左甲狀腺素鈉片聯(lián)合生物免疫療法治療甲狀腺乳頭狀癌患者的效果及對(duì)炎癥因子的影響

【摘要】 目的：探討甲狀腺乳頭狀癌患者聯(lián)合應(yīng)用左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法治療的效果及對(duì)炎癥因子水平的影響。方法：選取2017年5月-2019年5月大石橋市中心醫(yī)院收治的164例確診為甲狀腺乳頭狀癌患者，均給予手術(shù)治療，術(shù)后按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組82例。對(duì)照組應(yīng)用左甲狀腺素鈉片治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用生物免疫療法。比較兩組的生活質(zhì)量評(píng)分、轉(zhuǎn)移率、死亡率、炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]和免疫功能（Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg）。結(jié)果：治療后，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組死亡率、轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治療前，CD4+ Th17水平均低于治療前，且研究組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于對(duì)照組，CD4+ Th17水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：相較于單獨(dú)應(yīng)用左甲狀腺素鈉片，甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用左甲狀腺素鈉片+生物免疫療法治療效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和轉(zhuǎn)移率，降低炎癥因子水平的同時(shí)可以改善患者的免疫功能，提高其生活質(zhì)量，值得推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺乳頭狀癌 左甲狀腺素鈉片 生物免疫療法 炎癥因子

Effect of Levothyroxine Sodium Tablets Combined with Biological Immunotherapy in the Treatment of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma and Its Influence on the Levels of Inflammatory Factors/YIN Jun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： 0-039

[Abstract] Objective： To explore the effect of Levothyroxine Sodium Tablets combined with biological immunotherapy in the treatment of patients with papillary thyroid carcinoma and its influence on the level of inflammatory factors. Method： A total of 164 patients diagnosed with papillary thyroid carcinoma in Dashiqiao Central Hospital from May 2017 to May 2019 were selected， all patients received surgical treatment and they were divided into control group and study group according to random number table method after surgery， 82 cases in each group. The control group was treated with Levothyroxine Sodium Tablets， and the study group was treated with biological immunotherapy on the basis of the control group. Quality of life score， metastasis rate， mortality， inflammatory factor levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1）， interleukin-6 （IL-6）] and immune function （Th17/Treg， CD4+ Th17， CD4+CD+25 Treg） were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of TNF-α， IL-1 and IL-6 in both groups were lower than those before treatment， those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The mortality and metastasis rates in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the scores of material life， physical function， social function and psychological function in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in both groups were higher than those before treatment， and the levels of CD4+ Th17 in both groups were lower than those before treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in the study group were higher than those in the control group， and the levels of CD4+ Th17 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Levothyroxine Sodium Tablets， postoperative patients with thyroid papillary carcinoma combined use of Levothyroxine Sodium Tablets + biological immunotherapy treatment effect is better， can effectively reduce the mortality in patients with metastasis and lower levels of inflammatory markers at the same time can improve the patient’s immune function， improve the quality of life， is worth popularization and application.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma Levothyroxine Sodium Tablets Biological immunotherapy Inflammatory factors

First-author’s address： Dashiqiao Central Hospital， Liaoning Province， Dashiqiao 115100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.009

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）具有較低的惡性程度，且無(wú)傳染性，主要起源于濾泡細(xì)胞，是一種常見(jiàn)的甲狀腺癌，患者預(yù)后較好。通常女性PTC患者占比高于男性，主要表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)腫塊，大部分患者沒(méi)有明顯的疾病癥狀，多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者的首發(fā)表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)腫大[1]。近幾年，PTC的發(fā)病率越來(lái)越高，且其容易受到環(huán)境、遺傳和激素的影響發(fā)病，例如放射物性物質(zhì)、碘缺乏等，同時(shí)橋本氏甲狀腺炎也會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)展[2]。目前針對(duì)此類患者主要的治療手段仍為手術(shù)治療，但此病病灶容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且病死率高，雖然手術(shù)有一定的治療效果，但仍有患者因腫瘤的轉(zhuǎn)移死亡[3]。PTC術(shù)后患者常通過(guò)促甲狀腺激素抑制療法對(duì)促甲狀腺激素水平進(jìn)行控制，使其處于正常范圍，可以有效抑制疾病的復(fù)發(fā)及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[4]。左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)）是常用的抑制促甲狀腺激素的藥物，但會(huì)影響患者的生理活動(dòng)，提高患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率。近幾年生物免疫療法發(fā)展迅速，已成為臨床中常用的一種輔助手段，DC-CIK生物免疫療法在改善PTC術(shù)后患者預(yù)后方面意義重大[5]。本文主要探討PTC術(shù)后患者應(yīng)用左甲狀腺素鈉片聯(lián)合生物免疫療法治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2019年5月大石橋市中心醫(yī)院收治的164例確診為PTC的患者，均給予甲狀腺全切術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為PTC[6];（2）依從性好;（3）研究前兩個(gè)月未應(yīng)用過(guò)免疫制劑或抗菌藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物有禁忌;（2）存在嚴(yán)重的精神障礙;（3）合并感染疾病或免疫系統(tǒng)疾病;（4）心腎等重要器官存在嚴(yán)重疾患;（5）存在血液系統(tǒng)疾病[7]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組82例。本研究已獲得倫理會(huì)準(zhǔn)許，患者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法 患者入院后依據(jù)患者的實(shí)際情況給予甲狀腺全切術(shù)，術(shù)中均嚴(yán)格依據(jù)相關(guān)操作進(jìn)行。術(shù)后對(duì)照組應(yīng)用左甲狀腺素鈉片（商品名：優(yōu)甲樂(lè)，生產(chǎn)廠家：深圳市中聯(lián)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010008，規(guī)格：25 μg），口服用藥，初始劑量25 μg/d，2～4周之后逐漸提高劑量，直到200 μg/d，4 d為1個(gè)療程，患者均治療24 d觀察效果。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用生物免疫療法，抽取患者的靜脈血3 mL，進(jìn)行細(xì)胞分離液的制備，依次加入1 000 U/L的粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、500 U/L的白細(xì)胞介素-4（IL-4）、500 U/mL的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。將淋巴細(xì)胞分離后加入1 000 U/L的重組人干擾素（IFN-γ）及AB型人血清PMI-1640培養(yǎng)液（有10%的AB型人血清）進(jìn)行孵育，24 h后依據(jù)相關(guān)要求定期更換培養(yǎng)液，培養(yǎng)到第7天后依據(jù)1︰5的比例混合DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞，制備DC-CIK細(xì)胞混懸液，之后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，劑量為5×10個(gè)/L，1療程4次，間隔2天治療一次，共治療3個(gè)療程觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α、白細(xì)胞介素-1（IL-1）水平，通過(guò)ELISA法進(jìn)行測(cè)定。（2）術(shù)后隨訪半年，觀察兩組的死亡率及轉(zhuǎn)移率。轉(zhuǎn)移：術(shù)后患者定期復(fù)查監(jiān)測(cè)腫瘤動(dòng)向，并進(jìn)行甲狀腺的彩超和頸部的淋巴結(jié)彩超確認(rèn)，如果患者存在頸部淋巴結(jié)腫大或其他部位淋巴結(jié)腫大情況即代表轉(zhuǎn)移。（3）比較兩組生活質(zhì)量。通過(guò)自制的生活質(zhì)量量表進(jìn)行評(píng)估，包含四個(gè)維度，即心理功能、物質(zhì)生活、社會(huì)功能和軀體功能，每個(gè)維度均為百分制，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好。（4）比較兩組的免疫功能，包括Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg，采用Beckm Epics流式細(xì)胞儀測(cè)定（生產(chǎn)廠家：美國(guó)貝克曼公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組病程1～5年，平均（3.15±1.09）年;年齡18～41歲，平均（35.41±1.35）歲;女39例，男43例。研究組病程1～5年，平均（3.06±1.11）年;年齡18～41歲，平均（35.17±1.40）歲;女47例，男35例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組死亡、轉(zhuǎn)移情況比較 研究組死亡率、轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組免疫功能比較 治療前，兩組Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治療前，CD4+ Th17水平均低于治療前，且研究組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于對(duì)照組，CD4+ Th17水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

甲狀腺是較為重要的一個(gè)內(nèi)分泌腺，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪代謝的作用，在全身的各個(gè)系統(tǒng)中均有參與，有維持機(jī)體生理功能的作用。PCT其是一種常見(jiàn)的甲狀腺腫瘤[8]。導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的原因較多，例如環(huán)境因素、放射線、碘缺乏、遺傳、激素等[9]。雖然疾病惡性程度低，進(jìn)展速度慢，但仍存在根治難、死亡率高的情況[10]。

目前針對(duì)此類患者臨床多給予手術(shù)治療，最基本的就是通過(guò)手術(shù)將病變部位徹底切除，可以依據(jù)疾病的位置、病變程度給予甲狀腺切除術(shù)，還可以依據(jù)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況清掃其淋巴結(jié)[11]。但臨床實(shí)踐證實(shí)，雖然手術(shù)治療后可以有效改善患者的疾病癥狀，但術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率較高，危急其生命，因此術(shù)后的藥物治療意義重大[12-13]。有研究提出在PTC術(shù)后患者的鞏固治療中，給予甲狀腺激素治療效果較好，但研究證實(shí)術(shù)后患者仍存在較高的復(fù)發(fā)率[14]。因此目前臨床中研究的重點(diǎn)是選擇一種合理可行且有效的方案用于降低PTC術(shù)后患者的死亡率[15]。左甲狀腺素鈉片在甲狀腺缺乏治療中廣泛應(yīng)用，左甲狀腺素鈉是其主要成分，具有促進(jìn)代謝，增加產(chǎn)熱，維持正常發(fā)育的功效[16]。但長(zhǎng)期應(yīng)用容易導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)，因此在治療中需要嚴(yán)格控制其藥物劑量[17]。

雖然手術(shù)治療是PTC患者常用的一種治療方案，但其為有創(chuàng)操作，會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)造成影響，破壞其免疫功能，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，影響其治療效果和預(yù)后[18]。近幾年在腫瘤疾病的輔助治療中，生物免疫療法廣泛應(yīng)用，且取得了較好的效果[19]。相關(guān)研究指出，共同培養(yǎng)的CD、CIK細(xì)胞能活化機(jī)體中的T細(xì)胞群，從而特異性的清除患者機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞[20]。且將生物免疫療法應(yīng)用于癌癥術(shù)后患者的治療中可以降低機(jī)體中的炎癥因子水平，有利于預(yù)后的改善[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于對(duì)照組（P<0.05），表明甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法可以有效減少患者的炎癥反應(yīng)，改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示：研究組死亡率、轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片聯(lián)合生物免疫療法可以降低甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者的死亡率、轉(zhuǎn)移率。結(jié)果顯示：治療后，研究組Th17/Treg、CD4+CD+25均高于對(duì)照組，CD4+Th17低于對(duì)照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用可以改善甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者的免疫功能，有利于治療效果的提高，由此可見(jiàn)，DC-CIK生物免疫治療有利于患者免疫功能的改善。分析原因是，DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞共同培育后對(duì)Th17/Treg細(xì)胞群有活化作用，可以加速INF-γ以及白細(xì)胞介素-2的分泌、表達(dá);另外DC細(xì)胞能分泌較多細(xì)胞因子，同時(shí)可以推動(dòng)CIK細(xì)胞的成熟，以此獲得DC-CIK細(xì)胞，其殺傷性質(zhì)活性更強(qiáng)?；剌擠C-CIK細(xì)胞后，CD4+CD+25Terg和Th17/Treg細(xì)胞可以特異性的將患者機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞清除，以此推動(dòng)治療效果的提高;另外成熟的DC細(xì)胞具有一定的調(diào)節(jié)免疫的作用，有利于患者免疫功能的提高。甲狀腺乳頭狀癌患者存在外周血Th17水平增加的情況，而CD4+增殖緩慢，無(wú)法抑制Th17導(dǎo)致的抗免疫反應(yīng)，會(huì)加重病情，CD4+Th17和C-ACT評(píng)分有正相關(guān)性，而和CD4+CD+25Terg呈負(fù)相關(guān)性，由此可見(jiàn)兩者的功能、分化相互抑制。結(jié)果還顯示：治療后，研究組物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能、心理功能評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用可以提高患者的生活質(zhì)量。分析原因是：DC-CIK生物免疫療法中的CIK細(xì)胞有殺傷腫瘤的細(xì)胞的作用，且可以通過(guò)大量細(xì)胞因子和顆粒酶的釋放抑制、破解腫瘤細(xì)胞[22]。DC和CIK聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，DC會(huì)對(duì)病原進(jìn)行識(shí)別，并將獲得性免疫系統(tǒng)和CIK細(xì)胞激活，使其充分發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，殺傷腫瘤細(xì)胞[23]。DC-CIK與左甲狀腺素鈉片的聯(lián)合應(yīng)用可以改善術(shù)后甲狀腺乳頭狀癌患者的免疫功能，降低機(jī)體中的炎癥反應(yīng)、轉(zhuǎn)移率和死亡率，提高治療效果，因此有利于預(yù)后生活質(zhì)量的提高。

綜上所述，相較于單獨(dú)應(yīng)用左甲狀腺素鈉片，甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用左甲狀腺素鈉片+生物免疫療法治療效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和轉(zhuǎn)移率，降低炎癥因子水平的同時(shí)可以有效改善患者的免疫功能，提高其生活質(zhì)量，值得推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-10-18）

①遼寧省大石橋市中心醫(yī)院 遼寧 大石橋 115100

通信作者：尹君