急性ST段抬高型心肌梗死患者血清白介素18、單核細(xì)胞趨化因子1水平及其與預(yù)后的關(guān)系

許夢閱，王洪如

PCI是治療急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）的重要手段，可使阻塞的冠狀動脈再通，挽救缺血心肌，保護心功能，臨床治療效果確切。但有研究指出，急性STEMI患者接受PCI及相關(guān)抗血小板、抗凝藥物充分治療后，仍有部分患者術(shù)后發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），有一定的預(yù)后不良風(fēng)險［1］。因此，尋找與急性STEMI患者預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)十分必要。研究指出，心肌缺血時心肌細(xì)胞可激活炎癥細(xì)胞釋放相關(guān)因子，破壞斑塊穩(wěn)定性，促使血栓形成，最終導(dǎo)致急性STEMI的發(fā)生［2］。白介素（interleukin，IL）-18是一種促炎細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)作用，可通過刺激平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌干擾素γ（interferon γ，IFN-γ），從而參與動脈粥樣硬化過程中的炎性反應(yīng)［3］。研究指出，動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定及斑塊進展與IL-18密切相關(guān)，且在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用［4］。作為一種趨化因子，單核細(xì)胞趨化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可促進血管平滑肌細(xì)胞增殖、趨化，促使血管平滑肌細(xì)胞進入內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，在動脈粥樣硬化斑塊的病理過程中有重要的作用［5］。有研究指出，MCP-1可在聚集血小板、提高血小板活性方面發(fā)揮作用，可促進局部凝血功能亢進，增加血栓形成風(fēng)險［6］。綜上，推測IL-18、MCP-1可能與急性STEMI患者預(yù)后有關(guān)?；诖?，本研究觀察急性STEMI患者血清IL-18、MCP-1水平，并分析其與不良預(yù)后的關(guān)系，以期降低急性STEMI患者不良預(yù)后風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2021年6月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院收治的315例急性STEMI患者。其中男171例，女144例；年齡40～75歲，平均年齡（55.2±4.2）歲；有糖尿病史60例，有高血壓史78例，有高脂血癥史168例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）首次診斷為急性STEMI，均在發(fā)病12 h內(nèi)接受急診PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）肝腎功能不全；（3）伴有陳舊性心肌梗死；（4）PCI前3個月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素；（5）PCI前已行溶栓治療；（6）合并嚴(yán)重感染性疾??；（7）合并自身免疫性疾??；（8）既往有溶栓史；（9）接受2次PCI；（10）合并心臟瓣膜病、擴張型心肌病。本研究方案經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核〔倫審：2020（016號）〕，并批準(zhǔn)實施。患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 采用自行設(shè)計的基線資料調(diào)查表收集患者的基線資料，包括：（1）一般資料：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、Killip分級［8］〔Ⅰ級：無心力衰竭征象，肺毛細(xì)血管楔嵌壓可升高；Ⅱ級：兩肺野啰音范圍＜50%，輕中度心力衰竭，X線檢查有肺淤血表現(xiàn)，肺靜脈壓升高；Ⅲ級：兩肺野啰音范圍≥50%，重度心力衰竭；Ⅳ級：心源性休克，收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events，GRACE）［9］評分（評分內(nèi)容包括年齡、Killip分級、心率、血肌酐、動脈收縮壓、心臟事件、ST段變化、心肌酶標(biāo)志物，采用相應(yīng)評分軟件計算得分，總分202分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的病情越嚴(yán)重）、病變血管數(shù)量、發(fā)病至PCI時間、吸煙史（每天吸煙1根以上，且連續(xù)吸煙1年定義為有吸煙史）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）〔采用彩色脈沖多普勒超聲顯像儀（飛利浦iE33型）測定〕。（2）實驗室檢查指標(biāo)：入院時，取患者肘靜脈血3 ml，采用湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司生產(chǎn)的臺式離心機以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-18、MCP-1水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的BS-2000M全自動生化分析儀測定血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）水平，采用直接化學(xué)發(fā)光法測定肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。

1.2.2 預(yù)后評估方法 PCI后隨訪1個月，統(tǒng)計患者MACE發(fā)生情況，包括再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、惡性心律失常、靶血管再次血運重建及心力衰竭等。根據(jù)患者MACE發(fā)生情況將其分為預(yù)后不良組（發(fā)生MACE）和預(yù)后良好組（未發(fā)生MACE）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討急性STEMI患者預(yù)后的影響因素；采用ROC曲線評估血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的價值，AUC＞0.90表示預(yù)測價值較高，0.71～0.90表示有一定預(yù)測價值，0.50～0.70表示預(yù)測價值較差；采用R 4.1.0 統(tǒng)計分析軟件和“rmda”軟件包，以凈獲益率為縱坐標(biāo)、閾值概率為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線以進一步分析血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況 PCI后隨訪1個月，315例急性STEMI患者中有87例預(yù)后不良，占27.6%。

2.2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組一般資料比較 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組性別、年齡、BMI、Killip分級、GRACE評分、病變血管數(shù)量、發(fā)病至PCI時間、LVEF及有糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、吸煙史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between poor prognosis group and good prognosis group

2.3 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組實驗室檢查指標(biāo)比較 預(yù)后不良組血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血清CRP、TC、TG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes between poor prognosis group and good prognosis group

表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes between poor prognosis group and good prognosis group

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，IL-18=白介素18，MCP-1=單核細(xì)胞趨化因子1，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

指標(biāo) 預(yù)后不良組（n=87）預(yù)后良好組（n=228） t值 P值CRP（mg/L） 34.4±4.3 33.9±4.2 0.961 0.337 IL-18（ng/L） 909.8±200.5 658.4±196.5 10.098 ＜0.001 MCP-1（ng/L） 137.5±32.3 106.5±28.4 8.345 ＜0.001 NT-proBNP（ng/L） 865.4±203.4 625.3±167.8 10.682 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.83±1.52 4.59±1.60 1.206 0.228 TG（mmol/L） 2.08±0.74 2.11±0.49 0.417 0.676 CK-MB（U/L） 42.3±12.4 30.2±6.4 11.299 ＜0.001 cTnI（g/L） 62.4±13.7 48.3±11.6 9.169 ＜0.001

2.4 急性STEMI患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以急性STEMI患者預(yù)后情況為因變量（賦值：預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0），以血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平為自變量（實測值），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清IL-18、MCP-1、NT-proBNP、CK-MB水平是急性STEMI患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 急性STEMI患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with acute STEMI

2.5 血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的AUC均＞0.70，見表4、圖1。

圖1 血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum IL-18 and MCP-1 levels and their combination in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

表4 血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的價值Table 4 Value of serum IL-18 and MCP-1 levels in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

2.6 血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的決策曲線 決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)閾值概率為0～0.96時，凈獲益率＞0，有臨床意義，且閾值概率越小，凈獲益率越大，最大值為0.222 8，在閾值概率為0.37～0.80、0.83～0.95時，血清IL-18、MCP-1水平聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的凈獲益率優(yōu)于單純血清IL-18、MCP-1水平，見圖2。

圖2 血清IL-18、MCP-1水平及其聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的決策曲線Figure 2 Decision curve of serum IL-18 and MCP-1 levels and their combination in predicting poor prognosis of patients with acute STEMI

3 討論

PCI是最直接有效恢復(fù)急性STEMI患者受損心肌再灌注的方法，但其治療后也存在心肌缺血再灌注損傷、責(zé)任血管灌注不良等情況，導(dǎo)致急性STEMI患者PCI后心肌損傷加重，不良預(yù)后風(fēng)險增加［10］。陸曉晨等［11］對150例老年急性STEMI患者進行觀察，結(jié)果顯示，PCI后有43例預(yù)后不良，占28.67%。本研究結(jié)果顯示，PCI后隨訪1個月，315例急性STEMI患者預(yù)后不良87例，占27.6%，略低于上述研究結(jié)果，可能與入選對象的條件設(shè)置及隨訪時間有關(guān)，但仍提示急性STEMI患者PCI后有較高的不良預(yù)后風(fēng)險。因此，尋找與急性STEMI患者不良預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)十分必要。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者血清IL-18、MCP-1水平高于預(yù)后良好組，初步說明血清IL-18、MCP-1水平升高可能與急性STEMI患者不良預(yù)后有關(guān)。這是因為炎癥反應(yīng)貫穿了急性STEMI病理變化的各個環(huán)節(jié)，且炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥因子釋放與心肌細(xì)胞損傷、支架植入術(shù)后再內(nèi)皮化、粥樣硬化斑塊的形成與破裂等密切相關(guān)［12］。作為一種重要的促炎細(xì)胞因子，IL-18可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ，并通過激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞促發(fā)炎癥反應(yīng)，在Th1的免疫應(yīng)答中有重要作用；同時IL-18可刺激間質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞等調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs被激活后降解細(xì)胞外基質(zhì)，繼而對斑塊的穩(wěn)定性造成影響［13］。并有研究指出，IL-18過表達(dá)的冠心病患者其MACE發(fā)生風(fēng)險明顯高于IL-18低表達(dá)患者，IL-18 可預(yù)測冠心病患者不良預(yù)后風(fēng)險［14］。動脈粥樣硬化斑塊形成早期，在MCP-1水平升高的作用下，單核細(xì)胞接觸并黏附于血管內(nèi)皮損傷部位，進而進入動脈壁內(nèi)膜間隙，單核細(xì)胞激活分化為巨噬細(xì)胞，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，導(dǎo)致急性STEMI［15-16］。并有研究指出，MCP-1不僅在急性STEMI中起重要作用，還會增加斑塊的不穩(wěn)定性［17］。

本研究結(jié)果顯示，血清IL-18、MCP-1水平升高是急性STEMI患者預(yù)后不良的危險因素，且血清IL-18、MCP-1水平預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的AUC均＞0.70，提示預(yù)測價值較理想。決策曲線分析結(jié)果顯示，閾值概率為0.37～0.80、0.83～0.95時，血清IL-18、MCP-1水平聯(lián)合預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后的凈獲益率優(yōu)于單純血清IL-18、MCP-1水平。上述結(jié)果證實，急性STEMI患者入院時血清IL-18、MCP-1水平與不良預(yù)后有關(guān)。因此，入院時血清IL-18、MCP-1水平可用于急性STEMI患者不良預(yù)后的風(fēng)險預(yù)測，且若患者血清IL-18、MCP-1水平升高，建議可采取積極的抗炎、抗血小板聚集等治療措施，這或許對急性STEMI患者的預(yù)后改善有一定價值。此外，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示，血清NT-proBNP、CK-MB水平升高與急性STEMI患者不良預(yù)后有關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［18］，但其具體機制仍需進一步探究。

本研究尚存在一定局限性，即本研究僅證實血清IL-18、MCP-1水平可預(yù)測急性STEMI患者不良預(yù)后風(fēng)險，但未能針對指標(biāo)進行一定干預(yù)，尚未證實改善各指標(biāo)后，患者預(yù)后改善情況。此外，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，今后需進一步擴大樣本量、聯(lián)合多中心研究以證實本研究結(jié)論。

近年來雖有部分研究證實了血清IL-18、MCP-1水平與STEMI病情的關(guān)系，但仍缺乏二者聯(lián)合預(yù)測STEMI患者預(yù)后的相關(guān)研究，而本研究證實了血清IL-18、MCP-1水平聯(lián)合對急性STEMI患者不良預(yù)后有一定預(yù)測效能，可為臨床降低急性STEMI患者不良預(yù)后風(fēng)險提供一定參考，具有一定創(chuàng)新性。

綜上所述，急性STEMI患者血清IL-18、MCP-1水平升高，其與患者不良預(yù)后有關(guān)，對不良預(yù)后有較高的預(yù)測價值，且聯(lián)合預(yù)測的凈獲益率更高，可考慮在急性STEMI患者入院時測定血清IL-18、MCP-1水平，并預(yù)測其不良預(yù)后風(fēng)險，從而調(diào)整治療方案，改善患者預(yù)后。

作者貢獻：許夢閱、王洪如進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；王洪如進行研究的實施與可行性分析、統(tǒng)計學(xué)處理，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；許夢閱進行資料收集與整理，撰寫并修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。