疏肝降氣潤腸法治療阿片類藥物所致腸道氣滯型便秘的療效觀察

柳冬兵 劉加新 黎鋼 夏國杰

疼痛是癌癥患者最痛苦的健康問題之一。有效的疼痛緩解對于癌癥患者是一個至關(guān)重要的問題[1,2]。阿片類藥物為治療癌性疼痛的常用藥物，在有效鎮(zhèn)痛的同時產(chǎn)生不良反應(yīng)，便秘為最常見的不良反應(yīng)之一，且伴隨著治療的全過程，降低了患者對癌痛治療的滿意度及依從性，從而嚴(yán)重影響了癌痛的規(guī)范化治療[3]。針對阿片類藥物相關(guān)便秘，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以對癥治療為主，但療效存在個體差異。本次研究觀察疏肝降氣潤腸法治療阿片類藥物所致腸道氣滯型便秘的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9月至2021 年3月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州市中醫(yī)院收治的接受阿片類藥物止痛后出現(xiàn)便秘的60例惡性腫瘤患者，其中男性32例、女性28例；年齡49～81歲，平均年齡（68.63±6.11）歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤，且在服用阿片類藥物止痛后出現(xiàn)便秘，符合阿片類藥物相關(guān)便秘羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[3,4]；中醫(yī)辨證分型為腸道氣滯證[5]；卡氏評分≥60分。并剔除：①其他藥物導(dǎo)致的便秘者；②對受試藥物或任一成分過敏者；③腸道腫瘤或腸道轉(zhuǎn)移者；④嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤精神異常者；⑥依從性差者。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者及家屬知情，并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各30例。治療組中男性17例、女性13例；年齡52～80歲，平均（68.93±5.97）歲；惡性腫瘤分類：胃癌7例、胰腺癌9例、肝癌4例、肺癌6例、其 他 癌4例；TNM 分 期：Ⅰ期4例、Ⅱ期15例、Ⅲ期11例；對照組中男性15例、女性15例；年齡49～81歲，平均（68.33±6.32）歲；惡性腫瘤分類：胃癌6例、胰腺癌10例、肝癌3例、肺癌8例、其他癌3例；TNM 分期：Ⅰ期3例、Ⅱ期17例、Ⅲ期10例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 方法 對照組患者給予乳果糖口服溶液15 ml口服，每日兩次，治療28 d。治療組患者給予中藥四逆散合蘇子降氣湯加減方口服。方藥如下：柴胡6 g、炒白芍10 g、炒枳實10 g 制厚樸10 g、姜半夏10 g、生白術(shù)30 g、紫蘇子10 g、苦杏仁10 g、炒當(dāng)歸10 g、炒萊菔子15 g、檳榔10 g、焦山楂15 g、生甘草3 g，上組藥物煎煮后取汁200 ml，分兩次口服，每次100 ml，治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于患者治療前后記錄并比較患者便秘癥狀評分、伴隨癥狀評分、便秘患者生活質(zhì)量（patient-assessment of constipation quality of life，PAC-QOL）量表評分。便秘癥狀評估參照《便秘中醫(yī)診療專家共識意見》[6]，包括排便頻率、排便困難程度、排便時間、糞便性狀，按癥狀的嚴(yán)重程度從無、輕、中、重度分別計0分、1分、2分、3分；伴隨癥狀評估參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，包括腹脹、腹痛、納差、噯氣、煩躁或抑郁，按癥狀嚴(yán)重程度從無、輕、中、重度分別計0分、1分、2分、3分[7]；PACQOL 量表評分從軀體不適、心理社會不適、擔(dān)心和焦慮和對治療的滿意度四個維度進(jìn)行生活質(zhì)量的評價，共28個條目。采用尼莫地平法計算療效指數(shù)，根據(jù)便秘癥狀和療效指數(shù)評價便秘癥狀療效，分為臨床痊愈、顯效、有效、無效。其中臨床痊愈指便秘癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)＞95%；顯效指便秘癥狀得到明顯改善，療效指數(shù)70%～95%；有效指便秘癥狀有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%～69%；無效指便秘癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，療效指數(shù)＜30%[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示。組間計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后便秘癥狀療效比較見表1

表1 兩組患者治療后便秘癥狀療效比較

由表1 可見，治療組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=-2.71，P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后便秘癥狀評分比較見表2

表2 兩組患者治療前后便秘癥狀評分比較/分

由表2 可見，兩組患者治療前的排便頻率、排便困難程度、排便時間、糞便性狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-0.22、-0.62、-0.03、-0.75，P均＞0.05）。兩組患者治療后在改善排便頻率、排便困難程度、排便時間及糞便性狀評分均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-3.91、-4.79、-4.40、-4.00；-3.57、-4.51、-4.04、-3.67，P均＜0.05）。治療組在改善排便困難程度評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.38，P＜0.05）。兩組在改善排便頻率、排便時間、糞便性狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-0.32、-1.68、-0.42，P均＞0.05）。

2.3 兩組患者治療前后伴隨癥狀積分比較見表3

表3 兩組患者治療前后伴隨癥狀積分比較/分

由表3 可見，兩組患者治療前的腹脹、腹痛、納差、噯氣、煩躁或抑郁癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-0.24、-0.17、-0.36、-0.06、-0.04，P均＞0.05）。兩組患者治療后在改善腹脹、腹痛、納差、噯氣方面均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-4.06、-3.35、-4.03、-3.79；-3.74、-2.50、-2.33、-2.50，P均＜0.05），治療組在改善煩躁或抑郁方面優(yōu)于治療前（t=-4.30，P＜0.05），對照組在改善煩躁或抑郁方面與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.94，P＞0.05）。治療組在腹脹、納差、噯氣、煩躁或抑郁方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=-2.16、-3.42、-3.03、-3.13，P均＜0.05）；兩組在改善腹痛方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.64，P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前后PAC-QOL 量表總積分比較見表4

表4 兩組治療前后PAC-QOL量表總積分比較/分

由表4 可見，兩組患者治療前PAC-QOL 量表總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.36，P＞0.05）。兩組患者治療后PAC-QOL 量表總積分均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=21.96、17.46，P均＜0.05）。治療組在降低AC-QOL 量表總積分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-4.24，P＜0.05）。

3 討論

阿片類藥物的應(yīng)用在癌痛治療的過程中起著核心作用，但相關(guān)性便秘問題目前尚未得到完全有效解決。目前認(rèn)為阿片類藥物相關(guān)便秘的主要發(fā)生機(jī)制與藥物作用胃腸道的阿片類受體，降低乙酰膽堿的含量，抑制P 物質(zhì)等的釋放，抑制腸道平滑肌的收縮有關(guān)[8]；與腸道黏膜下層的分泌運(yùn)動神經(jīng)元結(jié)合，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致腸道推進(jìn)運(yùn)動減弱和黏膜分泌減少、腸液吸收增加有關(guān)[9]；此外，還與肛門直腸功能紊亂等有關(guān)[10]?，F(xiàn)階段對阿片類藥物相關(guān)便秘治療主要以應(yīng)用各類瀉劑為主，如聚乙二醇、乳果糖、番瀉葉、比沙可啶等，一般75%的患者可從使用瀉藥中獲益，但仍存在瀉劑相關(guān)不良反應(yīng)，如腹痛腹脹、電解質(zhì)紊亂等，長期應(yīng)用療效往往下降[3,11]。阿片受體拮抗劑雖能有效改善阿片類藥物相關(guān)便秘的臨床癥狀，但會增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險，如腹瀉、白細(xì)胞減少、食欲下降、嘔吐等[12]。鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑利那洛肽可用于治療慢性特發(fā)性便秘[13]，但尚未開展針對阿片類藥物相關(guān)便秘的Ⅲ期臨床試驗。

中醫(yī)學(xué)對阿片類藥物相關(guān)便秘的認(rèn)識，可追溯到有關(guān)罌粟的記載，李時珍在《本草綱目》中指出罌粟“斂肺澀腸、止心腹筋骨諸痛”。中醫(yī)認(rèn)為阿片類藥物性多燥烈，易耗氣傷陰，導(dǎo)致氣機(jī)不利，大腸傳導(dǎo)失常而致便秘。此類便秘常伴隨腹?jié)M脹痛、腸鳴矢氣、噯氣、納差，煩躁或抑郁，治療當(dāng)以調(diào)理氣機(jī)，潤腸通便為主。而肺主行水，以降為順，與大腸相表里，若肺氣失于宣降，氣不下行，津不下達(dá)，可致腸燥便秘[14]。肝主疏泄與藏血，通過調(diào)暢氣機(jī)來影響中氣，使脾氣得升，胃氣得降，糟粕得以下行?，F(xiàn)代研究認(rèn)為肝通過疏泄功能影響平滑肌的舒張與收縮，肝氣不舒，影響著部分胃腸激素的合成與釋放。肝肺共同通過氣機(jī)這一途徑來影響大腸的降濁功能，猶如黃元御在《四圣心源》論便秘這一章中寫道：“蓋腎司二便，而傳送之職，則在庚金，疏泄之權(quán)，則在乙木”。

本次研究結(jié)果顯示，與乳果糖治療相比，疏肝降氣潤腸法，以四逆散合蘇子降氣湯加減方治療阿片類藥物所致腸道氣滯型便秘，在減輕排便困難程度、腹脹、納差、噯氣、改善患者情緒方面均優(yōu)于乳果糖，能顯著提高患者的生活質(zhì)量（P均＜0.05）。表明疏肝降氣潤腸法，以四逆散合蘇子降氣湯加減方治療阿片類藥物所致腸道氣滯型便秘臨床效果顯著，可有效改善便秘癥狀，減輕伴隨癥狀，提高患者生活質(zhì)量。四逆散功善疏肝解郁、調(diào)和氣血，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其能通過對胃腸激素的調(diào)節(jié)，促進(jìn)胃腸運(yùn)動。方中柴胡疏肝解郁，升發(fā)陽氣；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝；枳實泄熱破結(jié)；厚樸下氣除滿；半夏降逆消痞散結(jié)；生白術(shù)健脾益氣；蘇子、杏仁專入肺、大腸經(jīng)，宣降肺氣，潤腸通便；當(dāng)歸養(yǎng)血潤腸通便；檳榔、萊菔子行氣消積；焦山楂健脾消食，行氣散瘀；生甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，全方共揍疏肝降氣、潤腸通便之功效。

綜上所述，疏肝降氣潤腸，以四逆散合蘇子降氣湯加減治療阿片類藥物相關(guān)便秘療效明顯，可有效提高癌痛患者治療的依從性。但本次研究臨床樣本量較小，需后期多中心大樣本進(jìn)一步研究，且有關(guān)藥物的確切作用機(jī)制及作用靶點仍有待于進(jìn)一步研究。