血清PG、G-17在進(jìn)展期胃癌患者XELOX新輔助化療中的監(jiān)測意義

胡磊 張寅剛

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者在就診時已處于進(jìn)展期，因此術(shù)前新輔助化療作為進(jìn)展期胃癌的治療就顯得尤為重要[1]。在基層醫(yī)院，XELOX 方案因為便宜、副作用少和安全方便而常為廣大臨床工作者納為一線方案[2]。在臨床實踐中，常以腹部增強(qiáng)CT 來評估胃癌的化療前后的分期及療效，血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）、胃泌素-17（gastrin-17，G-17）作為胃黏膜的血清學(xué)活檢指標(biāo)，與胃癌的發(fā)生發(fā)展預(yù)后復(fù)發(fā)等具有高度相關(guān)性[3]。因此，本次研究監(jiān)測血清PG、G-17 在進(jìn)展期胃癌XELOX 新輔助化療期間的波動，評估其應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月至2021 年6 月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院德清院區(qū)接受完整新輔助化療的進(jìn)展期胃腺癌患者50 例，其中男性31 例、女性19 例；年齡39～80 歲，平均（57.24±5.33）歲。其中胃竇部35 例、胃體部15 例；Ⅱ期30 例、Ⅲ期20 例；所有患者經(jīng)胃鏡活檢及影像學(xué)檢查明確診斷為進(jìn)展期胃腺癌，參照第8版AJCC 分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為ⅡA～ⅢC，有手術(shù)機(jī)會者；Kamofsky評分≥70 分，自愿行XELOX 新輔助化療。并剔除：①早期胃癌患者及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能一起切除者；②有較大穿孔及胃癌出血等急腹癥風(fēng)險者；③合并嚴(yán)重心肝腎等疾病不能耐受化療者；④治療依從性差者；⑤有化療禁忌證或未完整接受新輔助化療療程者。所有患者患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均接受XELOX 新輔助化療方案治療。第1 天，奧沙利鉑注射針130 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml 持續(xù)靜脈滴注2 h；第1～14 天，卡培他濱片1 000 mg/m2口服，每日2 次，21 d 為1 個化療周期，完成2 個周期治療評定療效，并對化療期間的并發(fā)癥予以對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者新輔助化療前后晨起采集空腹靜脈血10 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17 含量。分別于新輔助化療前一天和2 個周期新輔助化療1 周后進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT 檢查。腫瘤效果評價以實體腫瘤療效評價（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 為評價標(biāo)準(zhǔn)。緩解（complete response，CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial remisson，PR）：病灶明顯縮小，面積超過50%，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小不足50%，或病灶增大不超過25%，無新發(fā)病灶；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：病灶增大超過25%，并出現(xiàn)新的病灶。比較不同療效組間的血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ、G-17的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間比較采用單因素方差分析和配對t檢驗。四組之間采用Bonferroni 校正多重比較檢驗。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ、G-17比較見表1

表1 化療前后血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ、G-17比較

由表1 可見，化療后PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ、G-17 與化療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=7.01、4.85、3.31，P均＜0.05）；化療前后的PGⅡ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.06，P＞0.05）。

2.2 患者治療情況 化療后根據(jù)腫瘤效果評價，CR 4 例、PR 23 例、SD 21 例、PD 2 例。不同療效組間的血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ、G-17 變化見表2。

表2 不同療效組間的血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ、G-17變化

由表2 可見，各組治療前PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ和G-17 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F分別=0.82、2.33、0.46、1.29，P均＞0.05）?；熀驝R、PR、SD、PD 不同組別之間的血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ和G-17 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F分別=19.49、3.92、8.83，P均＜0.05）。同時兩兩比較，PR組、SD 組、PD 組的PGⅠ水平均低于CR 組（t分別=3.85、5.94、6.35，P均＜0.05），SD 組和PD 組的PGⅠ水平低于PR 組（t分別=3.84、4.64，P均＜0.05）；CR組、PR 組、SD 組的PGⅠ/PGⅡ均高于PD 組（t分別=-2.79、-3.34、-2.82，P均＜0.05）；SD 組、PD 組的G-17 均高于CR 組和PR 組（t分別=-3.13、-3.30、-3.93、-3.17，P均＜0.05）；四組之間的PGⅡ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.43，P＞0.05）。

3 討論

國內(nèi)所有惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第二位，病死率居第三位[1]。由于胃癌早期癥狀無特異性，患者早期診斷相對困難，導(dǎo)致我國有超過90%的患者在就診時已處于進(jìn)展期，早期胃癌患者不足10%[4]。新輔助化療+評估+手術(shù)+輔助化療是臨床上應(yīng)用治療胃癌最有效、常用的方式。新輔助化療既能在術(shù)前有效地減少腫瘤負(fù)荷，縮小控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使其與周圍組織邊界清晰，提高R0 切除率而改善患者預(yù)后；也能在術(shù)后結(jié)合免疫組化及基因診斷，指導(dǎo)選擇輔助化療方案。胃癌新輔助化療方案多樣，XELOX 方案因為便宜、副作用少和安全方便而被廣泛應(yīng)用。臨床上常以腹部增強(qiáng)CT 兼顧內(nèi)鏡下病理腫瘤退縮分級來評估胃癌的新化療前后的分期和效果[2,5]，而血清免疫學(xué)方面則以癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原50、糖類抗原724 等為代表來監(jiān)測療效，但準(zhǔn)確性、特異性、敏感性均不高。在評估與檢測的補(bǔ)充方案上，康運(yùn)凱等[3]注意到血清PG、G-17作為胃黏膜的血清學(xué)活檢指標(biāo)，能特異性反映胃黏膜的功能及狀態(tài)，在胃癌的各個發(fā)展階段所均有所不同，與胃癌的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后復(fù)發(fā)等具有高度相關(guān)性。PG、G-17 作為常用監(jiān)測胃黏膜功能的指標(biāo)，從胃正常黏膜-慢性萎縮性胃炎-癌前病變-癌變的進(jìn)程中，表現(xiàn)為在胃癌的癌前病變與胃癌階段即出現(xiàn)一定程度的下降[6,7]。

在既往相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合本院的臨床實踐，對50 例進(jìn)展期胃癌患者行新輔助化療，依據(jù)RECIST1.1 對其化療效果進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)PGⅠ在CR、PR 組中較SD、PD 組明顯升高，且CR 組高于PR組（P均＜0.05），發(fā)現(xiàn)隨著療效的變好，PGⅠ的水平亦會隨著化療效果的變好而出現(xiàn)升高趨勢。尤其PD 組中癌細(xì)胞出現(xiàn)的浸潤性生長，侵襲破壞胃黏膜細(xì)胞，使PGⅠ水平下降更為明顯。分析原因可能是XELOX 方案新輔助化療消滅部分胃黏膜腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞退縮，中央?yún)^(qū)形成瘢痕，瘢痕周圍新生胃黏膜而分泌PGⅠ。與李世杰等[8]研究結(jié)果一致。同時在本次研究中，化療前后PGⅡ在各組中水平未見明顯差異（P＞0.05），主要原因可能是PGⅡ的分泌細(xì)胞分布較PGⅠ廣泛，雖然也存在著因為化療效果所導(dǎo)致的胃腫瘤細(xì)胞減少或增多的可能，胃黏膜新生細(xì)胞分泌PGⅡ亦會出現(xiàn)增多或減少的可能，但因PGⅡ基數(shù)太大而未見明顯變化。但在PGⅠ/PGⅡ的變化上，則出現(xiàn)了CR、PR、SD 組指標(biāo)均高于PD組，因此，PGⅠ較PGⅠ/PGⅡ更能敏感地反映CR、PR、SD、PD 各組中差異。這可能與在胃癌侵襲行生長過程中，PGⅠ、PG Ⅱ的降低也使原癌及侵襲基因表達(dá)上調(diào)，新輔助化療對其有抑制作用，同時參與原癌基因的調(diào)節(jié)，抑制了胃癌的發(fā)生發(fā)展與侵襲轉(zhuǎn)移[9]。因此，通過PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ的測定不僅能反映胃黏膜非腫瘤細(xì)胞腺體和細(xì)胞的數(shù)量，為判斷胃黏膜非腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和功能狀態(tài)提供依據(jù)，還在一定程度上直觀地展現(xiàn)出新輔助化療中原癌及侵襲基因的表達(dá)變化情況。

同時本次研究在分析G-17 的數(shù)值變化情況中，發(fā)現(xiàn)SD 組高于CR、PR 組，PD 高于CR、PR 組（P均＜0.05），總體呈現(xiàn)化療后腫瘤細(xì)胞減少與G-17下降呈正相關(guān)的趨勢。G-17 主要由胃竇及十二指腸、空腸上段的G細(xì)胞分泌的胃腸激素，其活性物質(zhì)以α-酰胺化胃泌素為主，占80%～90%。α-酰胺化胃泌素過度分泌會上調(diào)Wnt-β-catenin 通路，激活如C-myc 等原癌基因，使細(xì)胞惡變[10]，同時調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧酶等下游因子來參與、調(diào)控胃癌的發(fā)生與進(jìn)展。有研究也顯示胃泌素以劑量依賴的方式增強(qiáng)胃癌細(xì)胞分泌多種基質(zhì)金屬蛋白酶的能力，而基質(zhì)金屬蛋白酶家族是胃泌素促進(jìn)胃癌細(xì)胞在體外遷移和侵襲導(dǎo)致化療效果不佳的重要因素[11]。在胃癌的病理狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞會分泌大量G-17，G-17 通過反饋上述多種通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞膜黏附性，進(jìn)而對腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響，間接也證實了G-17 可以作為進(jìn)展期胃癌新輔助化療監(jiān)測療效的有效指標(biāo)。郭玉華等[12]對107 例老年進(jìn)展期胃癌患者行XELOX輔助化療，出現(xiàn)胃黏膜功能恢復(fù)，PGⅠ升高，G17 下降的情況，這也與本次研究所得結(jié)果基本一致。

綜上所述，患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ和G-17 均能在一定程度上反映出進(jìn)展期胃癌患者XELOX 新輔助化療前后的療效情況，其中PGⅠ和G-17是新輔助化療效果的獨立監(jiān)測因素，可作為療效評價的有效血清學(xué)參考指標(biāo)。由于本次研究的樣本量有限，存在一定的局限性，在以后的研究中需要擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行相應(yīng)的深入研究確定診斷界限值。