解毒散瘀湯治療兒童EB 病毒感染相關(guān)傳染性單核細(xì)胞增多癥熱毒熾盛證臨床觀察*

李向峰 安蘭花 閆永彬※ 孫曉旭 丁 櫻

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科五病區(qū)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生處，河南 鄭州 450046）

EB 病毒為嗜淋巴細(xì)胞病毒，可造成機(jī)體多器官系統(tǒng)的損傷，引起發(fā)熱、咽峽炎和肝脾、淋巴結(jié)腫大等，主要發(fā)生于學(xué)齡期及學(xué)齡前兒童，感染率高達(dá)80%[1]。EB病毒能在人體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，易再激活或轉(zhuǎn)化為慢性活動(dòng)性EB 病毒感染，并可誘發(fā)良性或惡性的淋巴組織增生性疾病如惡性淋巴瘤等，威脅患兒生命安全[2，3]。臨床對(duì)EB 病毒感染以抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能為主，但研究發(fā)現(xiàn)以更昔洛韋為代表的抗病毒藥物不良反應(yīng)較高，不利于兒童生長(zhǎng)發(fā)育[4]。本研究依據(jù)國(guó)家名醫(yī)丁櫻教授治療EB 病毒感染的臨床經(jīng)驗(yàn)[5，6]，多角度探討解毒散瘀湯治療EB 病毒感染傳染性單核細(xì)胞增多癥早期熱毒熾盛證的療效和安全性，為改善和提高患兒預(yù)后，降低發(fā)展為惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供一定科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月—2019 年12 月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科就診的傳染性單核細(xì)胞增多癥熱毒熾盛證患兒80 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法1∶1隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40 例。2 組患兒性別、平均年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第八版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[7]中關(guān)于傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照虞堅(jiān)爾《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》[8]中關(guān)于傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒辨證分型“熱毒熾盛證”，制定辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合下列主證≥3 項(xiàng)（發(fā)熱為必備條件），次證≥1 項(xiàng)，可辨為熱毒熾盛證。主證：發(fā)熱，體溫≥37.5 ℃；咽喉紅腫疼痛，乳蛾腫大、甚則潰爛；頸部淋巴結(jié)腫大；肝脾腫大明顯。次證：口瘡口臭；面紅唇赤；紅疹顯露；便秘、尿赤；舌質(zhì)紅、苔黃厚，脈洪數(shù)等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患兒年齡3～14 歲；家長(zhǎng)知情，并簽署知情同意書；能堅(jiān)持服藥且定期復(fù)診。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有心、肝、腎、血液等其他系統(tǒng)或全身病變者；接受過(guò)激素及其他免疫抑制劑治療者；納入后服藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)不能繼續(xù)用藥者。

1.5 治療方法 對(duì)照組：采用更昔洛韋注射液（遼寧玉皇藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066329，規(guī)格0.5 g）5 mg/（kg·d），每12 h 靜滴。若高熱持續(xù)不退，可適當(dāng)應(yīng)用布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等退熱劑，同時(shí)注意保肝治療及時(shí)補(bǔ)充水分，若有脾腫大者注意避免劇烈運(yùn)動(dòng)，以免脾破裂。

治療組：采用河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院丁櫻教授經(jīng)驗(yàn)方解毒散瘀湯治療，方藥基本組成：黃芩10 g，黃連6 g，梔子10 g，連翹10 g，桔梗12 g，牛蒡子10 g，玄參10 g，生地黃6 g，牡丹皮10 g，陳皮6 g，炒僵蠶10 g，蟬蛻6 g，柴胡6 g，升麻3 g，甘草6 g。若頸部淋巴結(jié)腫大明顯，可加入浙貝母、牡蠣各10 g；熱重加大青葉15 g，青蒿6 g；咽喉腫痛加馬勃6 g；大便秘結(jié)加大黃3 g。江陰天江藥業(yè)中藥配方顆粒，每日1 劑，分2 次沖服。

治療組及對(duì)照組療程均為7 d。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 常規(guī)及安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)患兒各項(xiàng)常規(guī)生化指標(biāo)：大小便常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜等。每3 d 復(fù)查1 次血常規(guī)（含異常淋巴細(xì)胞檢測(cè)）；第7 天復(fù)查肝功能、肝脾超聲及T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）檢測(cè)。

1.6.2 臨床癥狀改善時(shí)間 每天觀察患兒體溫、咽部癥狀、扁桃體、脾腫大及淋巴結(jié)情況，記錄退熱時(shí)間、咽部充血改善時(shí)間、扁桃體腫大改善時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大改善時(shí)間、脾腫大改善時(shí)間。

1.6.3 中醫(yī)證候積分及療效判定 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)：痊愈指患者癥狀體征積分減少＞95%；顯效指患兒癥狀體征積分減少70%～95%；有效指患兒癥狀體征積分減少30%～69%；無(wú)效指患兒癥狀體征積分減少＜30%。療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前積分× 100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SSPS 23.0 軟件處理系統(tǒng)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，滿足正態(tài)性采用t 檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)性采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以率（%）表示，采用х2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患兒臨床癥狀改善時(shí)間比較 治療組患兒退熱時(shí)間、咽部充血改善時(shí)間、扁桃體腫大改善時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大改善時(shí)間、脾腫大改善時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒臨床癥狀改善時(shí)間比較 （，d）

表2 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒臨床癥狀改善時(shí)間比較 （，d）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2 2 組患兒治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療組中醫(yī)證候評(píng)分及總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒治療前后中醫(yī)證候評(píng)分及療效比較

2.3 2 組患兒T 細(xì)胞亞群比較 2 組患兒治療前T 細(xì)胞亞群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療后CD3+、CD8+顯著減低，CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，且治療組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒治療前后T 細(xì)胞亞群比較 （）

表4 2 組熱毒熾盛證傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒治療前后T 細(xì)胞亞群比較 （）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.4 2 組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組發(fā)生白細(xì)胞減少癥2 例、肝功能異常3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%（5/40）；治療組未見(jiàn)不良發(fā)應(yīng)，所有發(fā)生不良反應(yīng)的患兒停藥10 d 后癥狀明顯改善。

3 討論

近年來(lái)，西醫(yī)抗病毒療法在傳染性單核細(xì)胞增多癥治療中的應(yīng)用表現(xiàn)出一定的局限性，臨床常用藥物更昔洛韋易引起患兒消化道反應(yīng)、頭痛及肝腎毒性等不良反應(yīng)，不利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，兒童機(jī)體尚未發(fā)育完善，更應(yīng)注意臨床用藥的合理性和安全性[9]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療EB 病毒感染的優(yōu)勢(shì)日益凸顯，中醫(yī)認(rèn)為，EB 病毒感染相關(guān)性傳染細(xì)胞增多癥屬“溫病”范疇，小兒臟腑柔弱，易致外感邪毒入侵，導(dǎo)致邪毒熾盛，充斥臟腑；痰瘀互結(jié)阻滯經(jīng)絡(luò)而發(fā)病，病機(jī)演變多由表及里，由淺入深，由輕到重，多表現(xiàn)為反復(fù)高熱、喉核腫痛、淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大異常等。河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院丁櫻教授為全國(guó)首批名中醫(yī)，第4、6 批名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，對(duì)小兒EB 病毒感染相關(guān)疾病的治療經(jīng)驗(yàn)豐富，丁教授臨證從“熱毒痰瘀”立論，自擬方劑“解毒散瘀湯”，其中黃連、連翹清熱燥濕、瀉火解毒、桔梗開(kāi)宣肺氣、祛痰排膿；柴胡宣暢氣機(jī)；牡丹皮、玄參養(yǎng)陰化瘀、涼血解毒；甘草調(diào)和諸藥，藥物聯(lián)用，共奏清熱解毒、疏風(fēng)解表、化痰散瘀、生津護(hù)陰功效[10，11]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芩、連翹具有廣泛的抑菌和抗病毒作用；柴胡也能在一定程度上抑制EB 病毒的表達(dá)；黃連、桔梗等藥材活血化瘀，能有效抑制細(xì)胞免疫，緩解機(jī)體臟器損傷，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)；清熱解毒藥材與活血化瘀藥材合用進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體抗感染和對(duì)病毒DNA的降解能力[12-14]。

本研究顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，患兒退熱時(shí)間、咽部充血改善時(shí)間、扁桃體腫大改善時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大改善時(shí)間、脾腫大改善時(shí)間明顯縮短。解毒散瘀湯的早期干預(yù)有助于改善EB 病毒感染的臨床癥狀、體征，縮短肝脾腫大、免疫功能異常等實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)的恢復(fù)時(shí)間，減輕患兒及家庭的負(fù)擔(dān)。有學(xué)者[15]指出EB病毒引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥是因機(jī)體免疫控制引起，并非病毒復(fù)制直接導(dǎo)致，疾病嚴(yán)重程度在很大程度上受機(jī)體感染B 細(xì)胞數(shù)量和免疫水平的影響。免疫干預(yù)治療不僅有助于緩解患兒急性期臨床癥狀體征，也有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，避免惡性疾病的發(fā)生[16]。研究顯示黃芩能提高機(jī)體吞噬細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力。本研究應(yīng)用解毒散瘀湯治療患兒IgG、IgA、IgM 得到有效恢復(fù)，CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，表明解毒散瘀湯有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體非特異性免疫能力[17，18]。此外解毒散瘀湯臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少，患兒治療后肝功能影響較小，安全性更高。

通過(guò)本研究，探討解毒散瘀湯對(duì)EB 病毒感染導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床效果及對(duì)免疫功能的影響，為改善EB 病毒感染患兒的預(yù)后提供新的方向，同時(shí)也為傳播名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，研究新藥制劑打下前期基礎(chǔ)。