(fā)酵乳之類的含微生物食物，有助于人體建立健康的微生物組。麥凱布團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種特殊的益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可保護(hù)小鼠免受抗生素治療引起的骨質(zhì)流失。另一研究小組嘗試給絕經(jīng)后婦女（最容易患骨質(zhì)疏松癥的人群）混合使用三種類型的乳酸桿菌。在為期一年的治療中，研究對(duì)象并未出現(xiàn)骨質(zhì)流失，而對(duì)照組的情況則無(wú)改觀。

埃爾南德斯一直在探究另一種增強(qiáng)骨骼韌性（而非增加骨密度或防止骨質(zhì)分解）的方法。這項(xiàng)工作始于一系列實(shí)驗(yàn)。他和同事使用抗生素來(lái)擾亂但并不消除小鼠的腸道微生物組。他原本預(yù)測(cè)自己的操作會(huì)導(dǎo)致小鼠失去一定骨量，可結(jié)果令人驚訝，“它們的骨骼密度或尺寸沒(méi)有改變，發(fā)生改變的是骨骼的強(qiáng)韌度”。經(jīng)過(guò)抗生素?cái)_亂的小鼠骨骼變得脆弱易折。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠接受抗生素治療時(shí)，它們的腸道細(xì)菌不再如往常那樣制造盡可能多的維生素K，因此抵達(dá)大腸、肝臟和腎臟的維生素K減少，結(jié)果骨骼內(nèi)礦物晶體的形狀發(fā)生改變。埃爾南德斯現(xiàn)在正調(diào)查維生素K的來(lái)源——腸道微生物或綠葉蔬菜等食物——對(duì)于骨骼的結(jié)晶而言是否很重要。他指出，如果人體需要細(xì)菌，補(bǔ)充益生菌甚至糞便移植可能會(huì)有所幫助。

另一方面，卡森蒂此前關(guān)于瘦素的研究也啟發(fā)了新的治療策略。正如他此前觀察到的，來(lái)自脂肪細(xì)胞的瘦素能作用于大腦進(jìn)而減緩骨骼形成——作為對(duì)瘦素的反應(yīng)，大腦發(fā)出一個(gè)信號(hào)，最終激活骨細(xì)胞的β-腎上腺素能受體，抑制負(fù)責(zé)造骨的成骨細(xì)胞，激活負(fù)責(zé)拆骨的破骨細(xì)胞。

這些β-腎上腺素能受體存在于身體各個(gè)部位，包括心臟。部分用于治療高血壓的藥物可以阻斷這些受體。那么此類阻滯劑又能否預(yù)防骨質(zhì)疏松呢？

美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)分泌學(xué)家桑迪普?科斯拉（Sundeep Khosla）想得到一個(gè)確切答案，于是在155名絕經(jīng)后婦女間開(kāi)展調(diào)查，測(cè)試了幾種不同的β受體阻滯劑，并發(fā)現(xiàn)兩種藥物似乎有助于骨骼保持強(qiáng)壯，其中一種為降壓藥阿替洛爾?，F(xiàn)在他正進(jìn)行一項(xiàng)由420名女性參與的更大規(guī)模研究，一半人接受阿替洛爾治療，另一半則歸安慰劑組，為期兩年。研究團(tuán)隊(duì)將監(jiān)測(cè)她們的臀部和下脊柱骨骼密度的變化。

骨骼會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而積累老化的、產(chǎn)生炎癥的骨細(xì)胞?；诖耍扑估J(rèn)為骨細(xì)胞的炎癥將反過(guò)來(lái)影響骨骼生長(zhǎng)與分解的平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

抗衰老藥物Senolytics能誘導(dǎo)衰老細(xì)胞自殺?？扑估罱c人合著綜述文章，總結(jié)了Senolytics用于增強(qiáng)骨骼的潛力。綜述回顧的一項(xiàng)研究顯示，Senolytics可提升老年小鼠的骨量和強(qiáng)度。此外，科斯拉等人還進(jìn)行著另一項(xiàng)試驗(yàn)：研究對(duì)象是 120名年齡在70歲及以上的女性，研究目標(biāo)則為測(cè)試Senolytics促進(jìn)她們骨骼生長(zhǎng)或減少骨骼損失的能力。

關(guān)于骨骼與身體其他部分之間的交流，科學(xué)家仍存有很多疑問(wèn)。隨著時(shí)間推移，相關(guān)研究有望帶來(lái)更豐富的治療方法。而現(xiàn)在已然很明確的一點(diǎn)是，骨骼不只是優(yōu)異的機(jī)械支撐，還能根據(jù)身體需要不斷地自我改造，持續(xù)與身體其他部位交流。骨骼是一套工作繁忙且影響廣泛的重要機(jī)構(gòu)！

資料來(lái)源 Knowable Magazine