沙庫巴曲纈沙坦對高齡冠心病合并心力衰竭患者心室重塑的影響

吳丹娜,陳朝聰,徐文娟,胡 浪,余華軍

1.儋州市人民醫(yī)院藥劑科,儋州 571700;2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科,?？?570216;3.儋州市人民醫(yī)院病理科,儋州571700

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦切难芸瞥Ｒ姷募膊≈?由于患者血管腔變狹窄或阻塞引起心肌缺血和缺氧,臨床表現(xiàn)為呼吸困難、心前區(qū)壓榨性疼痛[1]。心力衰竭是冠心病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段。冠心病合并心力衰竭加劇心功能減退、增加治療難度[2]。隨著我國老年化的加劇,冠心病合并心力衰竭患者逐年遞增。沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）經(jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)可有效減輕左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）,增加左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）[3-6]。國外研究指南指出,對于傳統(tǒng)藥物治療后臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)且射血分?jǐn)?shù)降低的患者,可以給予沙庫巴曲纈沙坦,但對于長期使用藥物的安全性尚待研究[7],我國相關(guān)指南提出可采用諾欣妥替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）（ACEI/ARB）類藥物的替代治療[8]。本文旨在研究諾欣妥對高齡冠心病合并心力衰竭患者心室重塑、血管內(nèi)皮功能及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、可溶性生長刺激表達(dá)基因2（sST2）蛋白的影響,為今后臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在儋州市人民醫(yī)院（以下簡稱我院）治療且確診為冠心病合并心力衰竭的高齡患者122例,將研究患者根據(jù)收治時(shí)間進(jìn)行編號(hào)并采用隨機(jī)信封法分為研究組和對照組,每組61例。對照組按照指南指導(dǎo)方案給予治療,研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予諾欣妥聯(lián)合治療。研究組:男43例,女18例;年齡為60～89歲,平均（68.90±4.15） 歲,病程為4～10年,平均（6.09±1.31） 年。對照組:男44例,女17例;年齡為63～91歲,平均（69.24±4.63） 歲;病程為6～10年,平均（6.23±1.73） 年。2組患者在性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病狀況等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,見表1。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書,該方案通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般臨床資料比較 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

表1 2組患者一般臨床資料比較 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn),且確定是由冠心病引發(fā)的心力衰竭;（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%,美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA） 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、有癥狀的為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFr EF）患者;（3）患者年齡＞60周歲;（4）家屬及患者已了解本研究內(nèi)容與目的,自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患有先天性心臟病、做過心臟手術(shù)的患者;（2）肝腎功能不全者;（3）存在ACEI/ARB藥物禁忌證者;（4）研究過程中退出、數(shù)據(jù)不全者。

1.3 研究方法

所有患者均按照指南方案給予利尿劑、強(qiáng)心劑、擴(kuò)張血管等對癥治療,研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用諾欣妥（北京諾華制藥有限公司）,患者停用ACEI/ARB藥物后36 h,從小劑量開始治療,每次50 mg,每日2次,每2～4周劑量增加1倍,逐漸增加到目標(biāo)治療劑量,每次200 mg,每日2次。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）心功能測定:通過超聲心電圖檢測患者治療前后LVEF、LVESV、LVEDV、舒張期室間隔厚度（IVST）、舒張期左室后壁厚度（LVPWT）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）等指標(biāo),采用HP5500型多普勒彩色超聲診斷儀（惠普公司）檢測,選擇頻率為2.5 MHz,采用改良雙平面Simpson 法測量,每個(gè)患者檢測3個(gè)心動(dòng)周期,取平均值。（2）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測:所有患者于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下,抽取血樣4 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平,試劑盒均購自美國R&D 公司。（3）血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素及N 端前腦鈉肽 （NTpro BNP）、IGF-1和sST2蛋白檢測:所有患者分別于治療前后,于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝處理后,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測。采用ELISA 法檢測患者血清中NT-pro BNP、IGF-1和sST2蛋白,試劑盒均購自美國R&D 公司。（4）臨床療效:臨床癥狀及體征無變化或病情加重為無效;臨床癥狀及體征有所改善,心功能改善1級(jí)為有效;臨床癥狀及體征消失,心功能改善2級(jí)及其以上為顯效。有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。（5）比較2組患者治療期間的心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計(jì)量資料以（）表示,采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示,采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),用U表示,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的心功能比較

2組患者治療前LVEF、LVESV 和LVEDV 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的LVEF、LVESV、LVEDV均較治療前顯著改善,且治療后研究組LVEF、LVESV 和LVEDV 較對照組改善程度較大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者臨床心功能比較 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

表2 2組患者臨床心功能比較 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.2 2組患者治療前后心室重塑指標(biāo)比較

2組患者治療前IVST、LVMI和LVPWT 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的IVST、LVMI和LVPWT 均較治療前顯著改善,且治療后研究組的IVST、LVMI和LVPWT較對照組改善程度較大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.3 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.3 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2組患者治療前NO、NOS和IL-6比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的NO、NOS和IL-6較治療前均顯著改善,且治療后研究組的NO、NOS較對照組提升更明顯,IL-6較對照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

表4 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.4 2組患者治療前后血清蛋白表達(dá)水平比較

2組患者治療前NT-pro BNP、IGF-1和sST2比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的NT-pro BNP、IGF-1和sST2均較治療前顯著改善,且治療后研究組的NT-pro BNP、IGF-1和sST2較對照組改善程度更大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

表5 2組患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.5 2組患者治療有效率比較

治療后研究組有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 2組患者治療有效率比較 （n=61）Tab.6 Comparison of treatment efficiency between the 2 groups（n=61）

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過程中,對照組患者2例發(fā)生肌肉疼痛,研究組未發(fā)生不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心力衰竭是我國常見的老年疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國已有1 370萬患者,死亡率高達(dá)4.1%[10],其中超過75歲患者患病率有10%,且隨著我國人口老齡化趨勢心力衰竭患者呈增加趨勢。該病主要由于患者心臟功能受損,泵血不足,導(dǎo)致心輸出量減少繼而引發(fā)一系列臨床綜合征,如呼吸困難、心律失常、水腫等。心力衰竭存在多種危險(xiǎn)因素,全球大多數(shù)心力衰竭是由冠心病病變引發(fā),冠狀動(dòng)脈粥樣病變使血管堵塞,導(dǎo)致心肌缺血,進(jìn)而引起心臟病變。因此,對于冠心病心力衰竭的治療已成為心血管科的主要問題。

目前研究認(rèn)為,心力衰竭的發(fā)生機(jī)制是心肌重構(gòu),心肌細(xì)胞肥大,導(dǎo)致心肌收縮力下降,左心室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,心臟趨于球形變化,此外,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也認(rèn)為對心肌重構(gòu)具有重要影響,如腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活,心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP）的分泌增加等均會(huì)影響心肌重構(gòu)[11]。因此,我國指南推薦的治療藥物主要為ACEI類、β受體阻滯劑、利尿劑等,通過抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)降低射血分?jǐn)?shù)從而達(dá)到治療效果。隨著對心力衰竭作用機(jī)制的深入研究,市場上逐漸出現(xiàn)新藥。近年來,諾欣妥在臨床廣泛使用,為心力衰竭治療帶來了新希望[12]。諾欣妥是全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,由諾華公司研發(fā)并于2015年批準(zhǔn)上市[13],該藥物為復(fù)方制劑,由纈沙坦和沙庫巴曲構(gòu)成,分別作用于不同靶點(diǎn),通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶發(fā)揮抗心力衰竭作用。但對于該藥物在心力衰竭治療方面的臨床療效需要更多的臨床研究證實(shí),已有部分心力衰竭指南將該藥物加入治療方案中。因此,本研究進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物在高齡冠心病合并心力衰竭患者中的治療效果。

研究結(jié)果顯示,研究組患者的LVEF 較對照組顯著升高,LVESV 和LVEDV 較對照組明顯降低。說明諾欣妥對心功能改善作用顯著,研究組患者IVST、LVPWT 較對照組明顯減少,LVMI較對照組明顯提高,證實(shí)了諾欣妥可改善心功能,阻礙心室重塑。此前,已有研究證實(shí)患者在使用諾欣妥3個(gè)月后左心室結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,尤其對射血分?jǐn)?shù)影響較大[14]。諾欣妥的主要成分有纈沙坦,該藥物屬于ARB類,可以抑制RAAS 系統(tǒng),另一成分為沙庫巴曲,其具有抑制腦啡肽酶的作用,可以減少利鈉肽降解,從而抑制心肌肥厚,降低心臟前后負(fù)荷,改善心室重構(gòu)[13]。冠心病是心力衰竭的危險(xiǎn)因素,冠心病患者主要病理表現(xiàn)為粥樣斑塊形成,其破裂后發(fā)生血栓,導(dǎo)致外周阻力增大,血流量降低,最終心臟負(fù)荷增加,心臟功能受損[15]。因此,改善血管內(nèi)皮功能有助于減輕心臟負(fù)擔(dān),改善心功能。NO 和NOS 可通過阻礙血小板聚集、擴(kuò)張血管等路徑減少血管阻力,降低血管阻力可能性,炎癥反應(yīng)參與心血管病變,其中IL-6在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程和免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用,其表達(dá)增加,會(huì)產(chǎn)生大量抗原物質(zhì),激活免疫應(yīng)答反應(yīng)[16]。本研究中研究組患者治療后NO、NOS較對照組明顯提升,IL-6 表達(dá)較對照組明顯降低。說明諾欣妥可改善心血管內(nèi)皮功能,減少炎癥反應(yīng)。NT-pro BNP是目前血清學(xué)鑒定心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn),可用作心力衰竭治療預(yù)后評(píng)估。NT-pro BNP 屬于利鈉肽家族成員之一,由心肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生,在心室中的表達(dá)量遠(yuǎn)多于心房,心功能受損后,NT-pro BNP表達(dá)增加[17]。本研究中,患者治療前的NT-pro BNP含量較高,治療后所有患者的NT-pro BNP 表達(dá)減少,且研究組減少幅度明顯大于對照組,說明諾欣妥通過抑制腦鈉肽降解,緩解心力衰竭。sST2是在心肌受損時(shí)應(yīng)激產(chǎn)生的一種心肌蛋白,已有研究顯示,sST2對心肌梗死和心力衰竭具有預(yù)測價(jià)值[18]。研究發(fā)現(xiàn),治療后2組患者的sST2均明顯降低,研究組較對照組降低更明顯。IGF-1是一種通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌產(chǎn)生參與機(jī)體生理活動(dòng)的心源性激素,具有保護(hù)心臟、增強(qiáng)心肌收縮、提高射血功能等重要作用,IGF-1表達(dá)水平改變與心臟功能受損密切相關(guān)[19-20]。本研究患者治療后IGF-1分泌水平明顯高于治療前,且研究組患者增加水平顯著高于對照組。說明諾欣妥可降低sST2 表達(dá),提高IGF-1 表達(dá),改善心肌功能。經(jīng)治療,研究組有效率明顯高于對照組,且2組患者在治療過程中不良反應(yīng)事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,指南指導(dǎo)方案聯(lián)合諾欣妥能通過提高LVEF、LVMI,降 低LVESV、LVEDV、IVST 和LVPWT 改善左心室心肌重塑,增強(qiáng)患者心功能。降低血清NT-proBNP及sST2水平,提高IGF-1水平,提高NO、NOS表達(dá),降低IL-6表達(dá),改善患者血管內(nèi)皮功能,防治心血管事件發(fā)生。