肯尼迪病臨床特征分析

趙璐璐，余列，盧宏

肯尼迪病是一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳性進(jìn)行性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，其是X染色體q11-12上雄激素受體（androgen receptor，AR）基因第一外顯子編碼的多聚谷氨酰胺鏈的CAG重復(fù)序列異常延長(zhǎng)所致的［1］。肯尼迪病的發(fā)病率約為1/40 000［2］，但其發(fā)病率具有地區(qū)差異性，在芬蘭的西部及日本的一些地區(qū)肯尼迪病發(fā)病率較高［3］?？夏岬喜』颊咧饕憩F(xiàn)為四肢及球部肌肉無(wú)力伴萎縮，多數(shù)患者有雄激素不敏感綜合征，如乳房發(fā)育、性功能低下等。此外，肌束震顫、肢體震顫等臨床表現(xiàn)也較為常見(jiàn)。由于其發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀缺乏特征性，故常被誤診、漏診。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的16例肯尼迪病患者的臨床特征，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高其早期診斷率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2017年5月至2020年11月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的16例肯尼迪病患者，所有患者符合歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)指南中肯尼迪病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括：（1）一般資料：包括性別、發(fā)病年齡、病程、疾病家族史、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平、性激素、血脂指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)。（3）神經(jīng)電生理檢查結(jié)果：患者肌電圖檢查均在環(huán)境溫度適宜的條件下進(jìn)行，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)源性損傷情況等。（4）MRI檢查結(jié)果：采用德國(guó)Siemens Skyra 3.0T MRI掃描儀和18通道體部線圈?；颊呷⊙雠P位，頭先進(jìn)，自由呼吸。T1WI：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）600 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）18.0 ms；T2WI：TR 3 500 ms，TE 85.0 ms。短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short time inversion recovery，STIR）序列T2WI：TR 3 000 ms，TE 60.0 ms。（5）AR基因檢測(cè)結(jié)果：應(yīng)用PCR結(jié)合Sanger技術(shù)進(jìn)行AR基因檢測(cè)，觀察第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；采用Spearman秩相關(guān)分析探討第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡、CK水平的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 16例患者均為男性；發(fā)病年齡25～55歲，平均（40.8±10.5）歲；病程1～20年，平均（6.0±4.7）年；5例有疾病家族史；首發(fā)癥狀：雙下肢無(wú)力11例，乳房發(fā)育2例，雙上肢無(wú)力2例，手部震顫1例；臨床表現(xiàn)：肢體無(wú)力16例，舌肌萎縮13例，手部震顫10例，乳房發(fā)育10例，舌肌震顫8例，延髓麻痹5例，感覺(jué)異常4例，腱反射亢進(jìn)2例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 15例患者行CK水平檢查，其CK水平為115～1 360 U/L（參考范圍為39～308 U/L），其中11例升高。14例患者行性激素檢測(cè)，其促黃體生成素為2.76～16.10 U/L（參考范圍為1.70～8.60 U/L），其中8例升高；垂體泌乳素為8.29～31.48 g/L（參考范圍為4.04～15.20 g/L），其中9例升高；雌二醇為9.71～82.34 ng/L（參考范圍為11.30～43.20 ng/L），其中5例升高；睪酮為4.30～9.66 g/L（參考范圍為2.49～8.36 g/L），其中1例升高。15例患者行血脂指標(biāo)檢測(cè)，其總膽固醇為3.92～9.47 mmol/L（參考范圍為＜5.20 mmol/L），其中3例升高；三酰甘油為1.02～28.57 mmol/L（參考范圍為＜1.70 mmol/L），其中11例升高；高密度脂蛋白為0.40～1.55 mmol/L（參考范圍為＞0.91 mmol/L），其中4例下降。15例患者行血常規(guī)檢查，其紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為（3.87～5.41）×1012/L〔男性參考范圍為（4.30～5.80）×1012/L〕，血紅蛋白為115～170 g/L（男性參考范圍為130～175 g/L），血細(xì)胞比容為0.361～0.495（男性參考范圍為0.400～0.500），平均紅細(xì)胞體積為82.6～97.5 fl（男性參考范圍為82.0～100.0 fl），平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度為320～355 g/L（男性參考范圍為316～354 g/L）；3例患者出現(xiàn)貧血，均為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容下降，平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度正常的正細(xì)胞正色素性貧血。

2.3 神經(jīng)電生理檢查結(jié)果 15例患者行肌電圖檢查，其中13例可見(jiàn)部分運(yùn)動(dòng)神經(jīng)潛伏期延遲，傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低；12例可見(jiàn)部分感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低；所有患者可見(jiàn)典型的神經(jīng)源性損傷。

2.4 MRI檢查結(jié)果 2例患者行下肢肌肉MRI檢查，均可見(jiàn)肌肉萎縮、脂肪沉積及壓脂高信號(hào)，見(jiàn)圖1。

圖1 肯尼迪病患者雙下肢MRI檢查圖像Figure 1 MRI images of both lower limbs in patients with Kennedy disease

2.5 AR基因檢測(cè)結(jié)果 16例患者AR基因檢測(cè)結(jié)果顯示，第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)為43～64次。

2.6 第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡和CK水平的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.559，P=0.024），與CK水平無(wú)直線相關(guān)關(guān)系（rs=0.269，P=0.333），見(jiàn)圖2、3。

圖2 肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡的相關(guān)性Figure 2 Correlation between the number of repeats of CAG sequence in the first exon and the age of onset in patients with Kennedy disease

圖3 肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與CK水平的相關(guān)性Figure 3 Correlation between the number of repeats of CAG sequence in the first exon and CK level in patients with Kennedy disease

3 討論

肯尼迪病是一種罕見(jiàn)的伴X連鎖隱性遺傳的遲發(fā)進(jìn)行性脊髓延髓肌萎縮性疾?。?］。因其早期癥狀不明顯，漏診率、誤診率較高?；驒z測(cè)是其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但診斷成本較高。

本研究16例患者均為男性，發(fā)病年齡為25～55歲，平均（40.8±10.5）歲，與既往研究結(jié)果［5］相似；首發(fā)癥狀以雙下肢無(wú)力為主，與國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)果［6］相似。但ATSUTA等［7］在對(duì)223例日本肯尼迪病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，手部震顫可能為肯尼迪病常見(jiàn)的早期癥狀（n=126）；對(duì)57例美國(guó)肯尼迪病患者的研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是肌肉抽動(dòng)（n=22）［8］。由于早期臨床癥狀較為輕微，多數(shù)患者是在肢體無(wú)力較為明顯時(shí)才選擇就診，因此應(yīng)提高人們對(duì)肯尼迪病首發(fā)癥狀的認(rèn)識(shí)。

本研究16例患者的臨床表現(xiàn)均與既往文獻(xiàn)報(bào)道的典型肯尼迪病臨床表現(xiàn)相符，主要臨床表現(xiàn)是肢體無(wú)力，常以下肢無(wú)力最早出現(xiàn)，多為對(duì)稱(chēng)性，近端無(wú)力，而后累及上肢；多伴有肌肉萎縮，其中舌肌萎縮是較為特征性的表現(xiàn)；常有肌束震顫，而吞咽困難、飲水嗆咳等延髓麻痹癥狀出現(xiàn)較晚?？夏岬喜〕１徽J(rèn)為是下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，近年來(lái)的研究表明其可能累及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元［9］，本研究有2例患者出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，提示該病可能累及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元［10］。本研究有4例患者表現(xiàn)為感覺(jué)異常，提示肯尼迪病不僅累及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，也可累及感覺(jué)系統(tǒng)，這在既往研究中也有報(bào)道［11］。

本研究中15例患者行血脂指標(biāo)檢測(cè)，其總膽固醇為3.92～9.47 mmol/L，其中3例升高；三酰甘油為1.02～28.57 mmol/L，其中11例升高；高密度脂蛋白為0.40～1.55 mmol/L，其中4例下降；與既往報(bào)道結(jié)果［12］一致。14例患者行性激素檢測(cè)，其促黃體生成素為2.76～16.10 U/L，其中8例升高；垂體泌乳素為8.29～31.48 g/L，其中9例升高；雌二醇為9.71～82.34 ng/L，其中5例升高；睪酮為4.30～9.66 g/L，其中1例升高；與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果［6，12］相符。11例患者CK水平升高，提示有肌肉損傷，但CK水平與第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)無(wú)直線相關(guān)關(guān)系，與既往報(bào)道結(jié)果［13-14］一致。有研究發(fā)現(xiàn)，CK水平升高可能早于神經(jīng)癥狀出現(xiàn)［15］，可用于肯尼迪病的早期診斷，但本研究并未收集到患者發(fā)病前的CK水平，故需要其他研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究中3例患者出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血，其均無(wú)近期創(chuàng)傷史、血液系統(tǒng)疾病，貧血考慮可能與AR基因功能異常相關(guān)，但在現(xiàn)有的關(guān)于肯尼迪病的研究中，尚未見(jiàn)患者貧血相關(guān)報(bào)道。雄激素可以促進(jìn)紅細(xì)胞生成［16］，ROY等［17］研究表明，睪酮治療可以明顯提高老年男性患者不明原因貧血的血紅蛋白水平。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南建議睪酮治療3個(gè)月以上的男性雄激素缺乏癥患者最好定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞比容［18］。但是關(guān)于雄激素刺激造血的機(jī)制是直接刺激還是由促紅細(xì)胞生成素間接介導(dǎo)尚存在爭(zhēng)議［19-20］。因此推測(cè)貧血可能為肯尼迪病的臨床表現(xiàn)之一，但是由于本研究樣本量較小，結(jié)果可能存在偏倚。

本研究中所有行神經(jīng)電生理檢查的患者可見(jiàn)神經(jīng)源性損傷，且多數(shù)患者有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，與既往研究結(jié)果［21］相似。肌萎縮側(cè)索硬化癥患者通常無(wú)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，可以此鑒別肯尼迪病和肌萎縮側(cè)索硬化癥［8］。

本研究2例患者行下肢肌肉MRI檢查，均可見(jiàn)肌肉萎縮及脂肪沉積。DAHLQVIST等［22］研究表明，肌肉脂肪含量可以反映肌肉功能和疾病的嚴(yán)重程度。

正常人第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)為14～32次，肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)為32～68次［7,23］。本研究結(jié)果顯示，患者第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)為43～64次，Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，肯尼迪病患者第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果［7］一致。但本研究并未對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，肯尼迪病主要表現(xiàn)為肢體無(wú)力、肌肉萎縮，常伴有乳房發(fā)育、肢體震顫、肌束震顫、內(nèi)分泌功能紊亂等表現(xiàn)，且第一外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)越多，患者發(fā)病年齡越早。其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基因檢測(cè)。但本研究樣本量較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)論的可靠性。

作者貢獻(xiàn)：盧宏進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙璐璐進(jìn)行資料收集及整理、論文撰寫(xiě)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；趙璐璐、余列進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。