兒童萬古霉素血藥谷濃度影響因素與臨床預(yù)后相關(guān)性研究進(jìn)展

卿璐?羅黎力?李成?殷仲偉

摘要：萬古霉素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的一線藥物。近年來，β-內(nèi)酰胺類抗生素的臨床應(yīng)用呈上升趨勢，多藥耐藥的革蘭氏陽性菌的檢出率升高，致使萬古霉素在臨床上的使用也不斷增加。在臨床治療過程中，萬古霉素血藥谷濃度過低可能誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致治療失敗，血藥谷濃度過高則會導(dǎo)致耳毒性和腎臟毒性。同時萬古霉素的代謝動力學(xué)在不同人群之間差異很大，許多因素都可能影響萬古霉素在體內(nèi)的代謝。本文就兒童萬古霉素血藥谷濃度影響因素與臨床預(yù)后相關(guān)性研究現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：兒童;萬古霉素;血藥谷濃度;臨床預(yù)后;影響因素

【中圖分類號】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--03

萬古霉素是20世紀(jì)50年代從鏈霉菌中分離得到的一種糖肽類抗菌藥物，是目前治療社區(qū)相關(guān)（CA）和醫(yī)院相關(guān)（HA）環(huán)境中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的臨床一線抗生素[1]。MRSA感染給患者和整個醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，如何恰當(dāng)?shù)厥褂萌f古霉素，以確保最佳的藥物暴露就顯得尤為重要[2-4]。目前研究普遍認(rèn)為，適當(dāng)?shù)乃幬锉O(jiān)測（TDM）可以指導(dǎo)萬古霉素在抗MRSA感染治療過程中的使用，顯著提高抗感染治療的成功率[5-7]。同時，對萬古霉素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）的研究主張，曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）為400時才能實現(xiàn)臨床療效的最佳結(jié)果[8]。以臨床較常見的情況計算，當(dāng)MRSA的MIC為1ug/mL時，萬古霉素的血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15ug/mL，方能使得萬古霉素的曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）在400左右。 在這種背景下，2011年美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）發(fā)布了《關(guān)于萬古霉素治療成人和兒童MRSA感染的臨床實踐指南》，其中指出，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最準(zhǔn)確、最實用的指標(biāo)，兒童常規(guī)推薦血藥谷濃度范圍為10-15 mg/L，重癥及復(fù)雜感染患兒可達(dá)15-20 mg/L，綜合來看，即10-20 mg/L為兒童萬古霉素使用中較為理想的血藥谷濃度范圍[9]。萬古霉素的代謝動力學(xué)在不同人群之間差異很大，許多因素，包括年齡、腎功能、體重指數(shù)、合并癥的狀況、接受的其他治療（如體外膜肺氧合治療、連續(xù)腎替代療法等）和聯(lián)合用藥，都可能影響萬古霉素在體內(nèi)的代謝[10-12]。而嬰幼兒由于體液中細(xì)胞外液占比較大，且腎臟發(fā)育尚未成熟，使得萬古霉素分布容積增加，血漿清除率下降，體內(nèi)藥物萬古霉素的代謝動力學(xué)參數(shù)與成人也明顯不同。且兒童生理病理情況各異，個體差異極大，用量小不易達(dá)到治療所需藥物谷濃度，? ? ? ? 劑量過大容易產(chǎn)生耳毒性及腎毒性[13-15]。 目前研究發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)兒童常用的萬古霉素靜脈使用劑量10 mg/（kg·次），q6h情況下，僅約22%患兒萬古霉素血藥谷濃度在10-20 mg/L之間，根據(jù)PK/PD參數(shù)優(yōu)化萬古霉素的給藥方案已成為近期藥物研究的熱門話題[16-19]。臨床工作中常因患兒一般情況，臨床生化指標(biāo)，疾病狀態(tài)等差異難以選擇最佳給藥方案。因此，研究并明確MRSA感染患兒萬古霉素血藥谷濃度的影響因素以及對臨床預(yù)后的影響，? 對指導(dǎo)兒童萬古霉素合理用藥、提高療效以及減少臨床不良反應(yīng)都具有重要意義。

兒童MRSA感染及萬古霉素臨床使用現(xiàn)狀

金黃色葡萄球菌可引起皮膚軟組織感染、深部組織感染、腸胃道感染、肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)感染、敗血癥等[20]。1890年青霉素的發(fā)現(xiàn)及臨床廣泛應(yīng)用有效降低了其危害。然而，20世紀(jì)40年代出現(xiàn)了對青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，緊接著在1961年英國人Jevons又報告了全球第一例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA是在青霉素廣泛臨床應(yīng)用后，通過獲得MECA耐藥基因而產(chǎn)生的，具有多重耐藥性，目前是全球醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌之一[21，22]。過去的40年里，全球MRSA的流行呈現(xiàn)出高發(fā)病率和高死亡率的特點，顯著增加了患者和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[23]。目前全球MRSA感染率有逐年升高的趨勢，一項來自美國的研究數(shù)據(jù)表明，2002至2007年MRSA在金葡菌感染兒童患者中比例為51%[24]。而在我國2007至2009年度的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示MRSA感染率分別為58.0%，55.9%，52.7%，在兒童患者中為14.8%～22.9%[25]。在最初的20年間MRSA感染只存在于醫(yī)院內(nèi)的重癥監(jiān)護(hù)病房，20世紀(jì)90年代以來，社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）感染開始流行[26]。近幾年越來越多的CA-MRSA感染表明其已經(jīng)開始在全球蔓延，它的高毒力、高并發(fā)癥率，以及在世界各地廣泛的擴(kuò)散率已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視[27，28]。來自美國2010年的研究結(jié)果表明，MRSA可在兒童呼吸道中定植，并可引起嚴(yán)重的醫(yī)院相關(guān)性及社區(qū)相關(guān)性感染[29]。金黃色葡萄球菌可引起各組織及器官的侵襲性感染，如皮膚軟組織等局部感染和肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等內(nèi)臟器官感染以及菌血癥等全身化膿性感染。與此同時，金黃色葡萄球菌還能產(chǎn)生多種毒素，引起急性胃腸炎、燙傷樣皮膚綜合征和中毒性休克綜合征，這些毒素性疾病常發(fā)生于兒童，病死率明顯高于成人[14]。與甲氧西林敏感金葡菌（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）相比，MRSA感染可導(dǎo)致更高的病死率，更長的住院時間以及更高的治療失敗率[26]。

萬古霉素、氯林可霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素是目前治療MRSA感染最重要的幾種抗生素，藥物敏感率達(dá)80%以上[26]。但萬古霉素作為治療MRSA感染的一線抗生素的地位始終未被動搖，從萬古霉素上市到出現(xiàn)第一例耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌出現(xiàn)經(jīng)歷了44年，而之后上市的各種抗生素均在數(shù)年至十年左右就出現(xiàn)了耐藥的現(xiàn)象[30]。但近年來的研究表明，萬古霉素對MRSA的MIC正在升高，根據(jù)萬古霉素的藥物代謝動力學(xué)特點，有效血藥谷濃度在10～20mg/L之間是保證其療效的重要參數(shù)，但血藥谷濃度越高，腎毒性及耳毒性也越大[13-15]。2008年CLSI將萬古霉素對金黃色葡萄球菌的折點標(biāo)準(zhǔn)作了修改，敏感株的新標(biāo)準(zhǔn)是 ≤ 2 mg/L（舊標(biāo)準(zhǔn)是 ≤ 4 mg/L），其本意是早期識別萬古霉素中介或耐藥的金黃色葡萄球菌[31]。在這種背景下，合理使用萬古霉素以達(dá)到適當(dāng)?shù)乃幬锉┞?，對保證最佳臨床療效及避免耐藥菌株的產(chǎn)生都具有重要的意義。

兒童萬古霉素血藥谷濃度與臨床治療結(jié)局的相關(guān)性

在全球兒童患者M(jìn)RSA感染率逐年升高，萬古霉素使用不斷增多的背景下，適當(dāng)?shù)乃幬锉O(jiān)測是提高抗感染治療成功率的關(guān)鍵措施。目前，對萬古霉素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）的研究主張，曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）為400時才能實現(xiàn)臨床療效的最佳結(jié)果[26-29]。以臨床較常見的情況計算，當(dāng)MRSA的MIC為1ug/mL時，萬古霉素的血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15ug/mL，方能使得萬古霉素的曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）在400左右。2011年美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）發(fā)布的《關(guān)于萬古霉素治療成人和兒童MRSA感染的臨床實踐指南》中指出，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最準(zhǔn)確、最實用的指標(biāo)，兒童常規(guī)推薦血藥谷濃度范圍為10-15 mg/L，重癥及復(fù)雜感染患兒可達(dá)15-20 mg/L，綜合來看，即10-20 mg/L為兒童萬古霉素使用中較為理想的血藥谷濃度范圍[9]。兒童生理病理情況各異，個體差異極大，用量小不易達(dá)到治療所需藥物谷濃度，? ? ? ? 劑量過大容易產(chǎn)生耳毒性及腎毒性。

現(xiàn)有對兒童萬古霉素不同血藥谷濃度范圍內(nèi)的安全性和臨床有效性的研究結(jié)果顯示，≤10μg/mL組患兒腎毒性和耳毒性發(fā)生率低于>10μg/mL組，10-20μg/mL組患兒腎毒性發(fā)生率低于>20 μg/mL組[30]，即萬古霉素的谷濃度越高，腎毒性和耳毒性的發(fā)生風(fēng)險越大。在臨床有效率方面，有研究表明，>10μg/mL組患兒臨床有效率高于≤10μg/mL組，10～20μg/mL組患兒的臨床有效率與>20μg/mL組相比無顯著性差異，故患兒萬古霉素谷濃度維 持在10～20μg/mL，即可達(dá)到有效的臨床治療效果。在病死率方面，>10μg/mL組的病死率高于≤10μg/ mL組，這可能與較高萬古霉素血藥谷濃度（>20μg/mL）導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)有關(guān)。故將兒童萬古霉素血藥谷濃度維持10～20μg/mL，即能提高臨床治療效果，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生[31]。但另外一些研究者卻得出了不同的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)兒童萬古霉素的治療有效率與萬古霉素血藥谷濃度不相關(guān)，而入住重癥監(jiān)護(hù)單元患兒萬古霉素治療失敗較高，提示感染的嚴(yán)重程度而非萬古霉素血藥谷濃度才是治療有效率的重要影響因素[32]。研究還發(fā)現(xiàn)萬古霉素的血藥谷濃度與肝毒性相關(guān)性較低，這可能因為萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，所給藥物劑量的90%以原型經(jīng)腎臟清除，故對肝臟的影響不大[33]。但以上研究納入的研究對象多為感染或可疑感染革蘭氏陽性球菌的患兒，萬古霉素的臨床用藥指針并不明確，且研究納入病例數(shù)多在數(shù)十例左右，出現(xiàn)研究偏倚可能性較大。目前針對兒童MRSA感染時萬古霉素血藥谷濃度與臨床預(yù)后相關(guān)性的較大樣本的研究還比較缺乏。

兒童萬古霉素血藥谷濃度的臨床影響因素

萬古霉素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）的研究表明，曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）為400時才能實現(xiàn)臨床療效的最佳結(jié)果[9]，但萬古霉素的代謝動力學(xué)在不同人群之間差異很大，許多因素，包括年齡、腎功能、體重指數(shù)、合并癥的狀況、接受的其他治療（如體外膜肺氧合治療、連續(xù)腎替代療法等）和聯(lián)合用藥等，都可能影響萬古霉素在體內(nèi)的代謝[30]。而嬰幼兒由于體液中細(xì)胞外液占比較大，且腎臟發(fā)育尚未成熟，使得萬古霉素分布容積增加，血漿清除率下降，體內(nèi)藥物萬古霉素的代謝動力學(xué)參數(shù)與成人也明顯不同。目前研究發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)兒童常用的萬古霉素靜脈使用劑量10 mg/（kg·次），q6h情況下，僅約22%患兒萬古霉素血藥谷濃度在10-20 mg/L之間。因此，根據(jù)PK/PD參數(shù)優(yōu)化萬古霉素的給藥方案已成為近期藥物研究的熱門話題[26-29]。臨床工作中常因患兒一般情況，臨床生化指標(biāo)，疾病狀態(tài)等差異難以選擇最佳給藥方案。因此，研究并明確MRSA感染患兒萬古霉素血藥谷濃度的影響因素以及對臨床預(yù)后的影響，? 對指導(dǎo)兒童萬古霉素合理用藥、提高療效以及減少臨床不良反應(yīng)都具有重要意義。

目前已有的研究表明，患兒治療初始的腎功能水平與萬古霉素治療過程中的血藥谷濃度有顯著相關(guān)性，在發(fā)表于2017年的一項臨床回顧性研究中，研究者對患兒治療初始的腎功能水平與萬古霉素治療過程中的血藥谷濃度進(jìn)行了相關(guān)性分析，當(dāng)以萬古霉素血藥谷濃度為因變量，當(dāng)GFR為預(yù)測變量時為最佳模型，但R2僅為0.039，即GFR僅能解釋萬古霉素血藥谷濃度改變的3.9%。而其他一些臨床指標(biāo)，包括年齡、性別、體重指數(shù)、白蛋白、血紅蛋白、肝功能等與萬古霉素治療過程中的血藥谷濃度無顯著相關(guān)性[31]。但也有研究認(rèn)為，萬古霉素有少量通過膽汁及肝臟代謝，治療初始的肝功能指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶及γ-GT水平也會影響萬古霉素的血藥谷濃度[32]。韓國學(xué)者在2016年的研究結(jié)果顯示，患兒初始治療時血同型半胱氨酸水平可以用于預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度，但研究樣本量偏小，這種相關(guān)性還有待進(jìn)一步的研究來證實[33]。

萬古霉素的藥物動力學(xué)模型與血藥谷濃度預(yù)測研究

萬古霉素在MRSA治療領(lǐng)域有著無可替代的優(yōu)勢，這與其殺菌機(jī)制密切相關(guān)，它具有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成、抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合成及影響細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的三重作用。然而該藥的臨床使用受其腎毒性的影響較大，具有“窄治療窗”的特點。為了維持萬古霉素的有效血藥濃度并降低其臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率，治療期間應(yīng)借助治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM） 的手段以優(yōu)化抗菌藥物的治療[26]。臨床實踐中，臨床藥師往往只能獲得較少的TDM數(shù)據(jù)，很難準(zhǔn)確估算不同個體患者使用萬古霉素的清除率并準(zhǔn)確預(yù)測其血藥濃度的變化，向臨床醫(yī)師推薦的用藥建議往往不夠精確，這就迫切需要探索一種準(zhǔn)確、簡單而有效的模式，以方便臨床上萬古霉素給藥方案的制定及調(diào)整。Pea等學(xué)者已經(jīng)證明群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PPK） 模型結(jié)合貝葉斯反饋法能夠比較準(zhǔn)確地預(yù)測萬古霉素的血藥谷濃度，可用于個體化給藥方案的制定[29，30]。

JPKD （Java PK for Desktop） 是成人臨床常用的藥物代謝動力學(xué)軟件。應(yīng)用這套軟件，使用者可以根據(jù)PPK的研究來定義新的藥動學(xué)模式。這些模型是可修改的并且可以利用貝葉斯反饋法來估算藥動學(xué)參數(shù)。JPKD-vancomycin使用了2個方法來估算個體的藥動學(xué)參數(shù)：Sawchuk-Zaske方法使用了2種在穩(wěn)定狀態(tài)下抽測的血中濃度來計算萬古霉素的個體藥動學(xué)參數(shù);而貝葉斯反饋法只需血藥谷濃度及腎功能指標(biāo)即可估算藥動學(xué)參數(shù)，并預(yù)測調(diào)整給藥策略后的血藥谷濃度[29]。在成人患者中，貝葉斯反饋法預(yù)測的準(zhǔn)確率高達(dá)80%以上，可以為臨床給藥策略的制定提供重要的參考[30，31]。目前兒童患者還缺乏此類可用于臨床用藥指導(dǎo)的軟件，這些基于成人患者病理生理特點開發(fā)的軟件在兒童患兒中的預(yù)測效果如何，目前還尚未見研究報道。由于嬰幼兒體液中細(xì)胞外液占比較大且腎臟及肝臟發(fā)育尚未成熟，個體差異極大，使得萬古霉素分布容積增加，血漿清除率下降，體內(nèi)藥物萬古霉素的代謝動力學(xué)參數(shù)與成人也明顯不同。因此，開發(fā)針對兒童患者的用藥輔助軟件具有很大的實用意義，但同時難度也更大。

萬古霉素的藥物代謝基因組學(xué)研究

二十世紀(jì)初，英國生理學(xué)家Garrod在研究“先天性代謝性缺陷”時提出了遺傳因素可能具有調(diào)節(jié)人體對外源物質(zhì)（包括藥物和食物）的反應(yīng)的觀點[32]。這一觀點在50年前首次得到研究證實，并用于描述不同個體由于單一基因變異引起的對藥物治療反應(yīng)的差異[33]。20世紀(jì)下半葉，我們對此類變異和人類疾病關(guān)系的認(rèn)識急劇增加，同時現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已能夠獲取和分析基因組學(xué)的高通量數(shù)據(jù)，使得個性化、精準(zhǔn)化的治療和預(yù)防成為現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)的核心[34]。其中以細(xì)胞色素CYP450為代表的藥物代謝相關(guān)基因的研究，極大地推動了臨床個性化、精準(zhǔn)化用藥的發(fā)展。近年來的研究表明，CYP450酶系的同工酶CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2、CYP2E1等參與了多種藥物（如抗血小板聚集藥物、抗癲癇藥物、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑等）的代謝，患有同樣疾病的個體在服用相同藥物之后藥物療效可存在較大差異，其原因可能與CYP450各同工酶基因的多態(tài)性有關(guān)[33，34]。目前關(guān)于萬古霉素藥物代謝基因組學(xué)研究較少，2014年美國學(xué)者進(jìn)行的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)位于6號染色體6q22.31上的SNP位點rs2789047與白種人的萬古霉素血藥谷濃度相關(guān)。該SNP位點所在區(qū)域有兩個具有編碼功能的基因，第一種是TBC1D32/C6orf170，編碼了一種膽囊蛋白，目前沒有研究表明這種蛋白質(zhì)與腎功能有關(guān)聯(lián)。該區(qū)域的第二個基因是GJA1，它編碼connexin43，一種在腎近端管中表達(dá)的間隙結(jié)合蛋白，曾有研究表明其與腎損傷有關(guān)[34，35]。

小結(jié)

社區(qū)相關(guān)（CA）和醫(yī)院相關(guān)（HA）環(huán)境中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染在全球的流行，給患者和整個醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。MRSA可在兒童呼吸道中定植，引起嚴(yán)重的醫(yī)院相關(guān)性及社區(qū)相關(guān)性感染。萬古霉素是治療MRSA感染的一線藥物，適當(dāng)?shù)乃幬锉O(jiān)測可以指導(dǎo)萬古霉素在抗MRSA感染治療過程中的使用，顯著提高抗感染治療的成功率。這些監(jiān)測方法都是建立在對萬古霉素臨床使用廣泛而深入的研究基礎(chǔ)之上。但目前關(guān)于兒童患者萬古霉素血藥谷濃度影響因素及與臨床預(yù)后的研究報道較少，且來自不同研究人員的研究結(jié)論并不一致。專門用于兒童萬古霉素用藥監(jiān)測的軟件應(yīng)用還有待進(jìn)一步開發(fā)。因此，我們需要進(jìn)一步廣泛而深入地研究萬古霉素血藥谷濃度在兒童感染患者中的分布特點，探討其給藥方案、血藥濃度、藥物代謝基因組學(xué)、各臨床因素與治療結(jié)局之間的關(guān)系，分析影響萬古霉素血藥谷濃度及其療效的相關(guān)因素，為萬古霉素在兒童患者中的臨床使用提供更多可靠的參考信息。

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