貝伐單抗輔助治療對晚期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及中位生存時間的影響

趙清閣 賈靈恩

（武陟濟(jì)民醫(yī)院腫瘤科，河南 焦作 454950）

胃癌為臨床最為常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率、病死率高等特點，其早期無明顯癥狀，僅少數(shù)患者存在惡心、嘔吐等輕微消化道癥狀，且診斷率較低，導(dǎo)致大多數(shù)患者就診時已處于中晚期，錯過最佳手術(shù)治療時機(jī)，增加了治療難度，致使其死亡率較高，對患者身心健康、生命安全造成嚴(yán)重威脅，因此，臨床應(yīng)盡早給予有效治療，以控制病情進(jìn)一步發(fā)展[1]。

臨床對于晚期胃癌患者常采用化療方案進(jìn)行治療，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（Xeloda combination Oxaliplatin，XELOX）方案目前已逐漸廣泛應(yīng)用于晚期胃癌治療中，可有效降低胃癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時間，但具有較多不良反應(yīng)，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，甚至導(dǎo)致化療中斷，進(jìn)而影響遠(yuǎn)期療效[2]。

相關(guān)研究表明[3]，采用靶向藥物輔助治療，能有效減輕化療對機(jī)體正常細(xì)胞的損傷，從而提高療效。貝伐單抗是一種具有靶向作用的單克隆抗體，可有效抑制腫瘤內(nèi)血管生長因子及新生血管合成，破壞腫瘤血管，促使腫瘤組織缺血、缺氧，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，通過輔助化療方案進(jìn)行治療，可有效改善遠(yuǎn)期療效[4]。本研究選取我院84例晚期胃癌患者，旨在探討貝伐單抗輔助XELOX方案治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取84 例我院2017 年4 月～2018 年4 月就診的晚期胃癌患者，根據(jù)就診序號采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組（試驗組42 例、參照組42 例）.

其中參照組男24 例，女18 例，平均年齡65.37±2.54 歲；其中低分化32 例，中分化10 例；胃腺癌35 例，胃印戒細(xì)胞癌5 例，胃磷癌2 例；試驗組男26 例，女16 例，平均年齡64.75±2.27歲；其中低分化34 例，高分化8 例；胃腺癌34例，胃印戒細(xì)胞癌7 例，胃磷癌1 例；兩組基線資料（性別、年齡、分化程度、病理分型）均衡可比（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床診斷確診為胃癌；臨床分期均為Ⅳ期；預(yù)計生存期＞6 個月；可堅持按本研究方案治療；患者及家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他惡性腫瘤；對本研究藥物過敏；有嚴(yán)重精神障礙無法配合者；伴有造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。

1.2 治療方法

兩組均給予控制飲食、調(diào)節(jié)血壓、血糖、糾正電解質(zhì)平衡等常規(guī)干預(yù)。

參照組所有患者均采用XELOX 方案治療。奧沙利鉑（無錫紫杉藥業(yè)有限公司，批注文號：H20093541），130 mg?m-2，第一天；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20073023），口服，1000 mg?m-2?次-1，2 次?d-1，連續(xù)用藥2 周后停藥1 周。

試驗組在參照組基礎(chǔ)上給予貝伐單抗（Roche Pharma (Schweiz) Ltd.批準(zhǔn)文號：S20170036）輔助治療，靜脈滴注，7.5 mg?kg-1，第一天，每3 周重復(fù)一次。兩組均連續(xù)治療9 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）統(tǒng)計比較兩組疾病控制率。療效評估標(biāo)準(zhǔn):治療9 周后對患者療效進(jìn)行評估。疾病進(jìn)展（Progression Disease，PD）：經(jīng)檢查病灶范圍擴(kuò)大且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，臨床癥狀加重；疾病穩(wěn)定（Stability Disease，SD）：經(jīng)檢查病灶范圍無明顯變化且持續(xù)一個月以上，臨床癥狀無加重；部分緩解（Partial remission，PR）：經(jīng)檢查病灶范圍減小≥40%，臨床癥狀明顯改善；完全緩解（Complete remission，CR）：經(jīng)檢查病灶完全消失，臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)。疾病控制率=SD+PR+CR。

（2）比較所有患者中位生存時間（Median survival time，MST）及疾病進(jìn)展時間（Time of disease progression，TDP），其中MST 為所有患者從治療到死亡隨訪結(jié)束的中位數(shù)，TTP 為從治療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的隨訪時間。

（3）分別采集兩組治療前、治療9 周后空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，經(jīng)離心半徑8 cm，3500 rpm 離心10 min 后，采集血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法對兩組血清腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原242（Carbohydrate Antigen 244，CA244）、糖類抗原199（Carbohydrate Antigen 199，CA199）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽特異抗原（Tissue polypeptide specific，TPS）]水平進(jìn)行檢測。

（4）血清采集方法同（3），采用免疫熒光法對兩組T 細(xì)胞亞群[CD3+（成熟T 淋巴細(xì)胞）、CD4+（誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞）、CD8+（抑制T 淋巴細(xì)胞）]水平進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用率n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病控制率比較

與參照組疾病控制率73.81%比較，試驗組疾病控制率較高90.48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組疾病控制率對比n（%）

2.2 兩組MST、TTP 比較

試驗組MST、TTP 長于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組MST、TTP 指標(biāo)水平對比（）

表2 兩組MST、TTP 指標(biāo)水平對比（）

注：與參照組比較，aP＜0.05。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

與參照組相比，治療9 周后試驗組血清CA199、CA242、CEA、TPS 水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

表3 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

注：與參照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05。

2.4 兩組T 淋巴細(xì)胞水平比較

與參照組相比，治療9 周后試驗組CD3+、CD4+水平較高，CD8+水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后T 淋巴細(xì)胞水平對比（，%）

表4 治療前后T 淋巴細(xì)胞水平對比（，%）

注：與參照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05。

3 討論

胃癌為臨床最為常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，早期胃癌無明顯典型癥狀及體征，大多數(shù)患者確診時已進(jìn)入晚期，對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅，因此，臨床應(yīng)盡早給予有效治療，以控制腫瘤發(fā)展，延長患者生存時間[5]。

目前臨床常采用XELOX 方案治療晚期胃癌患者，其中卡培他濱為治療惡性腫瘤的靶向藥物，為目前臨床使用活性最高的氟尿嘧啶類藥物，具有顯著抗腫瘤效果，可有效提高腫瘤部位藥物濃度，減小對其他器官影響，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生[6-7]。奧沙利鉑為均勻廣譜抗癌活性藥物，經(jīng)腸胃道充分吸收后，可迅速與DNA 相結(jié)合，且對骨髓抑制性及神經(jīng)毒性較低，停藥后可恢復(fù)正常[8]。但部分患者由于腫瘤細(xì)胞增殖迅速及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移狀況，單獨采用XELOX 方案治療效果較為單一，因此，需聯(lián)合其他藥物輔助治療，以提高治療效果。

貝伐單抗可有效抑制患者血管內(nèi)皮因子，降低腫瘤內(nèi)部新生血管形成速度，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，此外，貝伐單抗可提高病變部位對化療藥物靈敏度，從而提高藥物療效[9-10]。本研究結(jié)果顯示，試驗組疾病控制率及MST、TTP優(yōu)于參照組，說明晚期胃癌患者采用貝伐單抗輔助XELOX 方案治療效果顯著，可有效緩解腫瘤進(jìn)展，提高患者生存時間。

相關(guān)研究結(jié)果表明[11]，晚期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平較高，其中CA199 為低聚糖腫瘤抗原，隨腫瘤分期升高，其水平也隨之升高；CA242為與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的糖類抗原，其水平變化與腫瘤病情密切相關(guān)；CEA 為人體復(fù)雜糖蛋白，其與腸胃道腫瘤的發(fā)生具有一定聯(lián)系。T 淋巴細(xì)胞亞群水平可反映患者免疫功能恢復(fù)情況，免疫功能改善對于患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)具有促進(jìn)作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療9 周后試驗組T 淋巴細(xì)胞及血清腫瘤標(biāo)志物水平優(yōu)于參照組，說明晚期胃癌患者采用貝伐單抗輔助XELOX 方案治療可有效促進(jìn)血清腫瘤標(biāo)志物水平改善，恢復(fù)免疫功能。

綜上可知，晚期胃癌患者采用貝伐單抗輔助XELOX 方案治療效果顯著，能促進(jìn)血清腫瘤標(biāo)志物水平及免疫功能改善，延緩病情進(jìn)展，提高患者生存時間。