顳頂葉高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療輕度阿爾茨海默病的臨床療效

李 潔，藍(lán)麗康，紀(jì)力群

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是常見(jiàn)的癡呆類型，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[1]。目前，我國(guó)癡呆病人超過(guò)1 000萬(wàn)例，而AD約占50%[2]，AD的發(fā)病機(jī)制尚未明確且無(wú)特效療法。臨床常用的改善認(rèn)知功能藥物收效甚微，病人依從性較差[3-4]。因此，非藥物治療手段為研究熱點(diǎn)。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF rTMS)是采用對(duì)目標(biāo)皮層進(jìn)行有規(guī)律的高頻重復(fù)磁脈沖刺激，從而對(duì)大腦生理活動(dòng)產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能[5]，已用于輔助治療精神疾病及輕中度AD[6-7]。目前，認(rèn)知功能改善的刺激位點(diǎn)多集中在左背外側(cè)前額葉區(qū)[8]。本研究選取輕度AD病人為研究對(duì)象，通過(guò)HF rTMS刺激顳頂葉，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分表(ADAS-cog)評(píng)估病人認(rèn)知功能，同時(shí)進(jìn)行事件相關(guān)電位(ERP)P300測(cè)定，探討HF rTMS顳頂葉對(duì)輕度AD病人認(rèn)知功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床癡呆程度量表(CDR)評(píng)分為1分；年齡≥60歲；可配合完成本研究所有問(wèn)卷調(diào)查及經(jīng)顱磁刺激治療，并簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有出血性及缺血性腦血管病、腦小血管病、腦淀粉樣變、顱內(nèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)性及繼發(fā)性腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷、癲癇等疾病或病史；伴有其他重要臟器嚴(yán)重疾病或其他嚴(yán)重軀體性疾病；酗酒、藥物濫用；精神類疾患；明顯的聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)障礙；維生素B12或葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、低鈣血癥、梅毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等系統(tǒng)性疾??；有帕金森病或相關(guān)病史；存在經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證。

1.2 研究對(duì)象 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取2018年1月—2020年8月在麗水市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診和住院的輕度AD病人73例，隨機(jī)分為治療組(38例)和對(duì)照組(35例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法 所有病人均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量多奈哌齊每日10 mg治療。對(duì)照組給予偽HF rTMS，參數(shù)設(shè)置與治療組相同，但將“8”字形線圈垂直于頭皮放置。治療組給予HF rTMS。①閾值測(cè)定：使用英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的Magstim Rapid 2(50 Hz)，采用“8”字形線圈，首次治療前需測(cè)定皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold，RMT)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)閾數(shù)值。采用單脈沖模式刺激利手側(cè)拇指運(yùn)動(dòng)區(qū)皮層(M1)，共刺激10次，以5次均能誘發(fā)拇指外展肌運(yùn)動(dòng)(誘發(fā)電位波幅≥50 μV為陽(yáng)性)的刺激強(qiáng)度為RMT。②頻率：10 Hz，90%RMT，通過(guò)國(guó)際腦電記錄系統(tǒng)10～20分區(qū)進(jìn)行雙側(cè)顳頂區(qū)定位，隨機(jī)刺激左右兩側(cè)，每次刺激10 min，每日1次，每周5次，連續(xù)治療6周。③整個(gè)過(guò)程由同一操作人員進(jìn)行并詳細(xì)記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 ERP P300檢查 于治療前、治療6周后及治療12周后進(jìn)行ERP測(cè)定，記錄P300波幅和潛伏期。

1.4.2 認(rèn)知功能 采用MMSE(該量表滿分30分，27～30分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，<10分為重度癡呆)、MoCA(該量表滿分30分，≥26分為認(rèn)知功能正常，分?jǐn)?shù)越低提示認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重)、ADAS-cog(該量表滿分70分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重)評(píng)定病人治療前后認(rèn)知功能變化。通常將ADAS-cog改善4分作為臨床治療顯效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較(見(jiàn)表3)

表3 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后ADAS-cog評(píng)分比較(見(jiàn)表4)

表4 兩組治療前后ADAS-cog評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后P300潛伏期比較(見(jiàn)表5)

表5 兩組治療前后P300潛伏期比較(±s) 單位：ms

2.6 兩組治療前后P300波幅比較(見(jiàn)表6)

表6 兩組治療前后P300波幅比較(±s) 單位：μV

3 討 論

癡呆是65歲以上老年人的主要致殘?jiān)騕9]。有研究顯示，我國(guó)60歲及以上人群有1 507萬(wàn)例癡呆病人，其中AD病人高達(dá)983萬(wàn)例[10]。目前AD缺乏有效的治療手段。

HF rTMS是由高頻經(jīng)顱磁刺激技術(shù)發(fā)展而來(lái)的非侵入性腦刺激技術(shù)，通過(guò)對(duì)目標(biāo)皮層進(jìn)行有規(guī)律的高頻重復(fù)磁脈沖刺激，對(duì)大腦生理活動(dòng)產(chǎn)生影響[5]。刺激頻率≥5 Hz時(shí)可易化神經(jīng)元，提高神經(jīng)元興奮性及功能[6]。目前rTMS已用于輔助治療多種精神疾病及輕中度AD[6-7]，刺激靶點(diǎn)多選擇經(jīng)典刺激部位左背外側(cè)前額葉區(qū)[8]。AD認(rèn)知功能障礙與海馬萎縮有關(guān)，有研究顯示，通過(guò)刺激頂葉皮層可改善對(duì)記憶認(rèn)知功能具有重要作用的海馬結(jié)構(gòu)[11]。顳頂葉是一個(gè)重要的多模式皮層腦區(qū)，且功能磁共振研究顯示，經(jīng)顱磁刺激顳頂葉皮層可提高正常人聯(lián)想記憶功能[12]。

本研究采用10 Hz，90%RMT的HF rTMS隨機(jī)刺激雙側(cè)顳頂葉，每次10 min，每日1次，每周5次，連續(xù)治療6周，結(jié)果顯示，治療6周后及12周后，治療組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分較治療前增加，ADAS-cog評(píng)分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示顳頂葉HF rTMS治療6周對(duì)輕度阿爾茨海默病病人的認(rèn)知功能有改善作用。

事件相關(guān)電位又稱為認(rèn)知性電位，可反映認(rèn)知加工過(guò)程。P300是內(nèi)源性電位中重要的觀察指標(biāo)[13]。AD病人大腦信息加工速度變慢，處理信息時(shí)大腦有效資源參與程度降低，P300檢查表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低[14]。本研究采用認(rèn)知相關(guān)電生理檢查驗(yàn)證經(jīng)顱磁刺激的療效，結(jié)果顯示，HF rTMS治療后P300潛伏期縮短，波幅升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步從電生理學(xué)角度證實(shí)，顳頂葉HF rTMS可改善輕度阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能，與趙俊武[15]研究結(jié)果一致。

目前，HF rTMS改善認(rèn)知功能的機(jī)制尚未明確，分析高頻磁刺激治療可能調(diào)節(jié)局部腦區(qū)血流量、減輕鈣超載[16-17]；改變皮層細(xì)胞膜電位，影響腦代謝和神經(jīng)元電活動(dòng)[18]；通過(guò)調(diào)節(jié)受體、蛋白表達(dá)，促進(jìn)突觸間可塑性并重建皮層功能區(qū)[19-20]。本研究以顳頂葉為刺激靶點(diǎn)的HF rTMS對(duì)輕度AD病人認(rèn)知功能起到明顯的改善作用，提高了大腦加工處理信息的能力，推測(cè)可能與顳頂葉高頻磁刺激可增加大腦局部皮層血流灌注，激活大腦皮層和皮層下功能區(qū)之間的神經(jīng)纖維功能連接，提高殘存海馬神經(jīng)元興奮性并增強(qiáng)突觸可塑性等機(jī)制有關(guān)。

綜上所述，以顳頂葉為刺激靶點(diǎn)的HF rTMS治療可改善輕度AD病人認(rèn)知功能，可能成為刺激的新靶點(diǎn)，但由于本研究樣本量有限，觀察時(shí)間短，仍需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。