右美托咪定聯合脈搏壓變異度監(jiān)測在缺血型煙霧病血管搭橋術中的應用

胡麗君，金偉，郝靜，許華曄，孫玉娥

近年來隨著醫(yī)學診療技術的不斷提高，煙霧病(moyamoya disease，MMD)手術患者日益增加。MMD是一種遺傳相關的具有地域差異化的腦血管疾病，目前外科腦血管重建術是治療此類患者唯一明確有效的方法[1-2]。然而，腦血管重建手術難度較大，加上MMD患者腦部供血系統(tǒng)本身不足，術后極易并發(fā)腦梗、腦高灌注綜合征等并發(fā)癥，嚴重影響預后，對患者家庭及社會造成沉重的經濟負擔。因此，尋找較為理想的麻醉方案，提高患者恢復質量，改善預后，是目前臨床麻醉醫(yī)師所面臨的重點問題。本研究回顧性分析2017年6月—2019年12月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院由同一神經外科主任醫(yī)師操作的90例擇期缺血型MMD行顱內-顱外血管搭橋術患者的臨床資料，旨在評價右美托咪定聯合脈搏壓變異度(pulse pressure variability，PPV)監(jiān)測在缺血型MMD搭橋術中應用效果，為提高臨床缺血型MMD手術患者預后提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入90例擇期缺血型MMD行顱內-顱外血管搭橋術的患者，其中男51例，女39例；年齡45～60歲，平均年齡(53.9±4.3)歲。納入標準：(1)手術方式均為以顳淺動脈-大腦中動脈搭橋術為核心的低流量顱內外血管重建術，并輔以腦硬膜動脈血管通融術；(2)BMI 21～28 kg/m2，ASA Ⅱ或Ⅲ級。排除標準：(1)有嚴重的心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)疾?。?2)有高血壓病、心律失常疾病史；(3)有精神心理疾病或腦血管意外病史；(4)右美托咪定使用禁忌癥者。所有患者隨機數字表法分為對照組(C組)、右美托咪定處理組(S組)和右美托咪定聯合PPV監(jiān)測組(P組)。本研究獲得南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(編號：2019-166-01)及簽署患者知情同意書。

1.2 本量計算 采用兩組比較的樣本量計算公式N=[(Zα/2+Zβ)σ/δ]2(Q1-1+Q2-1)，其中α= 0.05，β=0.2，Q1、Q2均取值0.5，依據預試驗結果進行σ、δ取值，計算樣本量為81例，預設脫落率10%，最終取90例。

1.3 處理方法 所有患者均無病房術前用藥，術前禁食8 h、禁飲4 h，開放靜脈通路后入手術室，入室后常規(guī)采用飛利浦多功能監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)測HR、SpO2、BP、ECG，并局麻下行橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。S組及P組患者麻醉誘導前10 min靜脈泵注右美托咪定0.8 μg/kg，麻醉誘導后持續(xù)靜脈泵注右美托咪定0.2 μg/kg/h直至手術結束前30 min。C組患者麻醉誘導前及術中泵注同等劑量的生理鹽水，麻醉誘導后予以股靜脈穿刺置管。圍術期為了保證腦的足夠灌注，維持有創(chuàng)動脈收縮壓(systolic blood pressure，SBP)范圍為：160 mmHg>SBP >140 mmHg，其中C組和S組，術中根據補液4-2-1法則，結合患者血壓、心率和尿量等經驗進行容量管理；P組根據PPV監(jiān)測容量管理，維持 PPV在3%～7%范圍內；兩組患者液體輸注比例為晶(復方氯化鈉溶液)：膠(羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液)= 2∶1。若SBP低于設定值30%，予以靜脈給予去甲腎上腺素4 μg或持續(xù)靜脈泵注去甲腎上腺素200 μg/mL/h，隨SBP變化調節(jié)泵注速度，若SBP高于設定值30%，停用去甲腎上腺素并據情況靜脈給予亞寧定25 mg，當HR低于50次/分時，靜脈給予阿托品0.5 mg。

1.4 麻醉方法 全麻誘導方案：咪達唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、維庫溴銨0.15 mg/kg，氣管內插管，接麻醉機進行機械通氣，潮氣量設定為8～10 mL/kg、呼吸頻率12次/分，吸呼比I/E為1∶2，呼吸末二氧化碳分壓(PetCO2)維持在35～40 mmHg；麻醉維持方案：微量泵靜注丙泊酚4～10 mg/kg/h、瑞芬太尼 0.5～1.0 μg/kg/min、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg/h。術中維持腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)值在40～60范圍內。手術結束前30 min停用肌松藥，手術結束前停用丙泊酚、瑞芬太尼并追加芬太尼0.15 mg，并靜脈給予昻丹司瓊8 mg。術畢將患者送入神經外科監(jiān)護室，符合氣管導管拔管指征后拔除氣管導管。術后第1 d常規(guī)行頭顱核磁共振MRI和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)掃描檢查，判斷有無新發(fā)腦梗、高灌注綜合征影像征象。腦高灌注綜合征判斷依據：(1)臨床上表現為頭痛、癲發(fā)作、意識障礙，出現局灶性神經功能缺損；(2)術后第1 d在MRI上沒有任何額外的缺血性病變；(3)SPECT定量測定術后同側半球的局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)增加超過對側半球。

1.5 觀察指標 記錄患者入室時(T0)、氣管導管插管后5 min(T1)、手術開始切皮即刻(T2)、硬腦膜切開即刻(T3)、硬腦膜切開后1 h(T4)、硬腦膜關閉即刻(T5)、手術結束即刻(T6)時的HR、SBP、MAP、PPV及SjvO2，并記錄患者術中液體輸入總量、尿量、出血量、去甲腎上腺素使用比例及總量、術后意識恢復時間和氣管導管拔管時間，計算收縮壓變異度(systolic pressure variability，SPV)：在1個呼吸周期內分別獲得SBP的最大值、最小值及其對應的舒張壓，根據公式：SPV=200×(SBPmax-SBPmin)÷(SBPmax+SBPmin)；記錄患者圍術期新發(fā)腦梗、腦高灌注綜合征等不良反應的發(fā)生率。

2 結 果

2.1 一般資料比較 本研究納入90例患者，每組30例。3組患者的性別、年齡、體重指數、手術時間、失血量、尿量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與C組比較，S組、P組輸液總量顯著減少；與S組比較，P組輸液總量顯著減少(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料和出入量情況的比較

2.2 3組患者圍術期血流動力學比較 與T0時比較，T2-T6時3組SBP、MAP均明顯升高，SPV降低(P<0.05)。與C組同時間點比較， S組、P組T2-T6時SPV降低，T4-T6時SjvO2升高(P<0.05)。與S組比較，P組T2-T6時SPV降低，T4-T6時SjvO2無顯著差異(P>0.05)。見表2-4、圖1-2。

表2 3組患者術中SBP、MAP、HR及SpO2的比較

表3 3組患者術中SPV、SjvO2的比較

表4 3組患者術中去甲腎上腺使用情況的比較(x±s,n=30)

A：MAP比較； B：SBP比較； C：HR比較； D：SpO2比較；與T0時間點比較*P<0.05

A： SPV比較； B：SjvO2比較；與T0時間點比較*P<0.05;同時間點與C組比較#P<0.05;同時間點與S組比較&P<0.05

2.3 3組患者術后復蘇情況比較 術后意識恢復時間和氣管導管拔管時間S組、P組較C組顯著縮短；與S組比較，P組術后意識恢復時間和氣管導管拔管時間明顯縮短(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者術后復蘇情況比較(n=30)

2.4 術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 術后第1 d常規(guī)行頭顱MRI和SPECT掃描檢查，3組患者圍術期均無腦出血并發(fā)癥。3組患者術后橋血管顯影均顯示良好；C組新發(fā)腦梗塞發(fā)生率為16.7%，S組新發(fā)腦梗塞發(fā)生率為10.0%，P組新發(fā)腦梗塞發(fā)生率為6.7%，P組腦梗發(fā)生率顯著低于C組、S組，但3組均無因腦梗引發(fā)的臨床癥狀；腦高灌注綜合征C組與S組發(fā)生率均為11.5%，P組3.3%，顯著低于C組、S組(P<0.05)。見表6。

表6 3組患者存在術后并發(fā)癥發(fā)生率情況比較(n=30)

3 討 論

外科腦血管重建術是目前MMD行之有效的治療手段，然而，術中因大腦中動脈血流形態(tài)學改變，極易發(fā)生缺血超灌注及分水嶺梗死所致神經損傷，受累血管和腦組織對血容量、血壓變化非常敏感[3-4](圖3)，對圍術期環(huán)境變化的耐受力和反應性降低，維持術中循環(huán)平穩(wěn)對腦功能及術后恢復均十分重要，因此探討圍術期麻醉管理優(yōu)化策略對MMD手術患者的預后具有重大意義。

A：正常頭顱核磁腦血管； B：損傷后頭顱核磁腦血管

MMD是基因相關的血管生成異常性疾病，血管病理組織學顯示管壁有淋巴浸潤，提示炎性反應參與其中[5]。而手術目的為改善缺血區(qū)腦組織的血液供應，降低煙霧狀發(fā)病血管的張力，減輕神經功能損傷。圍術期血壓過高可導致腦過度灌注綜合征，甚至顱內出血；血壓過低可引起腦灌注不足所致腦梗死的形成，嚴重影響患者的生命安全。研究提示，內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synth ase，eNOS)作為調節(jié)血壓、維持血管穩(wěn)態(tài)的酶，該酶的變異會導致NO合成異常，引起血管病變[6]；進一步有研究表明，缺乏α1β1型血管平滑肌細胞對NO反應遲鈍，從而使血管動力學改變的地方出現了異常血管的重建[7]。全身麻醉藥物本身擴張血管，引起低血壓，加重腦缺血癥狀，因此MMD患者的麻醉要更為平穩(wěn)，對麻醉醫(yī)師的要求更高。PPV作為在機械通氣過程中伴隨胸腔內壓力的周期性變化而發(fā)生周期性變化的容量動態(tài)監(jiān)測指標[8]，能夠比較準確地預測患者容量反應，準確性優(yōu)于MAP、HR、CVP等血流動力學指標，能夠對容量進行合理、有效、及時地監(jiān)測，具有極大的臨床價值和潛力[9]。PPV診斷閾值為10%，高于10%認為有容量反應性。近年來PPV預測患者容量反應性功能性血流動力學監(jiān)測成為容量治療的新熱點[10-11]。有研究表示，液體輸注在手術最開始的40 min內給予總量中的絕大部分，可有效抑制機體炎癥反應，改善預后[12]；但MMD患者對循環(huán)耐受范圍較窄，術中補液量過多、過快，會造成前負荷過大，引起肺間質水腫、腦高灌注等。本研究在適度擴容的基礎上，小量應用去甲腎上腺素讓血管具有一定的張力，有助于維持血流動力學穩(wěn)定。去甲腎上腺素作為一種內源性交感神經系統(tǒng)節(jié)后神經遞質，對a受體具有強烈的激動作用，達到最優(yōu)化的液體管理，加速術后恢復。本研究在探討優(yōu)化麻醉管理的同時關注腦氧代謝的影響，通過觀察手術不同時間點患者的HR、SBP、MAP、SPV來監(jiān)測血流動力學變化，SjvO2監(jiān)測腦氧代謝，與C組比較，S組、P組患者在血流動力學、腦氧代謝更加穩(wěn)定。SjvO2正常范圍為50%～75%，低于50%時，相應區(qū)域的腦血流量減少，低于40%時，提示存在全腦缺血缺氧。與P組相比，C組采用傳統(tǒng)輸液管理方案，雖然SBP、MAP依賴輸液和去甲腎上腺素縮血管藥物維持在預設范圍內，但SPV變異大，可能是因為腦血管壁上的不穩(wěn)定斑塊破裂，血壓波動太大，明顯升高可誘發(fā)不穩(wěn)定斑塊再次破裂使腦梗加重或新發(fā)腦梗比例增加，右美托咪定可顯著改善血流動力學穩(wěn)定性。本研究結果顯示，3組患者SjvO2值均處于正常值范圍內，且在T4-T6時間點，P組高于C組和S組。說明相對于C組、S組，P組患者大腦氧供更充分。

右美托咪定作為一種a2受體激動劑、濃度依賴的N-甲基-D-天冬安酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體抑制劑，其可能通過抑制炎癥、應激反應，改善血流動力學，提高腦組織對氧的利用發(fā)揮腦的保護作用[13]。有研究發(fā)現，右美托咪定可以阻止皮質細胞凋亡、減少神經元毒性，促進突觸形成和神經營養(yǎng)等作用[14-15]；當腦組織發(fā)生缺血時，腦組織及血中的兒茶酚胺濃度將升高，右美托咪定可通過抑制交感神經系統(tǒng)的活性，減少兒茶酚胺遞質釋放減少；另外，研究發(fā)現右美托咪定亦可直接作用于腦內a2受體，減少腦內兒茶酚胺物質釋放，減輕神經元損傷，從而起到腦保護作用[16-17]。本研究前期已經證實，右美托咪定作為一種a2受體激動劑，可顯著改善術后疼痛，維持術中血流動力學穩(wěn)定，有效抑制圍術期炎性反應，減少炎性因子TNF-α等表達[18]；圍術期應用右美托咪啶可以顯著改善老年患者的預后。本研究將右美托咪啶的應用同術中PPV 監(jiān)測指導液體管理兩種方法結合起來，為臨床提供更好的腦保護策略。

MMD搭橋手術是否成功，取決于搭橋血管的再通情況及術中和術后對患者腦灌注的保護和支持，通過術中熒光造影及術后磁共振血管相薄層掃描能清晰地觀察到搭橋后血管是否再通，而術中血流動力學的評估對術中及術后缺血區(qū)腦組織的灌注有重要意義[19]，本研究選取的病例術中熒光造影及術后磁共振檢查均顯示血管再通情況良好，術中血流動力學監(jiān)測對術后短期恢復有臨床意義；但MMD病情復雜，外科手術吻合情況、術中及術后麻醉管理、術后血壓管理及抗凝情況等均可影響其療效[20]；本研究樣本量小，僅對患者術后短期療效進行分析，對遠期血流改善未做分析，存在一定局限性，后續(xù)研究仍需要更多大樣本、追蹤時間更長的深入探討。

總之，本研究兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，選擇同一神經外科及麻醉團隊，規(guī)范手術治療過程，使研究條件具有統(tǒng)一和穩(wěn)定性，證實具有可比性。本研究認為右美托咪啶聯合術中PPV監(jiān)測在改善MMD 患者預后方面更具有優(yōu)勢，具有一定的腦保護作用。右美托咪定聯合術中PPV監(jiān)測可以明顯預防、減輕缺血型MMD手術患者術后并發(fā)癥，血流動力學、腦氧代謝更加穩(wěn)定，保障了MMD患者在圍術期的安全，優(yōu)化麻醉方案，改善預后，逐漸實現“舒適化醫(yī)療”的目標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。