肢端肥大癥對眼部的影響

馬懿辰 肖以欽 陸肇曾

摘 要 肢端肥大癥是成年人因體內(nèi)生長激素分泌過多而引起的一種內(nèi)分泌代謝疾病，以血漿中生長激素和胰島素樣生長因子-1的水平顯著增高為主要血清學(xué)標(biāo)志。由于體內(nèi)生長激素和胰島素樣生長因子-1的靶器官分布廣泛，故肢端肥大癥常會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多系統(tǒng)功能異常。角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜上也存在著生長激素受體。因此，肢端肥大癥患者會有多種眼部改變。本文概要介紹肢端肥大癥對眼部結(jié)構(gòu)的影響及其與眼科相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞 肢端肥大癥 眼部 生長激素 胰島素樣生長因子-1 光學(xué)相干斷層掃描

中圖分類號：R584.11； R771.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）07-0013-07

引用本文 馬懿辰， 肖以欽， 陸肇曾. 肢端肥大癥對眼部的影響[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 13-19.

Effects of acromegaly on the eye

MA Yichen， XIAO Yiqin， LU Zhaozeng

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Acromegaly is an endocrine and metabolic disease caused by excessive secretion of growth hormone （GH） in adults and its main serological markers are the marked elevation of the levels of GH and insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in plasma. Due to the wide distribution of target organs of GH and IGF-1 in the whole body， acromegaly often leads to functional abnormalities of multiple systems. Growth hormone receptors are also present on the cornea， choroid and retina. Therefore， patients with acromegaly have a variety of ocular changes. This article briefly introduces the impact of acromegaly on ocular structure and its association with ophthalmology-related diseases.

KEy wORDS acromegaly； eye； growth hormone； insulin-like growth factor-1； optical coherence tomography

肢端肥大癥（acromegaly）是成年人因生長激素分泌過多，導(dǎo)致體內(nèi)多種激素水平增高，進(jìn)而引起全身多系統(tǒng)生理功能異常的一種內(nèi)分泌代謝疾病，其中95%由垂體生長激素腺瘤所致。肢端肥大癥以血漿中生長激素和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor， IGF）-1的水平顯著增高為主要血清學(xué)標(biāo)志，而血漿中生長激素和IGF-1長期過量會導(dǎo)致機體各系統(tǒng)出現(xiàn)異常改變，并引發(fā)并發(fā)癥[1]。肢端肥大癥最常累及心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌骨骼系統(tǒng)和糖脂代謝，還可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[2]。肢端肥大癥的發(fā)病率約為40例/百萬人，且以每年新增3 ～ 4例/百萬人的速率增高[3]。Dal等[4]的研究顯示，丹麥人2010年的肢端肥大癥患病率已達(dá)85例/百萬人，這可能與人們生活方式改變有關(guān)，也可能與診斷水平提高而能發(fā)現(xiàn)許多過去被漏診的病例有關(guān)。

肢端肥大癥導(dǎo)致患者出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡的概率與患者暴露于過量生長激素和IGF-1的時間長短呈正相關(guān)性，故對此疾病的早期診斷及治療很關(guān)鍵。但肢端肥大癥起病隱匿，早期診斷困難，往往在患者已出現(xiàn)并發(fā)癥時才被診出并開始治療。有研究表明，約40%的肢端肥大癥患者由內(nèi)科醫(yī)生或家庭醫(yī)生診出，部分患者因視力或視野改變而首診于眼科[5]。因此，了解肢端肥大癥患者的眼部改變，尤其是眼球壁結(jié)構(gòu)的改變，或許可以幫助早期診出肢端肥大癥，從而使患者得到及時治療，并改善疾病預(yù)后，降低患者死亡風(fēng)險。

1 生長激素和 IGF-1 生物學(xué)作用概述

1.1 生長激素和IGF-1

生長激素是一種由垂體前葉分泌的多肽類激素，由191個氨基酸組成，能促進(jìn)骨骼、臟器和全身的生長，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，影響脂肪和礦物質(zhì)代謝，在人體生長發(fā)育中起著關(guān)鍵性作用。生長激素以脈沖的方式釋放，且主要在夜間分泌，其分泌直接受到下丘腦所分泌的生長激素釋放激素和生長激素釋放抑制因子的調(diào)節(jié)，同時下游激素的負(fù)反饋也會調(diào)節(jié)生長激素的分泌。

IGF是一類具有促生長作用的多肽類物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布于人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中。IGF有IGF-1和IGF-2兩種，其中IGF-1的分泌更依賴于生長激素，促生長作用也更強，是人兒童期的重要促生長因子。人體各組織中合成的IGF-1多以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮促生長作用，而肝臟合成的IGF-1則進(jìn)入血循環(huán)，以內(nèi)分泌方式作用于靶細(xì)胞。人體內(nèi)IGF-1的水平受生長激素的調(diào)節(jié)，而IGF-1對生長激素的分泌亦具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

早在數(shù)十年前，Green等[6]就提出了生長激素的“雙重效應(yīng)”理論，即生長激素促進(jìn)生長有兩條途徑：①生長激素激活生長激素受體，刺激IGF-1的合成和分泌，然后IGF-1作用于靶細(xì)胞，發(fā)揮生長激素的某些生理學(xué)功能；②生長激素直接或間接（通過IGF-1）作用于各種組織細(xì)胞。

1.2 生長激素受體和IGF-1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其在眼部的分布

生長激素以與生長激素結(jié)合蛋白結(jié)合的形態(tài)在血液中循環(huán)，其會與位于靶細(xì)胞表面的生長激素受體發(fā)生相互作用。生長激素受體廣泛表達(dá)于人肝臟、脂肪組織、心臟、腎臟、腸、肺、胰腺、軟骨和骨骼肌中，與生長激素結(jié)合后會刺激IGF-1的合成和分泌。IGF-1是生長激素促進(jìn)生長作用的主要中介因子，其以與IGF結(jié)合蛋白-3結(jié)合的形態(tài)在血液中循環(huán)，通過與特定受體結(jié)合而發(fā)揮自己的生理學(xué)功能[7]。

1.2.1 生長激素受體和IGF-1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

已知生長激素受體介導(dǎo)3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[8]：①Janus激酶2途徑。生長激素受體與生長激素結(jié)合后會誘導(dǎo)Janus激酶2中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活下游信號并進(jìn)一步激活絲裂原活化的蛋白激酶，最終調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。②蛋白激酶C途徑。生長激素受體與生長激素結(jié)合后會激活磷脂酶C，后者作用于二磷酸磷脂酰肌醇，產(chǎn)生三磷酸肌醇和二?；视?，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，而蛋白激酶C可調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活動。③胰島素受體底物途徑。

IGF-1與其受體結(jié)合后通過兩條途徑進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]：啟動磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終產(chǎn)生細(xì)胞凋亡抑制和細(xì)胞增殖促進(jìn)作用。

1.2.2 生長激素受體和IGF-1受體在眼部的分布

Pérez-Ibave等[10]在角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜上發(fā)現(xiàn)了生長激素受體，并在體外研究中證實，生長激素能夠促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的遷移，且可能參與角膜上皮細(xì)胞的增殖和角膜上皮的創(chuàng)傷修復(fù)。Harvey等[11]通過免疫熒光分析證實，生長激素受體相關(guān)反應(yīng)會出現(xiàn)于視網(wǎng)膜中所有類型的細(xì)胞中，其中以出現(xiàn)于視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的比例更大，且生長激素可通過血視網(wǎng)膜屏障，對視神經(jīng)有一定的保護(hù)作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，推測生長激素具有視網(wǎng)膜組織神經(jīng)保護(hù)作用和角膜上皮細(xì)胞遷移、增殖促進(jìn)作用，并可能參與了成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞主導(dǎo)的角膜傷口愈合和細(xì)胞再生過程[10]。

Lambooij等[12]發(fā)現(xiàn)，IGF-1受體在角膜和晶狀體上皮各層均有表達(dá)，在睫狀體色素上皮、虹膜色素上皮層和內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)，在視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、內(nèi)核層、外核層、外界膜和視網(wǎng)膜色素上皮層中有更高表達(dá)，在脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞及其血管中亦有表達(dá)。此外，在鞏膜組織中也檢測出了IGF-1受體基因[13]。

2 肢端肥大癥對眼部結(jié)構(gòu)和眼壓的影響

2.1 對角膜的影響

2.1.1 角膜的結(jié)構(gòu)和功能

角膜是眼球壁外層的重要結(jié)構(gòu)之一，具有保護(hù)眼睛內(nèi)容物和提供眼睛約2/3屈光力的雙重功能[14]。角膜的結(jié)構(gòu)由外到內(nèi)分為5層，分別為上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮層，目前認(rèn)為上皮層和后彈力層可再生，其余3層不能再生。上皮層中的上皮細(xì)胞以緊密連接的方式抵御外界的刺激和病原微生物的侵入，并能通過其基底膜分裂細(xì)胞的分化和成熟而得到不斷更新，故受損后可再生。上皮層后方由前彈力層和基質(zhì)層支撐，并協(xié)助維持角膜基質(zhì)的脫水?；|(zhì)層占角膜厚度的90%，其起著角膜支撐作用并維持角膜的透明性，同時協(xié)助眼部免疫。后角膜由后彈力層和內(nèi)皮層組成，它們通過緊密連接和內(nèi)皮泵維持角膜基質(zhì)的脫水。內(nèi)皮層作為角膜結(jié)構(gòu)中的最內(nèi)層，在維持角膜的透明性方面起著重要作用。人角膜內(nèi)皮細(xì)胞為六角形細(xì)胞且不可再生，一旦受損只能通過增大細(xì)胞體積和移行來代償。當(dāng)六角形細(xì)胞數(shù)量<400 ～ 600個/mm2這一閾值時，角膜的正常生理功能就會受到影響[15]。角膜內(nèi)皮可將角膜基質(zhì)中的水分輸送到房水中，維持角膜基質(zhì)處于約70%的脫水狀態(tài)。當(dāng)角膜內(nèi)皮功能受損時，角膜會因其中多余的水分無法泵出而膨脹和水腫，表現(xiàn)為角膜厚度增加[16]。

2.1.2 肢端肥大癥對角膜的影響

關(guān)于肢端肥大癥對角膜的影響，研究主要集中在對角膜內(nèi)皮功能和角膜性狀的影響上。

內(nèi)皮細(xì)胞密度、內(nèi)皮細(xì)胞面積、內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)、六角形細(xì)胞比例和中央角膜厚度（central corneal thickness， CCT）是角膜內(nèi)皮功能評估的重要參數(shù)。Hatipoglu等[17]發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者角膜的內(nèi)皮細(xì)胞密度和內(nèi)皮細(xì)胞面積均低于健康對照者，內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)、六角形細(xì)胞比例和CCT則無顯著差異。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞密度下降時，內(nèi)皮細(xì)胞面積應(yīng)會代償性地增大。但令人意外的是，此時內(nèi)皮細(xì)胞面積也減小，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞的擴張能力下降有關(guān)。不過，隨著肢端肥大癥病程延長，內(nèi)皮細(xì)胞面積又會增大，推測可能是一種適應(yīng)性的功能恢復(fù)。目前，關(guān)于角膜相關(guān)改變與肢端肥大癥病程及疾病活動性之間的關(guān)聯(lián)尚未明確。

由于技術(shù)進(jìn)步，現(xiàn)除CCT、角膜曲率和角膜透明度外，還可使用角膜滯后量、角膜阻力因子等來更好地評估角膜的性狀和功能。角膜滯后量是角膜黏滯阻力參數(shù)，反映了角膜厚度、水化、硬度和其他尚未確定的因素對角膜的累積影響，即角膜組織吸收和耗散能量的能力；角膜阻力因子則反映了角膜整體抵抗外力的能力，主要由角膜的硬度決定[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的角膜滯后量和角膜阻力因子顯著高于健康對照者，CCT與疾病病程長短呈正相關(guān)性[19]。Ciresi等[20]也發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的CCT顯著大于健康對照者，提示角膜也是過量的生長激素的靶器官之一。但Polat等[21]的研究卻顯示，肢端肥大癥患者和健康對照者的CCT和視網(wǎng)膜厚度均無顯著差異?？傊?，關(guān)于CCT與肢端肥大癥之間的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)有的研究結(jié)論尚不一致。

2.2 對眼壓的影響

眼壓是指眼球內(nèi)容物對眼球壁的壓力，其對于維持正常的眼球形態(tài)及其功能有重要作用?，F(xiàn)已有多種眼壓測量設(shè)備，包括非接觸式眼壓計、ICare回彈式眼壓計和Goldmann眼壓計，其中Goldmann眼壓計是臨床測量眼壓的金標(biāo)準(zhǔn)眼壓計，非接觸式眼壓計的測量結(jié)果也較可靠[22]。有研究顯示，肢端肥大癥患者均存在眼壓升高現(xiàn)象[21]。但Quaranta等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，在去除CCT對眼壓的影響后，肢端肥大癥患者的眼壓與健康對照者間沒有顯著差異。Ozkok等[19]的研究也得出了類似結(jié)論，他們認(rèn)為肢端肥大癥患者之所以眼壓升高是因為受到角膜因素的影響，尤其是角膜硬度增大（角膜滯后量和角膜阻力因子增高）所致。

2.3 對視網(wǎng)膜的影響

2.3.1 視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能

視網(wǎng)膜是眼球內(nèi)壁的一層薄但功能復(fù)雜的結(jié)構(gòu)層，視信息以光感受器-雙極細(xì)胞-神經(jīng)節(jié)細(xì)胞三聯(lián)體的形式傳遞。借助光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography， OCT）技術(shù)，人們對視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)已有了更深的認(rèn)識。視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)現(xiàn)可分為10層，從內(nèi)向外依次為神經(jīng)纖維層、內(nèi)界膜、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層、外叢狀層、外核層、感光細(xì)胞層、外界膜和色素上皮層。應(yīng)用OCT評估視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變時常用到視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer， RNFL）厚度和黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（ganglion cell complex， GCC）厚度這兩個參數(shù)，其中RNFL主要由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突構(gòu)成，GCC由RNFL、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)叢狀層組成。例如，El-Shazly等[24]應(yīng)用譜域OCT測量了主動和被動吸煙者的RNFL和GCC的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主動吸煙者的RNFL變薄，且變薄的程度與主動吸煙者每天的吸煙量有關(guān)。

2.3.2 肢端肥大癥對視網(wǎng)膜的影響

過量的生長激素和IGF-1可能會影響到視網(wǎng)膜。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，垂體微腺瘤患者的RNFL厚度沒有顯著改變，而垂體大腺瘤患者的下方RNFL變薄，可能是垂體大腺瘤壓迫視交叉引起的RNFL退行性改變所致[25]。周邊RNFL厚度可以反映視交叉被壓迫引起的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突變性程度[26]。但有研究表明，應(yīng)用OCT測量周邊RNFL厚度，肢端肥大癥患者為（101.1±14.2）μm，健康對照者為（103.2±8.5）μm，兩者沒有顯著差異[27]。Sen等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，肢端肥大癥患者視盤地形圖參數(shù)中的平均RNFL厚度和RNFL截面積顯著減小，這可能與該研究中垂體大腺瘤患者比例較高有關(guān)。Cennamo等[29]的研究則顯示，即使是經(jīng)磁共振成像檢查未發(fā)現(xiàn)存在視交叉被壓迫的垂體大腺瘤患者，他們的周邊RNFL也顯著變薄，推測是未被發(fā)現(xiàn)的微小壓迫或腫瘤引起的其他反應(yīng)所致?？偟膩碚f，肢端肥大癥患者的平均周邊、顳上和顳下RNFL均顯著變薄[30]。與預(yù)期相反的是，肢端肥大癥患者鼻象限平均周邊RNFL厚度與健康對照者相比沒有顯著改變。肢端肥大癥引起RNFL改變的機制還待進(jìn)一步的研究。順帶提及一句，目前主張對垂體瘤患者應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，最好在其視盤萎縮前進(jìn)行，因為只有術(shù)前RNFL>85 μm的患者，其術(shù)后視力才能得到顯著改善[31]。

2.4 對脈絡(luò)膜的影響

2.4.1 脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)和功能

脈絡(luò)膜介于視網(wǎng)膜與鞏膜之間，富含血管，具有多種生理功能，包括氧合、營養(yǎng)視網(wǎng)膜外層、調(diào)節(jié)溫度、通過改變脈絡(luò)膜厚度調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜位置和分泌相關(guān)生長因子等。脈絡(luò)膜中含有非血管平滑肌細(xì)胞組分，特別是在中央凹后面，其收縮可使脈絡(luò)膜變薄，從而對抗脈絡(luò)膜因腔隙擴張而引起的增厚。脈絡(luò)膜中還含有其特有的脈絡(luò)膜神經(jīng)元組分，大多位于中央視網(wǎng)膜后面，這些神經(jīng)元能控制非血管平滑肌細(xì)胞的收縮和舒張以調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜血流[32]。從組織學(xué)上看，脈絡(luò)膜由血管、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞、支持性膠原細(xì)胞和結(jié)締組織構(gòu)成[33]。通常將脈絡(luò)膜分為5層，即Bruch膜、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層、Haller層、Sattler層和脈絡(luò)膜上腔[34]。一般認(rèn)為中央凹處脈絡(luò)膜的厚度最厚，顳側(cè)脈絡(luò)膜的厚度較鼻側(cè)脈絡(luò)膜厚[35]。

2.4.2 肢端肥大癥對脈絡(luò)膜的影響

肢端肥大癥患者體內(nèi)存在過量的生長激素和IGF-1，它們會使患者的許多眼部結(jié)構(gòu)及其生理功能發(fā)生改變，如角膜增厚、視網(wǎng)膜色素變性、眼外肌增粗、眼球突出和眼肌麻痹等[36-37]。Pekel等[27]比較了肢端肥大癥患者與健康對照者中心凹處的脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者的此處脈絡(luò)膜厚度較健康對照者顯著增厚[分別為（374.4±98.1）和（308.6±77.3）μm]，推測可能是肢端肥大癥患者眼內(nèi)各類生長因子水平增高，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透率增高，進(jìn)而引起的脈絡(luò)膜水腫。肢端肥大癥患者黃斑和視乳頭周圍的脈絡(luò)膜厚度也顯著增厚，研究顯示血清中的IGF-1水平與中央、顳側(cè)1 mm和鼻側(cè)1 mm黃斑處的脈絡(luò)膜厚度呈正相關(guān)性，而生長激素水平與各部位的脈絡(luò)膜厚度沒有顯著的關(guān)聯(lián)[38]。對未接受過手術(shù)治療的肢端肥大癥患者的研究也發(fā)現(xiàn)，他們脈絡(luò)膜中的Haller層厚度顯著增厚，但Sattler層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的厚度沒有顯著改變[39]。該研究還同樣顯示，這類肢端肥大癥患者脈絡(luò)膜厚度增厚與他們血清中的IGF-1水平顯著相關(guān)，而與生長激素水平?jīng)]有顯著關(guān)聯(lián)。應(yīng)用OCT血管成像術(shù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管網(wǎng)相對更稀薄，中央血管密度和中央血流灌注密度均較健康對照者顯著減小[40]，猜測機制[39]包括：①過量的IGF-1可能會通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factors， VEGFs）的功能和循環(huán)水平來影響脈絡(luò)膜的厚度。高水平的IGF-1會引起高水平的VEGFs，而高水平的VEGFs則會增高視網(wǎng)膜血管的通透性。②IGF-1通過交感神經(jīng)系統(tǒng)影響脈絡(luò)膜的厚度。脈絡(luò)膜中含有大量的非血管平滑肌細(xì)胞，交感神經(jīng)興奮度增高會引起非血管平滑肌細(xì)胞收縮和脈絡(luò)膜血管擴張。③脈絡(luò)膜中含有大量血管和膠原骨架，而IGF-1可促進(jìn)許多眼內(nèi)膠原細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的增殖。

3 肢端肥大癥與眼科疾病

3.1 干眼癥

干眼癥發(fā)病的影響因素很多，其中瞼板腺功能及其數(shù)量異常是重要因素之一。生長激素和IGF-1對眼表發(fā)育有顯著影響，其中IGF-1在瞼板腺發(fā)育中起著重要作用[41]。一項比較肢端肥大癥患者與健康對照者干眼癥指標(biāo)的研究顯示，雖然Schirmer試驗結(jié)果均無異常，但肢端肥大癥患者的淚膜破裂時間顯著縮短，可能是淚膜脂質(zhì)層異常所致，而淚膜脂質(zhì)層是由瞼板腺分泌的[42]。過量的生長激素和IGF-1會導(dǎo)致瞼板腺萎縮，過度增長的瞼緣附近的表皮也可能阻塞瞼板腺出口而導(dǎo)致瞼板腺萎縮[43]，最終引發(fā)干眼癥。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變

過量的生長激素可能會導(dǎo)致胰島素抵抗，而生長激素缺乏則可能增強組織對胰島素的敏感性。肢端肥大癥患者的肝臟和外周組織均存在胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥和基礎(chǔ)吸收后葡萄糖代謝增高[44]。肢端肥大癥患者的糖尿病患病率為19% ～ 56%[45]，而糖尿病患者的最嚴(yán)重眼部并發(fā)癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變。早期有研究顯示，1型糖尿病患者垂體梗死或切除后，其糖尿病視網(wǎng)膜病變程度減輕[46]。不過，F(xiàn)üchtbauer等[47]在對肢端肥大癥患者視網(wǎng)膜血管的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，雖然肢端肥大癥患者的視網(wǎng)膜血管密度增大，但血管形態(tài)正常，并無證據(jù)表明肢端肥大癥患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險增高。推測在肢端肥大癥患者中，除了生長激素和IGF-1的促血管形成作用之外，還有許多能夠影響視網(wǎng)膜病變發(fā)展的因素，如炎癥因子減少等，這些因素對視網(wǎng)膜病變的影響可能最終都相互抵消了[48]。

3.3 甲狀腺相關(guān)眼病

生長激素對許多組織細(xì)胞都有促進(jìn)有絲分裂和抗凋亡的作用，IGF-1是某些組織細(xì)胞從細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)變所必需的重要有絲分裂原，其中腫瘤生長與生長激素-IGF-1軸間的關(guān)聯(lián)已被證實[49]。Gullu等[50]的研究顯示，肢端肥大癥患者的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為62%，甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺癌發(fā)生率為8%。另有研究揭示，IGF-1受體和促甲狀腺激素受體的信號通路重疊，它們在甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生發(fā)展過程中存在相互作用[51]。teprotumumab是一種針對IGF-1受體的單克隆抗體，最近被美國FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺眼病治療[52]，這在一定程度上提示了肢端肥大癥與甲狀腺相關(guān)眼病間的關(guān)聯(lián)，但目前還缺少專門的研究。

4 小結(jié)

肢端肥大癥對全身各個系統(tǒng)都有影響，但現(xiàn)有關(guān)肢端肥大癥對眼部影響的研究還主要限于對眼部形態(tài)學(xué)的影響方面，如對角膜內(nèi)皮數(shù)量及角膜相關(guān)特性、眼壓、脈絡(luò)膜及RNFL厚度的影響等，且其中許多研究還因樣本量較小和/或采用的測量方法不同等因素而導(dǎo)致結(jié)論并不一致，亟待進(jìn)行更多的系統(tǒng)研究與分析。研究肢端肥大癥患者的眼部改變，不僅有利于了解肢端肥大癥患者出現(xiàn)的眼科檢查異常，還可將眼科檢查數(shù)據(jù)與疾病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系起來，有利于從整體上把握患者疾病的發(fā)展，甚至對于手術(shù)時機的選擇也有一定的幫助。

參考文獻(xiàn)

[1] 畢智勇， 于春江. 肢端肥大癥的治療進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊， 2004， 31（2）： 159-163.

[2] Gadelha MR， Kasuki L， Lim DST， et al. Systemic complications of acromegaly and the impact of the current treatment landscape： an update [J]. Endocr Rev， 2019， 40（1）： 268-332.

[3] Chanson P， Salenave S. Acromegaly [J]. Orphanet J Rare Dis， 2008， 3： 17.

[4] Dal J， Feldt-Rasmussen U， Andersen M， et al. Acromegaly incidence， prevalence， complications and long-term prognosis： a nationwide cohort study [J]. Eur J Endocrinol， 2016， 175（3）： 181-190.

[5] Abreu A， Tovar AP， Castellanos R， et al. Challenges in the diagnosis and management of acromegaly： a focus on comorbidities [J]. Pituitary， 2016， 19（4）： 448-457.

[6] Green H， Morikawa M， Nixon T. A dual effector theory of growth-hormone action [J]. Differentiation， 1985， 29（3）： 195-198.

[7] Locatelli V， Bianchi VE. Effect of GH/IGF-1 on bone metabolism and osteoporsosis [J]. Int J Endocrinol， 2014， 2014： 235060.

[8] 鄧?yán)?張為民， 林浩然. 生長激素受體的研究進(jìn)展[J]. 動物學(xué)研究， 2001， 22（3）： 226-230.

[9] Weroha SJ， Haluska P. IGF-1 receptor inhibitors in clinical trials—early lessons [J]. J Mammary Gland Biol Neoplasia， 2008， 13（4）： 471-483.

[10] Pérez-Ibave DC， Garza-Rodríguez ML， Pérez-Maya AA， et al. Expression of growth hormone and growth hormone receptor genes in human eye tissues [J]. Exp Eye Res， 2019， 181： 61-71.

[11] Harvey S， Martínez-Moreno CG， ávila-Mendoza J， et al. Growth hormone in the eye： a comparative update [J]. Gen Comp Endocrinol， 2016， 234： 81-87.

[12] Lambooij AC， van Wely KH， Lindenbergh-Kortleve DJ， et al. Insulin-like growth factor-1 and its receptor in neovascular age-related macular degeneration [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2003， 44（5）： 2192-2198.

[13] Kusakari T， Sato T， Tokoro T. Visual deprivation stimulates the exchange of the fibrous sclera into the cartilaginous sclera in chicks [J]. Exp Eye Res， 2001， 73（4）： 533-546.

[14] Eghrari AO， Riazuddin SA， Gottsch JD. Overview of the cornea： structure， function， and development [J]. Prog Mol Biol Transl Sci， 2015， 134： 7-23.

[15] Ar？c？ C， Arslan OS， Dikkaya F. Corneal endothelial cell density and morphology in healthy Turkish eyes [J]. J Ophthalmol， 2014， 2014： 852624.

[16] Fischbarg J. The corneal endothelium [J]. Adv Organ Biol， 2005， 10： 113-125.

[17] Hatipoglu E， Arici C， Arslan OS， et al. Corneal endothelial cell density and morphology in patients with acromegaly [J]. Growth Horm IGF Res， 2014， 24（6）： 260-263.

[18] Rosa N， Lanza M， De Bernardo M， et al. Relationship between corneal hysteresis and corneal resistance factor with other ocular parameters [J]. Semin Ophthalmol， 2015， 30（5/6）： 335-339.

[19] Ozkok A， Hatipoglu E， Tamcelik N， et al. Corneal biomechanical properties of patients with acromegaly [J]. Br J Ophthalmol， 2014， 98（5）： 651-657.

[20] Ciresi A， Amato MC， Morreale D， et al. Cornea in acromegalic patients as a possible target of growth hormone action [J]. J Endocrinol Invest， 2011， 34（2）： e30-e35.

[21] Polat SB， Ugurlu N， Ersoy R， et al. Evaluation of central corneal and central retinal thicknesses and intraocular pressure in acromegaly patients [J]. Pituitary， 2014， 17（4）： 327-332.

[22] 包宇涵， 律鵬， 張文芳， 等. 非接觸式眼壓計與回彈式眼壓計在眼壓測量中的準(zhǔn)確度分析[J]. 國際眼科雜志， 2019， 19（8）： 1406-1410.

[23] Quaranta L， Riva I， Mazziotti G， et al. Elevated intraocular pressure in patients with acromegaly [J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol， 2014， 252（7）： 1133-1139.

[24] El-Shazly AAE， Farweez YAT， Elewa LS， et al. Effect of active and passive smoking on retinal nerve fibre layer and ganglion cell complex [J]. J Ophthalmol， 2017， 2017： 6354025.

[25] Duru N， Ersoy R， Altinkaynak H， et al. Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness in acromegalic patients using spectral-domain optical coherence tomography [J]. Semin Ophthalmol， 2016， 31（3）： 285-290.

[26] Jacob M， Raverot G， Jouanneau E， et al. Predicting visual outcome after treatment of pituitary adenomas with optical coherence tomography [J]. Am J Ophthalmol， 2009， 147（1）： 64-70.e2.

[27] Pekel G， Akin F， Ertürk MS， et al. Chorio-retinal thickness measurements in patients with acromegaly [J]. Eye （Lond）， 2014， 28（11）： 1350-1354.

[28] Sen E， Tutuncu Y， Elgin U， et al. Comparing acromegalic patients to healthy controls with respect to intraocular pressure， central corneal thickness， and optic disc topography findings [J]. Indian J Ophthalmol， 2014， 62（8）： 841-845.

[29] Cennamo G， Auriemma RS， Cardone D， et al. Evaluation of the retinal nerve fibre layer and ganglion cell complex thickness in pituitary macroadenomas without optic chiasmal compression [J]. Eye （Lond）， 2015， 29（6）： 797-802.

[30] ？ahin M， ？ahin A， K？l？n？ F， et al. Retina ganglion cell/inner plexiform layer and peripapillary nerve fiber layer thickness in patients with acromegaly [J]. Int Ophthalmol， 2017， 37（3）： 591-598.

[31] Iqbal M， Irfan S， Goyal JL， et al. An analysis of retinal nerve fiber layer thickness before and after pituitary adenoma surgery and its correlation with visual acuity [J]. Neurol India， 2020， 68（2）： 346-351.

[32] Nickla DL， Wallman J. The multifunctional choroid [J]. Prog Retin Eye Res， 2010， 29（2）： 144-168.

[33] Worthen DM. Histology of the human eye [J]. Arch Ophthalmol， 1972， 88（2）： 234.

[34] Borrelli E， Sarraf D， Freund KB， et al. OCT angiography and evaluation of the choroid and choroidal vascular disorders [J]. Prog Retin Eye Res， 2018， 67： 30-55.

[35] Lee JH， Hong IH， Lee TY， et al. Choroidal thickness changes after orthokeratology lens wearing in young adults with myopia [J]. Ophthalmic Res， 2021， 64（1）： 121-127.

[36] Mehra M， Mohsin M， Sharma P， et al. Epiphora and proptosis as a presenting complaint in acromegaly： report of two cases with review of literature [J]. Indian J Endocrinol Metab， 2013， 17（Suppl 1）： S149-S151.

[37] Cosemans I， Demaerel P， Wets B， et al. Retinitis pigmentosa in association with acromegaly： a case report [J]. Doc Ophthalmol， 1999， 98（2）： 175-181.

[38] Yazgan S， Arpaci D， Celik HU， et al. Evaluation of macular and peripapillary choroidal thickness， macular volume and retinal nerve fiber layer in acromegaly patients [J]. Int Ophthalmol， 2018， 38（2）： 617-625.

[39] Zhang X， Ma J， Wang Y， et al. Elevated serum IGF-1 level enhances retinal and choroidal thickness in untreated acromegaly patients [J]. Endocrine， 2018， 59（3）： 634-642.

[40] Akay F， Akmaz B， I？ik MU， et al. Evaluation of the retinal layers and microvasculature in patients with acromegaly： a case-control OCT angiography study [J]. Eye （Lond）， 2021， 35（2）： 523-527.

[41] Ding J， Sullivan DA. The effects of insulin-like growth factor 1 and growth hormone on human meibomian gland epithelial cells [J]. JAMA Ophthalmol， 2014， 132（5）： 593-599.

[42] Arici C， Hatipoglu E， Iskeleli G， et al. Tear osmolarity and tear function changes in patients with acromegaly [J]. Curr Eye Res， 2015， 40（9）： 863-869.

[43] Kilic D， Akmaz B， Akay F， et al. Changes in anterior segment parameters and presence of dry eye disease in patients with acromegaly： a Sirius topography study combined with meibography [J]. Growth Horm IGF Res， 2021， 60/61： 101424.

[44] Hannon AM， Thompson CJ， Sherlock M. Diabetes in patients with acromegaly [J]. Curr Diab Rep， 2017， 17（2）： 8.

[45] Kreze A， Kreze-Spirova E， Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly [J]. Braz J Med Biol Res， 2001， 34（11）： 1429-1433.

[46] Teuscher A， Escher F， K？nig H， et al. Long-term effects of transsphenoidal hypophysectomy on growth hormone， renal function and eyeground in patients with diabetic retinopathy[J]. Diabetes， 1970， 19（7）： 502-518.

[47] Füchtbauer L， Olsson DS， Coopmans EC， et al. Increased number of retinal vessels in acromegaly [J]. Eur J Endocrinol， 2020， 182（3）： 293-302.

[48] Andreassen M， Vestergaard H， Kristensen L？. Concentrations of the acute phase reactants high-sensitive C-reactive protein and YKL-40 and of interleukin-6 before and after treatment in patients with acromegaly and growth hormone deficiency [J]. Clin Endocrinol （Oxf）， 2007， 67（6）： 909-916.

[49] Renehan AG， Zwahlen M， Minder C， et al. Insulin-like growth factor （IGF）-1， IGF binding protein-3， and cancer risk： systematic review and meta-regression analysis [J]. Lancet， 2004， 363（9418）： 1346-1353.

[50] Gullu BE， Celik O， Gazioglu N， et al. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly [J]. Pituitary， 2010， 13（3）： 242-248.

[51] Tsui S， Naik V， Hoa N， et al. Evidence for an association between thyroid-stimulating hormone and insulin-like growth factor 1 receptors： a tale of two antigens implicated in Gravesdisease [J]. J Immunol， 2008， 181（6）： 4397-4405.

[52] Winn BJ， Kersten RC. Teprotumumab： interpreting the clinical trials in the context of thyroid eye disease pathogenesis and current therapies [J]. Ophthalmology， 2021， 128（11）： 1627-1651.