痛風(fēng)藥致藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)分析

摘要：目的 探討抗痛風(fēng)藥致藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)。方法 檢索2020年1月至2020年12月期間相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的289例ADR發(fā)生患者作為研究對(duì)象，對(duì)患者的性別、年齡、藥品類(lèi)型、用藥途徑、不良反應(yīng)等進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，指出抗痛風(fēng)藥ADR發(fā)生的規(guī)律以及特點(diǎn)。結(jié)果 289例ADR發(fā)生患者中，男性164例（56.75%），女性125例（43.25%）;50～59歲占比最高，其次為60～69歲;有241例原發(fā)疾病為痛風(fēng)（83.39%），其次為高尿酸血癥（8.30%）;引起ADR占比最高的為別嘌呤醇（69.20%），依次為非布司他、秋水仙堿、苯溴馬隆和丙磺舒;出現(xiàn)ADR例數(shù)最多時(shí)間段為用藥后15～30d（54.67），其次為超過(guò)30d（26.99%）;有15例合并用藥（5.19%），為阿托伐他汀聯(lián)合秋水仙堿、卡托普利聯(lián)合別嘌呤醇，會(huì)引起橫紋肌溶解與重癥多形紅斑;出現(xiàn)的損害主要為皮膚及其附件損害（52.20%）、泌尿系統(tǒng)損害（25.08%）、全身性反應(yīng)（10.85%），臨床表現(xiàn)為皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、急性腎功能衰竭、腎功能不全、藥物超敏綜合征、雙硫侖樣反應(yīng)等;有5例患者累及多個(gè)器官或系統(tǒng);有26例死亡（9.00%），主要表現(xiàn)為多臟器功能衰竭、剝脫性皮炎、惡性組織細(xì)胞病，剩下患者均及時(shí)停藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療獲得有效好轉(zhuǎn)或在痊愈。結(jié)論 抗痛風(fēng)藥較為容易引起ADR，需要密切隨訪(fǎng)患者，并嚴(yán)格按照相關(guān)指南和說(shuō)明書(shū)用藥，及時(shí)治療不良反應(yīng)，才能提升患者的用藥安全性，保證治療效果。

關(guān)鍵詞：抗痛風(fēng)藥;藥品不良反應(yīng);規(guī)律;特點(diǎn);別嘌呤醇;非布司他;秋水仙堿;苯溴馬隆;丙磺舒;全身性反應(yīng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R971+.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--02

前言

痛風(fēng)屬于臨床常見(jiàn)的慢性免疫性疾病，主要是由單鈉尿酸鹽晶體而引起的一種炎癥性疾病，機(jī)體若長(zhǎng)期攝入過(guò)多的嘌呤或者嘌呤代謝活躍，便容易誘發(fā)高尿酸血癥，隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展成為痛風(fēng)[1]。該病會(huì)引起患者痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)劇烈疼痛、血尿、腎區(qū)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者可誘發(fā)痛風(fēng)性腎病、急性腎衰竭等并發(fā)癥，威脅患者的生命安全。該病需要患者終身間歇性治療，臨床尚不能治愈，近幾年我國(guó)痛風(fēng)發(fā)生率逐年攀升，而且呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展，若不予以及時(shí)治療，難以保證患者預(yù)后[2]。臨床多采用藥物治療痛風(fēng)，常見(jiàn)的抗痛風(fēng)藥物包括別嘌呤醇、非布司他、秋水仙堿、苯溴馬隆和丙磺舒等，其能有效抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少機(jī)體中的尿酸生成，將尿酸溶解，避免尿酸結(jié)石沉積，以達(dá)到改善疾病的目的[3]。但抗痛風(fēng)藥物的不良反應(yīng)較大，容易引起皮疹、腹瀉、嘔吐、腹痛、全身性過(guò)敏性疾病、肝功能異常、白細(xì)胞減少等副作用，影響治療效果，增加患者的治療痛苦，最終也不利于疾病的恢復(fù)[4]。因此，臨床需要針對(duì)服用抗痛風(fēng)藥物患者實(shí)施有效的隨訪(fǎng)跟蹤，避免藥物不良反應(yīng)加重病情和增加死亡率，并通過(guò)有效的對(duì)癥治療緩解不良反應(yīng)改善患者預(yù)后?；诖?，本次研究重點(diǎn)探究相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的289例抗痛風(fēng)藥致ADR患者的不良反應(yīng)規(guī)律與特點(diǎn)，并作如下報(bào)道：

1資料與方法

1.1一般資料

檢索2020年1月至2020年12月期間相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的289例ADR發(fā)生患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤的病例;合并凝血功能障礙的病例;對(duì)藥物有過(guò)敏現(xiàn)象的病例。289例患者中，有男患者164例，女患者125例;年齡18～80（49.85±14.52）歲;病程1～10（4.52±1.69）年。

1.2方法

根據(jù)抗痛風(fēng)藥、不良反應(yīng)等檢索詞在知網(wǎng)庫(kù)、維普庫(kù)、萬(wàn)方庫(kù)等進(jìn)行檢索，并查閱文獻(xiàn)全文，剔除重復(fù)性報(bào)道、不完整報(bào)道的文獻(xiàn)，收集289例ADR發(fā)生患者的性別、年齡、用藥情況、藥品名稱(chēng)、不良反應(yīng)情況、嚴(yán)重程度、累及臟器等導(dǎo)入Excel表格中，進(jìn)行整理、歸納、統(tǒng)計(jì)、分析。

2結(jié)果

2.1 抗痛風(fēng)藥ADR發(fā)生與患者年齡性別分布情況統(tǒng)計(jì)

289例ADR發(fā)生患者中，男性164例（56.75%），女性125例（43.25%）;50～59歲占比最高，依次為60～69歲、70～80歲、40～49歲、30～39歲、18～29歲，詳情見(jiàn)表1。

2.2? 不同原發(fā)疾病治療而引起的ADR發(fā)生統(tǒng)計(jì)

289例患者中，有241例原發(fā)疾病為痛風(fēng)，占比最高（83.39%），其次為高尿酸血癥（8.30%），詳情見(jiàn)表2。

2.3? 抗痛風(fēng)藥引起ADR種類(lèi)統(tǒng)計(jì)

289例患者中，使用的抗痛風(fēng)藥分別為秋水仙堿、非布司他、別嘌呤醇、丙磺舒、苯溴馬隆，而引起ADR占比最高的為別嘌呤醇，依次為非布司他、秋水仙堿、苯溴馬隆和丙磺舒，詳情見(jiàn)表3。

2.4? ADR發(fā)生的時(shí)間統(tǒng)計(jì)

289例患者中，出現(xiàn)ADR例數(shù)最多的時(shí)間段用藥后的15～30d，依次為超過(guò)30d、8～14d、5～7d、1～4d、低于1d，詳情見(jiàn)表4。

2.5? ADR發(fā)生患者合并用藥情況分析

289例患者中，有15例為合并用藥，占比為5.19%，為阿托伐他汀聯(lián)合秋水仙堿、卡托普利聯(lián)合別嘌呤醇，會(huì)引起橫紋肌溶解與重癥多形紅斑。

2.6? ADR發(fā)生所累及的器官或系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)分析統(tǒng)計(jì)

289例患者中，出現(xiàn)的損害主要為皮膚及其附件損害、泌尿系統(tǒng)損害、全身性反應(yīng)，其中有5例患者累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，因此總例數(shù)超過(guò)289例，詳情見(jiàn)表5。

2.7? 抗痛風(fēng)藥物出現(xiàn)ADR的治療和預(yù)后

289例患者中，有26例出現(xiàn)死亡，構(gòu)成比為9.00%，主要表現(xiàn)為多臟器功能衰竭、剝脫性皮炎、惡性組織細(xì)胞病，剩下263例患者均及時(shí)停藥，并進(jìn)行血液凈化、糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏等對(duì)癥治療獲得有效好轉(zhuǎn)或在痊愈。

3討論

本次研究結(jié)果顯示，289例ADR發(fā)生患者中，男性164例（56.75%），女性125例（43.25%），50～59歲占比最高，其次為60～69歲，這表明男性出現(xiàn)ADR的幾率高于女性，且高發(fā)于中老年人群。分析原因，是由于女性機(jī)體中的雌激素分泌較多，該激素能夠抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)作，促進(jìn)尿酸排泄，在疾病預(yù)防中有積極作用;而男性受社會(huì)、生活壓力的影響容易出現(xiàn)焦慮、緊張等負(fù)面情緒，加上酗酒、抽煙、熬夜、暴飲暴食等不良生活飲食習(xí)慣，更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[5]。此外，大部分患者年齡偏高，機(jī)體各器官功能呈下降趨勢(shì)，對(duì)抗痛風(fēng)藥物的耐受度較低，多種因素綜合下，50～69歲的男性患者更容易出現(xiàn)ADR，因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)此類(lèi)人群的用藥指導(dǎo)和安全隨訪(fǎng)，保證患者的用藥效果和用藥安全性[6]。

本次結(jié)果有指出，有241例原發(fā)疾病為痛風(fēng)（83.39%），其次為高尿酸血癥（8.30%）;引起ADR占比最高的為別嘌呤醇（89.27%），依次為非布司他、秋水仙堿、苯溴馬隆和丙磺舒，主要是因?yàn)榭雇达L(fēng)藥本來(lái)就是治療痛風(fēng)的藥物，而且用藥劑量相對(duì)別的疾病大，因此才會(huì)出現(xiàn)上述情況。從此次ADR時(shí)間分布情況分析，大部分患者服用抗痛風(fēng)藥后的第二周才會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，占比超過(guò)50%，這表明抗痛風(fēng)藥物出現(xiàn)ADR具有一定的遲發(fā)性[7]。研究結(jié)果還提示，有15例為合并用藥（5.19%），為阿托伐他汀聯(lián)合秋水仙堿、卡托普利聯(lián)合別嘌呤醇，會(huì)引起橫紋肌溶解與重癥多形紅斑。分析原因是因?yàn)闄M紋肌溶解屬于阿托伐他汀等他汀類(lèi)藥物的常見(jiàn)副作用，引起并不全是抗痛風(fēng)藥導(dǎo)致的ADR;正常情況下，抗痛風(fēng)藥物聯(lián)合其他藥物治療都必須嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)使用，適應(yīng)癥和用法用量能夠有所保證，而出現(xiàn)重癥多形紅斑的因素可能為患者伴有高血壓，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)抗高血壓藥與別嘌呤醇聯(lián)用會(huì)增加此類(lèi)ADR風(fēng)險(xiǎn)，若必須聯(lián)用臨床應(yīng)密切留意患者后期的用藥情況，保證用藥安全[8]。此次抗痛風(fēng)藥中還包含非布司他、秋水仙堿、苯溴馬隆和丙磺舒，其中非布司他是痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療藥物，于2018年被國(guó)家藥品監(jiān)管管理局批準(zhǔn)上市，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹等，因此在用藥前需綜合評(píng)估患者的肝腎功能，根據(jù)說(shuō)明書(shū)用藥，避免藥物劑量過(guò)量增加不良反應(yīng)。秋水仙堿屬于傳統(tǒng)抗痛風(fēng)藥物，其安全范圍較窄，容易在機(jī)體中代謝轉(zhuǎn)為二秋水仙堿，增加毒性，用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)癥或者盡量避免使用[9]。別嘌呤醇是抗痛風(fēng)指南推薦的首選治療藥物，若選擇其他藥物治療，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者的綜合情況，排除禁忌癥，最大限度降低或避免ADR發(fā)生，同時(shí)加強(qiáng)用藥隨訪(fǎng)[10]。

本次研究結(jié)果還有指出，ADR損害主要為皮膚及其附件損害（52.20%）、泌尿系統(tǒng)損害（25.08%）、全身性反應(yīng)（10.85%），臨床表現(xiàn)為皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、急性腎功能衰竭、腎功能不全、藥物超敏綜合征、雙硫侖樣反應(yīng)等，這主要是與因?yàn)閯e嘌呤醇中含有一些巰基，會(huì)激活機(jī)體的免疫生化反應(yīng)而引起藥物性皮炎，或者誘發(fā)某種疾病。同時(shí)，別嘌呤醇的半衰期較長(zhǎng)，且其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)尿液代謝，藥物代謝率較低，容易引起體內(nèi)蓄積引起ADR[11]。人體中的核糖核苷酸容易與別嘌呤醇的代謝產(chǎn)物有效結(jié)合，繼而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，與機(jī)體中的生物活性分子發(fā)生交叉免疫反應(yīng)進(jìn)一步誘發(fā)ADR。服用抗痛風(fēng)藥物患者出現(xiàn)皮炎的概率較高，因此在臨床用藥時(shí)，應(yīng)從小劑量逐漸增加，并囑咐患者定期復(fù)查，加強(qiáng)隨訪(fǎng)，避免患者出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR，保證患者的用藥安全?？雇达L(fēng)藥物引起中毒性表皮壞死松解癥的原因是藥物會(huì)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、壞死，或者與人體中的相關(guān)基因有一定聯(lián)系?；颊呤状畏每雇达L(fēng)藥時(shí)，容易出現(xiàn)致敏反應(yīng)導(dǎo)致淋巴因子大量釋放，增加血管通透性，從而引起繼發(fā)性免疫反應(yīng)引起水皰、皮疹、皮炎等ADR[12]。

為降低抗痛風(fēng)藥出現(xiàn)ADR，用藥期間臨床應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的用藥史、現(xiàn)病史、既往病史、藥物過(guò)敏史;（2）對(duì)于中老年人群，應(yīng)嚴(yán)格用藥，加強(qiáng)用藥隨訪(fǎng)，防范ADR發(fā)生;（3）對(duì)于中老年人盡量避免使用兩種或者多種抗痛風(fēng)藥物，以降低ADR發(fā)生;（4）嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)、相關(guān)指南合理使用抗痛風(fēng)藥;（5）患者長(zhǎng)期服用抗痛風(fēng)藥，應(yīng)囑咐其定期復(fù)查，留意用藥后的反應(yīng);（6）在使用苯溴馬隆這類(lèi)抗痛風(fēng)藥時(shí)，要注意起始劑量要小，再逐漸增加藥量，用藥期間囑咐患者大量飲用水，避免尿酸過(guò)多產(chǎn)生結(jié)晶出現(xiàn)尿痛、尿血等不良反應(yīng);（7）秋水仙堿具有一定的毒性，必要時(shí)再使用，且必須嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)使用;（8）患者伴有急性炎癥時(shí)，不可使用別嘌呤醇，待急性炎癥消失之后再使用，否則容易加重關(guān)節(jié)炎急性反應(yīng)，增加治療難度;（9）使用非布司他抗痛風(fēng)藥時(shí)，要先評(píng)估患者的肝腎功能，且不能與硫唑嘌呤、巰嘌呤同用，同時(shí)留意患者痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，若次數(shù)增加患者耐受度較低，可以選擇與別的抗痛風(fēng)藥聯(lián)合治療。

綜上所述，抗痛風(fēng)藥出現(xiàn)ADR的幾率較大，臨床在用藥期間應(yīng)綜合評(píng)估患者的情況，詳細(xì)了解其既往史、過(guò)敏史、用藥史等，根據(jù)相關(guān)指南或者說(shuō)明書(shū)合理用藥，并密切留意患者的用藥反應(yīng)，尤其是中老年患者，最大限度降低ADR發(fā)生，提升患者的用藥安全性。

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作者簡(jiǎn)介：海鷗（1970.9），女，回族，廣西柳州市，主管藥師，本科，研究方向：藥學(xué)