奧洛他定與枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的臨床療效和安全性對比研究

楊惠芳

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，江西 贛州 341000）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是一種主要由肥大細(xì)胞作用，以皮膚風(fēng)團(tuán)、紅斑、伴較為劇烈瘙癢為主要特點(diǎn)的皮膚病[1]，且易反復(fù)發(fā)作。CU患者具有變態(tài)反應(yīng)性與自身免疫性特點(diǎn)，致病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)階段普遍認(rèn)為，CU與免疫、慢性感染、遺傳等因素相關(guān)[2]，參與其中的免疫細(xì)胞包括肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞等[3-4]。CU 屬于自限性疾病，疾病發(fā)作后患者皮膚表現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)、紅斑一般會(huì)在24 h內(nèi)自行消退，但相關(guān)癥狀可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，部分病情較為嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的全身癥狀，如腹痛、腹瀉、惡心、疼痛不適、呼吸困難、頭暈等，甚至導(dǎo)致焦慮癥、抑郁癥等心理疾病[5-6]，嚴(yán)重影響患者的正常生活。目前，臨床以抗組胺藥物治療為主，枸地氯雷他定為H1受體拮抗劑，具有較好的抗炎、抗過敏效果，是治療CU 的常用藥物。奧洛他定是一種新型的H1受體拮抗劑，在國外應(yīng)用時(shí)間較長，目前關(guān)于這兩種H1受體拮抗劑的應(yīng)用效果對比研究相對較少?；诖?，本研究旨在比較奧洛他定與枸地氯雷他定治療CU的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年7 月至2020 年6 月本院收治的100例CU患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組50例。研究組男27 例，女 23 例；年齡 22～65 歲，平均（40.18±6.31）歲；病程3～85 個(gè)月，平均（24.16±4.28）個(gè)月。對照組男 28 例，女 22 例；年齡 22～67 歲，平均（41.04±6.54）歲；病程2～88 個(gè)月，平均（25.05±4.51）個(gè)月。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》[7]中CU 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；病程＞6 周者；每周發(fā)作≥2 次者；符合奧洛他定、枸地氯雷他定用藥指征者；積極配合診療與隨訪工作者；精神狀態(tài)正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個(gè)月內(nèi)接受過激素、免疫抑制劑、抗組胺藥物等治療者；免疫功能障礙者；合并其他類型過敏性疾病者；合并重要臟器器質(zhì)性疾病者；處于特殊生理期的女性；物理因子引起的相關(guān)性CU者；合并血液系統(tǒng)疾病者；言語溝通障礙者。

1.2 方法 對照組給予枸地氯雷他定片（廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090138，規(guī)格：8.8 mg）口服治療，每次8.8 mg，每天1次。研究組給予鹽酸奧洛他定片（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143415，規(guī)格：5 mg）口服治療，每次5 mg，每天2次。兩組均連續(xù)用藥4 周，期間暫停其他藥物。囑患者治療期間保持清淡飲食，避免食用致敏性食物；觀察和記錄風(fēng)團(tuán)直徑數(shù)量、皮疹持續(xù)時(shí)間、病情發(fā)作情況等，記錄不適癥狀，定期回院復(fù)診。明確患者病情控制情況與藥源性不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參考?xì)W洲MILOR 計(jì)分法量化評估患者風(fēng)團(tuán)大小與數(shù)量、瘙癢程度等，其中瘙癢程度：分值 0～3 分，0 分為無癢感，1 分為輕度癢感，2分為中度但可耐受癢感，3分為重度無法耐受癢感；風(fēng)團(tuán)大小：分值0～3分，0分為無風(fēng)團(tuán)，1分為直徑＜0.5 cm，2分為直徑在0.5～2 cm，3分為直徑＞2 cm；風(fēng)團(tuán)數(shù)量：分值 0～3 分，0 分為無風(fēng)團(tuán)，1 分為 1～5個(gè)風(fēng)團(tuán)，2分為6～12個(gè)風(fēng)團(tuán)，3分為12個(gè)以上風(fēng)團(tuán)。于用藥前、用藥4周后對每位CU患者上述癥狀進(jìn)行量化評估，療效指數(shù)＝（治療前后評分差值/治療前評分）×100%，療效指數(shù)≥90%為治愈；療效指數(shù)在60%～89%為顯效；療效指數(shù)在20%～59%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 CU癥狀積分 于治療前及治療4周后，統(tǒng)計(jì)兩組CU患者風(fēng)團(tuán)數(shù)量、風(fēng)團(tuán)大小、瘙癢程度癥狀積分，癥狀積分參考“1.3.1”中相關(guān)積分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.3 血清指標(biāo) 于治療前、治療4周后，采集患者外周靜脈血3 ml，送入檢驗(yàn)科采用3 000 r/min離心機(jī)離心處理10 min，取血清，利用生化分析儀（美國貝爾曼庫爾特公司，型號：DU5800 型）并采用免疫層析法檢測免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司生產(chǎn)，采用酶聯(lián)免疫法吸附法檢測白細(xì)胞介素-23（interleukin-23，IL-23）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書開展相關(guān)操作。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組藥源性不良反應(yīng)發(fā)生情況，如乏力、口干、頭暈頭痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為98.00%，高于對照組的86.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后CU癥狀積分比較 治療前，兩組風(fēng)團(tuán)數(shù)量、風(fēng)團(tuán)大小、瘙癢程度癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4 周后，兩組風(fēng)團(tuán)數(shù)量、風(fēng)團(tuán)大小、瘙癢程度癥狀積分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后CU癥狀積分比較（，分）Table 2 Comparison of Cu symptom scores between the two groups before and after treatment(,scores)

表2 兩組治療前后CU癥狀積分比較（，分）Table 2 Comparison of Cu symptom scores between the two groups before and after treatment(,scores)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別研究組（n=50）對照組（n=50）t值P值治療4周后0.90±0.14a 1.57±0.35a 12.568＜0.001風(fēng)團(tuán)數(shù)量治療前2.40±0.21 2.35±0.23 1.135 0.259治療4周后0.82±0.19a 1.44±0.32a 11.780＜0.001風(fēng)團(tuán)大小治療前2.48±0.19 2.46±0.21 0.499 0.619治療4周后0.80±0.17a 1.51±0.35a 12.903＜0.001瘙癢程度治療前2.38±0.22 2.40±0.21 0.465 0.643

2.3 兩組治療前后血清因子水平比較 治療前，兩組IgE、IL-23、TNF-α 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周后，兩組IgE、IL-23、TNF-α水平均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment()

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment()

注：IgE，免疫球蛋白E；IL-23，白細(xì)胞介素-23；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別研究組（n=50）對照組（n=50）t值P值治療4周后20.16±3.57a 26.35±4.61a 7.507＜0.001 IgE（IU/ml）治療前153.17±20.85 152.05±21.59 0.264 0.792治療4周后92.14±7.83a 115.94±13.58a 10.736＜0.001 IL-23（ng/L）治療前40.27±5.93 41.11±6.31 0.686 0.494治療4周后25.26±2.84a 30.88±3.71a 8.505＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前34.57±6.83 35.29±7.10 0.517 0.606

2.4 兩組藥源性不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組出現(xiàn)口干1 例，乏力1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%（2/50）；對照組出現(xiàn)頭痛頭暈1例，口干1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%（2/50），組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

CU是臨床較為常見的皮膚病，多與環(huán)境、物理因子、飲食、藥物等因素相關(guān)，塵螨、海鮮、蛋、奶、河鮮、青霉素、四環(huán)素、阿司匹林、酒等是臨床診療中較為常見的誘發(fā)因素[8-9]。近年來隨著時(shí)代發(fā)展，社會(huì)環(huán)境的改變，CU 發(fā)病率逐漸升高。目前，CU 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但其被證實(shí)與炎癥介質(zhì)，如白三烯、組胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)[10]。一項(xiàng)回顧性研究[11]表明，機(jī)體T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及TNF-α、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子均參與了CU的發(fā)生與發(fā)展過程，直接影響CU患者的預(yù)后效果。另外，CU 的發(fā)生與細(xì)胞免疫密切相關(guān)，奧洛他定和枸地氯雷他定給藥后均能改善機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，促進(jìn)機(jī)體T 淋巴細(xì)胞的增殖釋放，繼而激活機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，抑制炎癥因子與免疫因子的釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)[12-13]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23、TNF-α 等水平與 CU 疾病活性呈正相關(guān)，其中IL-23廣泛存在于CU患者皮損處，且有研究提出，二者參與CU的發(fā)病機(jī)制作用的假說，但尚待進(jìn)一步證實(shí)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，兩組 IgE、IL-23、TNF-α 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與張蕾等[16]研究結(jié)果一致。提示奧洛他定治療CU可改善患者血清免疫球蛋白及血清炎癥因子水平。枸地氯雷他定在CU 治療中應(yīng)用較為廣泛，屬于哌啶類藥物，為第二代抗組胺藥，也是目前治療CU 的一線藥物，用藥效果與安全性已被證實(shí)[17]。地氯雷他定給藥后能轉(zhuǎn)化為地氯雷他定，通過與H1受體高親和性結(jié)合抑制過敏物質(zhì)的釋放，從而控制CU 癥狀體征，同時(shí)還能對肥大細(xì)胞功能產(chǎn)生作用，降低機(jī)體組胺等炎癥物質(zhì)的水平，有效改善機(jī)體炎癥狀態(tài)。奧洛他定是一種新型的、高度選擇性拮抗H1受體的藥物，能穩(wěn)定肥大細(xì)胞細(xì)胞膜，通過抑制Ca2+內(nèi)流，抑制組胺釋放，減少機(jī)體白細(xì)胞介素水平，從而發(fā)揮與枸地氯雷他定一致的抗過敏、抗炎作用。與此同時(shí)，奧洛他定還能有效抑制機(jī)體白三烯、血小板活化因子、趨化因子等炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎效果。有研究[18]顯示，奧洛他定能通過抑制腫瘤壞死因子對黏附分子的刺激，發(fā)揮降低機(jī)體組胺水平的作用。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，研究組風(fēng)團(tuán)數(shù)量、風(fēng)團(tuán)大小、瘙癢程度癥狀積分均低于對照組，治療總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示奧洛他定治療CU 的臨床療效優(yōu)高于枸地氯雷他定，可顯著改善患者的臨床癥狀，但用藥安全性均較高。第二代抗組胺藥種類較多，被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的此類藥物均為不良反應(yīng)輕微，對臟器損害風(fēng)險(xiǎn)低的藥物，因而奧洛他定和枸地氯雷他定的用藥安全性毋庸置疑，而關(guān)于兩種藥物用藥安全性比較，尚待未來臨床納入大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，奧洛他定與枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的安全性均較高，但奧洛他定在提高臨床療效，降低癥狀積分，改善血清免疫和炎癥因子水平方面優(yōu)勢突出，值得臨床推廣應(yīng)用。