利伐沙班成功治療急性主動(dòng)脈夾層合并肺栓塞一例報(bào)道

陳仕鋒，歐煥珍，朱敏敏，卿斌，肖波，曾超

急性主動(dòng)脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種危及生命的嚴(yán)重心血管疾病。研究證實(shí)，未經(jīng)手術(shù)治療的Stanford A型AAD發(fā)病24 h內(nèi)病死率每小時(shí)增高1%～2%［1］，而Stanford B型AAD發(fā)病2周內(nèi)病死率達(dá)6.4%［2］。肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是僅次于冠心病、腦卒中的第三大致死性心血管疾病，全球每年有5萬(wàn)～20萬(wàn)人死于該疾?。?-4］。近年國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道AAD合并PE病例［5-13］，針對(duì)PE需予以抗凝治療，但抗凝治療又可能會(huì)增加AAD破裂出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故AAD與PE在治療方法上存在矛盾［14］。早期診斷和合理治療是預(yù)防AAD合并PE患者死亡的關(guān)鍵。既往國(guó)內(nèi)外治療AAD合并PE患者多選擇低分子肝素及華法林［9，13］，而新型口服抗凝藥（如利伐沙班）在國(guó)外研究中已有所報(bào)道［7，11］，但國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)個(gè)案報(bào)道。本文就利伐沙班成功救治1例AAD合并PE患者的診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行報(bào)道，以期為該類(lèi)患者的診療提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，57歲，因“夜間彎腰抱重物時(shí)突發(fā)胸腹部撕裂樣疼痛，伴大汗淋漓、胸悶及腹部脹痛”于2020-12-31就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，行急診胸部CT檢查結(jié)果顯示：主動(dòng)脈明顯增寬，考慮AAD。為求進(jìn)一步診療，患者于發(fā)病6 h內(nèi)轉(zhuǎn)診至當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，入院時(shí)體溫37.1 ℃，呼吸頻率25次/min，血壓：左臂168/96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、右臂171/99 mm Hg，心率118次/min，血氧飽和度為92%，余檢查無(wú)異常。既往有高血壓（2級(jí)）、高脂血癥病史3年余，長(zhǎng)期服用氨氯地平、阿托伐他汀治療，未規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)指標(biāo)無(wú)異常；低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）為3.70 mmol/L（參考范圍：2.10～3.21 mmol/L），總膽固醇（total cholesterol，TC）為5.23 mmol/L（參考范圍：0～5.20 mmol/L），余指標(biāo)無(wú)異常；心肌酶譜正常；心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）為0.10 μg/L（參考范圍：0～0.15 μg/L）；D-二聚體為3 750 μg/L（參考范圍：0～500 μg/L）；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）為235 ng/L（參考范圍：0～900 ng/L）。動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)（未吸氧）：pH值為7.41（參考范圍：7.35～7.45），動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）為31 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）為67 mm Hg（參考范圍：80～100 mm Hg）?；颊咝碾妶D檢查顯示竇性心動(dòng)過(guò)速；心臟彩色超聲檢查結(jié)果顯示高血壓心臟病〔左心室舒張功能減退（左心室射血分?jǐn)?shù)為61%），二尖瓣輕度反流，肺動(dòng)脈壓為28 mm Hg〕；頸部血管彩色超聲檢查無(wú)異常；胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查結(jié)果顯示：主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫（Stanford B型、DeBakey Ⅲ型）、主動(dòng)脈鈣化。結(jié)合上述檢查，最終診斷為：AAD（Stanford B型、DeBakey Ⅲ型）、高血壓2級(jí)（很高危）。故指導(dǎo)患者絕對(duì)臥床，給予苯磺酸氨氯地平片（5 mg/次、2次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片（1片/次、1次/d）、特拉唑嗪膠囊（2 mg/次、1次/晚）、美托洛爾片（75 mg/次、2次/d）、地爾硫緩釋膠囊（90 mg/次、2次/d）、瑞舒伐他汀鈣片（10 mg/次、1次/d）治療。2021-01-02，患者自覺(jué)胸痛癥狀有所緩解，血壓、心率均平穩(wěn)。2021-01-08，患者主訴下床活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、氣促不適癥狀，應(yīng)患者家屬要求進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET-CT）檢查，結(jié)果顯示：右肺上葉、中葉及下葉多發(fā)肺動(dòng)脈分支血栓形成；主動(dòng)脈弓潰瘍，胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈壁間血腫生成，部分血管壁糖代謝增高，考慮局部活動(dòng)性炎癥可能，排除腫瘤可能，見(jiàn)圖1。建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治，故患者于2021-01-09自行轉(zhuǎn)入中國(guó)人民解放軍31661部隊(duì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。

圖1 患者2021-01-08胸部PET-CT檢查結(jié)果Figure 1 Chest PET-CT examination result of the patient at 2021-01-08

患者是由平車(chē)推入病房，精神、進(jìn)食、睡眠狀態(tài)尚可，無(wú)明顯胸悶、胸痛及呼吸困難癥狀，二便正常。體溫36.7 ℃，呼吸頻率18次/min，血壓：左臂118/69 mm Hg、右臂122/73 mm Hg，心率61次/min，查體無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)、生化指標(biāo)均無(wú)異常；心肌酶譜、cTnT水平正常；D-二聚體為5 520 μg/L，BNP為1 030 ng/L。凝血四項(xiàng)正常。血?dú)夥治鲋笜?biāo)（未吸氧）：pH值為7.37，PaCO2為31 mm Hg，PaO2為59 mm Hg。風(fēng)濕全套、血管炎四項(xiàng)指標(biāo)均為陰性。心電圖檢查顯示竇性心率。心臟彩色超聲檢查結(jié)果顯示主動(dòng)脈瓣退行性變〔三尖瓣反流（少量）〕，肺動(dòng)脈壓為26 mm Hg，左心室射血分?jǐn)?shù)為63%；下肢血管彩色超聲檢查無(wú)異常。結(jié)合當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院檢查結(jié)果及《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［4］最終診斷為：中低危PE，AAD（Stanford B型），高血壓2級(jí)（很高危）。治療方面：指導(dǎo)患者絕對(duì)臥床，予以吸氧、降壓、控制心率、調(diào)脂等治療，嚴(yán)格控制血壓在110～120/60～80 mm Hg、心率在60～70次/min。2021-01-10，由心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行會(huì)診，結(jié)合相關(guān)檢查結(jié)果診斷同上，鑒于國(guó)內(nèi)外指南尚無(wú)相關(guān)治療建議，建議酌情采用抗凝治療，故于2021-01-12起，在患者原來(lái)治療基礎(chǔ)上加入利伐沙班片20 mg/次、1次/d。2021-01-20，患者行胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查，結(jié)果顯示：胸主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤（Stanford B型）；胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈漿膜下血栓形成；胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查未見(jiàn)明顯異常，見(jiàn)圖2。而后調(diào)整利伐沙班片劑量為10 mg/次、1次/d，維持治療3個(gè)月。2021-01-24，患者出院，囑其出院后堅(jiān)持服用苯磺酸氨氯地平（5 mg/次、2次/d）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片（1片/次、1次/d）、特拉唑嗪膠囊（2 mg/次、1次/晚）、美托洛爾片（75 mg/次、2次/d）、地爾硫緩釋膠囊（90 mg/次、2次/d）、瑞舒伐他汀鈣片（10 mg/次、1次/d）、利伐沙班片（10 mg/次、1次/d），嚴(yán)格控制血壓、心率，并定期返院復(fù)診。

圖2 患者2021-01-20胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查結(jié)果Figure 2 Enhanced CT examination result of thoracic aorta of the patient at 2021-01-20

患者出院后，在電話隨訪期間未訴特殊不適。2021-08-19，患者返院復(fù)查胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT，結(jié)果顯示：AAD（Stanford B型）；胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈漿膜下血栓較前明顯吸收，見(jiàn)圖3。

圖3 患者2021-08-19胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查結(jié)果Figure 3 Enhanced CT examination result of thoracic aorta of the patient at 2021-08-19

2 討論

AAD是因多種原因?qū)е轮鲃?dòng)脈內(nèi)膜、中膜撕裂，血液流入其中可將主動(dòng)脈腔分離為真腔及假腔，而血液在真、假腔之間流動(dòng)或形成血栓［2］。主動(dòng)脈夾層、壁內(nèi)血腫和穿透性動(dòng)脈粥樣硬化性潰瘍等病理改變又稱(chēng)急性主動(dòng)脈綜合征［15］，臨床上常根據(jù)原發(fā)破口的位置及夾層累及范圍將主動(dòng)脈夾層進(jìn)行DeBakey分型、Stanford分型。《2014年ESC主動(dòng)脈疾病診斷和治療指南》［16］明確了主動(dòng)脈夾層分期，即發(fā)病時(shí)間≤14 d為急性期，15～90 d為亞急性期，＞90 d為慢性期。本例患者于發(fā)病6 h內(nèi)入院，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有急性主動(dòng)脈綜合征的典型病理改變，原發(fā)破口位于左鎖骨下動(dòng)脈以遠(yuǎn)，夾層累及腹主動(dòng)脈，故主動(dòng)脈夾層分型確定為DeBakey Ⅲ型、Stanford B型，分期為急性期，參考《主動(dòng)脈夾層診斷與治療規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］、《2014年ESC主動(dòng)脈疾病診斷和治療指南》［16］，患者無(wú)手術(shù)指征，故予以嚴(yán)格的控制血壓、心率治療，且患者在轉(zhuǎn)入中國(guó)人民解放軍31661部隊(duì)醫(yī)院時(shí)病程已有10 d，病情較穩(wěn)定，支持繼續(xù)保守治療。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，PE發(fā)病率為1.17‰～1.45‰［17-18］。PE是由于血栓阻塞肺動(dòng)脈而導(dǎo)致的呼吸、循環(huán)衰竭等一系列臨床病理變化，嚴(yán)重危及患者生命，臨床主要基于PE的危險(xiǎn)分層進(jìn)行治療。CT肺動(dòng)脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）是臨床診斷PE的首選檢查方法，但目前通氣/灌注成像的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）和PET-CT的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛［19］?！斗窝ㄋㄈY診治與預(yù)防指南》［4］指出，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危PE患者，可綜合PE嚴(yán)重程度指數(shù)、D-二聚體水平及彩色超聲等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷及評(píng)估，若無(wú)溶栓禁忌證則可立即啟動(dòng)溶栓治療；對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的中低危PE患者，可根據(jù)病情嚴(yán)重程度啟動(dòng)抗凝治療。有研究指出，偶然發(fā)現(xiàn)的PE或亞段PE患者多無(wú)明顯癥狀，該類(lèi)患者是否應(yīng)進(jìn)行抗凝治療目前尚存在爭(zhēng)議［20］，但針對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的PE患者或亞段PE合并腫瘤或靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）復(fù)發(fā)或進(jìn)展危險(xiǎn)因素的患者，則應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療［4］。本例患者根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［4］診斷為中低危PE，但其存在臥床、高凝等PE進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，故采用抗凝治療。鑒于多項(xiàng)研究證實(shí)了利伐沙班的抗凝效果不劣于低分子肝素及華法林，且具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)［21-22］。本例患者主動(dòng)脈夾層處于急性期，故予以低于常規(guī)劑量的利伐沙班片治療，即20 mg/次、1次/d，1周后復(fù)查胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT未見(jiàn)明顯異常，提示患者肺動(dòng)脈血栓已溶解，故調(diào)整利伐沙班片為10 mg/次、1次/d維持治療3個(gè)月。2021-08-19，患者復(fù)查胸主動(dòng)脈增強(qiáng)CT結(jié)果顯示胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈漿膜下血栓較前明顯吸收，提示主動(dòng)脈夾層已治愈。

AAD合并PE的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。既往研究顯示，PE多繼發(fā)于主動(dòng)脈夾層術(shù)后［23］。近年越來(lái)越多的研究報(bào)道了PE多是在AAD診治中偶然發(fā)現(xiàn)的［9，24］，本例患者也是以AAD為主要表現(xiàn)，在臨床診斷中偶然發(fā)現(xiàn)合并PE。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者的夾層血腫可刺激大量細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)凝血和纖溶系統(tǒng)激活、抑制抗凝系統(tǒng)［25-26］。Virchow三要素（靜脈血液淤滯、內(nèi)皮功能損傷和高凝狀態(tài)）是血栓栓塞癥（包括PE）的重要誘因［27-28］。在排除心房顫動(dòng)、下肢血栓、腫瘤等因素后，AAD后血液高凝、絕對(duì)臥床可能是本例患者發(fā)生PE的原因。在臨床上，AAD合并PE的病例較少見(jiàn)。ESTRERA等［29］統(tǒng)計(jì)了129例Stanford B型AAD患者，其中僅有2例（1.6%）患者合并PE?？鼓荘E的基礎(chǔ)治療，但AAD是抗凝治療的禁忌證［24，30-31］。因此，對(duì)需要啟動(dòng)抗凝治療的AAD合并PE患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要。有多項(xiàng)個(gè)案報(bào)道了抗凝治療壁內(nèi)血腫和Stanford B型AAD的安全性［32-34］。LACHAT等［35］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Stanford B型AAD患者常規(guī)給予低劑量肝素可降低夾層血腫形成及增大發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并能減少血栓相關(guān)并發(fā)癥。CA?ADAS等［32］對(duì)3例AAD合并PE或心房顫動(dòng)的患者進(jìn)行抗凝治療，結(jié)果顯示該治療并未導(dǎo)致夾層血腫增大及不良預(yù)后。張明明等［13］報(bào)道了1例DeBakeyⅢ型AAD合并中高危PE患者，在控制血壓、心率穩(wěn)定的基礎(chǔ)上給予低分子肝素治療2周后橋接華法林進(jìn)行抗凝治療，結(jié)果顯示其預(yù)后良好?？梢?jiàn)，對(duì)于部分AAD合并PE患者，給予低劑量抗凝藥物治療是安全、有效的。利伐沙班屬于直接Ⅹa因子抑制劑，已被推薦用于PE的抗凝治療［3-4］。有研究表明，利伐沙班單藥治療的有效性、安全性與低分子肝素聯(lián)合華法林標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)明顯差異，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)及劑量的遞減，利伐沙班單藥治療更具優(yōu)勢(shì)［21］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)了利伐沙班單藥治療在住院天數(shù)、患者治療依從性、出血風(fēng)險(xiǎn)等方面更具優(yōu)勢(shì)［22］。本例患者在治療期間也采用了利伐沙班進(jìn)行抗凝治療，預(yù)后良好。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外指南均未有針對(duì)AAD合并PE的治療建議，臨床主要根據(jù)患者癥狀、危險(xiǎn)分級(jí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，本例AAD合并PE患者采用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療取得了較好的效果，且未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥，可為今后AAD合并PE患者的治療提供參考。

作者貢獻(xiàn)：陳仕鋒進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；曾超進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；歐煥珍、朱敏敏進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；卿斌、肖波進(jìn)行中、英文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。