基于真實(shí)世界的銀杏酮酯滴丸用藥安全性研究

遲 航，劉 凱*，趙英強(qiáng)，邢永發(fā)，路美娟，何曉清，張棟蔚

基于真實(shí)世界的銀杏酮酯滴丸用藥安全性研究

遲 航1，劉 凱1*，趙英強(qiáng)2*，邢永發(fā)2，路美娟2，何曉清3，張棟蔚4

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300250 3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510140 4.上海市第五人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200240

研究真實(shí)世界銀杏酮酯滴丸用藥的安全性，為銀杏酮酯滴丸臨床大規(guī)模推廣應(yīng)用提供依據(jù)。采用前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放性、大樣本真實(shí)世界研究的方法，收集銀杏酮酯滴丸適用人群藥物不良事件（adverse event，AE）和藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況及相關(guān)因素、發(fā)生與轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)。納入天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等29家機(jī)構(gòu)的1084患者。其中99例患者發(fā)生139例次AE，發(fā)生率為9.1%，發(fā)生率最高的AE為感染及侵染類疾病（3.3%）；相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)女性、60～70歲患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區(qū)醫(yī)院、合并代謝及營養(yǎng)類疾病的患者銀杏酮酯滴丸AE發(fā)生率較高。共有7例患者發(fā)生11例次ADR，總發(fā)生率為1.0%，胃腸系統(tǒng)疾病為ADR發(fā)生率最高，女性、70歲以上患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區(qū)醫(yī)院和合并高血壓的患者銀杏酮酯滴丸ADR發(fā)生率最高。針對AE采取相對措施，其中保持劑量不變131例次，導(dǎo)致降低劑量的AE 2例次、暫停用藥的AE 3例次、永久停藥的AE 3例次；105例次AE轉(zhuǎn)歸為已恢復(fù)且不伴后遺癥，22例次AE未恢復(fù)，未知的12例次。針對ADR采取相對措施，其中保持劑量不變7例次，劑量降低的ADR 2例次，暫停用藥的ADR 2例次，所有ADR轉(zhuǎn)歸為已恢復(fù)并不伴后遺癥。真實(shí)世界患者服用銀杏酮酯滴丸安全性良好，臨床應(yīng)加強(qiáng)銀杏酮酯滴丸AE和ADR的監(jiān)測，保障用藥安全。

銀杏酮酯滴丸；不良事件；藥物不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)歸；安全性

根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》，2018年中國城市居民冠心病死亡率為12.018/萬，農(nóng)村居民冠心病死亡率為12.824/萬，冠心病死亡率近年來持續(xù)上升[1]。腦動脈硬化癥（cerebral arteriosclerosis，CAS）是老年人中的常見病，是腦卒中常見的直接原因[2]。冠心病和腦動脈硬化已成為突出的社會公共衛(wèi)生問題。目前心腦血管疾病的治療仍以西醫(yī)治療為主，然而目前常用藥物（血管擴(kuò)張劑、降壓藥、抗凝藥和抗血栓藥等）療效并未達(dá)到預(yù)期[3]。以銀杏總黃酮、銀杏內(nèi)酯組方研制而成的銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀通絡(luò)的功效，臨床上廣泛應(yīng)用于血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化的治療[4]。

但是，上市前的臨床研究受到研究設(shè)計(jì)和實(shí)施環(huán)境等因素的制約，不能全面反映安全性信息，尤其是一些發(fā)生率低或遲發(fā)的不良反應(yīng)，難以充分暴露相關(guān)危險(xiǎn)因素，也難以反映特殊人群用藥情況，不利于中藥風(fēng)險(xiǎn)管理。同時(shí)，對上市后安全性評價(jià)重視不足，導(dǎo)致說明書中安全性信息欠缺（如中藥說明書中“不良反應(yīng)”“注意事項(xiàng)”“禁忌”等相關(guān)信息不完善，不利于產(chǎn)品推廣）。

針對銀杏酮酯滴丸的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測，既往文獻(xiàn)未見大樣本臨床研究報(bào)告，未見可靠的ADR發(fā)生率數(shù)據(jù)。因此，中藥上市后臨床安全性評價(jià)非常必要，不但利于對產(chǎn)品安全性的全面把握，更能為合理用藥、說明書完善提供依據(jù)。

真實(shí)世界研究（real world study，RWS）是指在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風(fēng)險(xiǎn)的過程[5]。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，鼓勵應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)研發(fā)與評價(jià)藥物[6]。RWS以較大的樣本量來評價(jià)藥物在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境、廣范的用藥人群中的效果[7]。相對于理想環(huán)境，RWS可獲得更加符合真實(shí)臨床環(huán)境的證據(jù)來回答藥品的安全性問題[8]。這符合中成藥上市后安全性評價(jià)的要求，是進(jìn)行安全性評價(jià)時(shí)較為科學(xué)的研究方法。因此，采用前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放性、大樣本RWS方法，觀察真實(shí)世界中銀杏酮酯滴丸在廣泛人群中不良事件（adverse event，AE）和ADR發(fā)生率、采取措施及預(yù)后，以期為銀杏酮酯滴丸的合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 病例來源

本研究為前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放性、大樣本RWS。相關(guān)數(shù)據(jù)由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等29家監(jiān)測機(jī)構(gòu)共同完成。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者為在檢測機(jī)構(gòu)就診后被診斷為（1）血瘀型胸痹，西醫(yī)診斷為冠心病、心絞痛；（2）血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈；均以銀杏酮酯滴丸處方治療，且不具有禁忌證者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 處方量＜2周，或未按醫(yī)囑服用的患者，隨訪數(shù)據(jù)不全者。

1.3 藥物使用及隨訪

銀杏酮酯滴丸由北京漢典制藥有限公司生產(chǎn)，商品名為達(dá)洛特?，每丸含銀杏酮酯8 mg。本研究中，藥物的服用方法為口服，每次5丸，3次/d。每名進(jìn)入監(jiān)測的患者完整監(jiān)測周期為4周，在4周后進(jìn)行隨訪。

1.4 監(jiān)測信息的收集

患者性別、年齡、適應(yīng)證、監(jiān)測機(jī)構(gòu)類型、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查異常值、AE發(fā)生情況。AE記錄內(nèi)容包括：AE的名稱、例數(shù)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、對監(jiān)測藥物采取的措施、預(yù)后。若AE的發(fā)生與銀杏酮酯滴丸間存在合理的因果關(guān)系，則被定義為ADR，ADR的記錄內(nèi)容包括：ADR的名稱、例數(shù)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、對監(jiān)測藥物采取的措施、預(yù)后。

1.5 倫理審批

已通過組長單位天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會審查，取得倫理審查批件（批件號2019-027-01），其他各參加單位服從天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的倫理審批決定，采取口頭知情的方式進(jìn)行知情同意。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

1.6.1 統(tǒng)計(jì)方法 本研究為真實(shí)世界患者用藥的安全性監(jiān)測研究，在選定的監(jiān)測點(diǎn)和監(jiān)測期內(nèi)連續(xù)納入用藥患者，全部分析以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主，必要時(shí)對特定的亞組人群間進(jìn)行比較，比較時(shí)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或估計(jì)95%雙側(cè)置信區(qū)間。分類/等級的數(shù)據(jù)計(jì)算頻率和比例，連續(xù)性或定量數(shù)據(jù)計(jì)算均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值和最小值。采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS（Statistcal Analysis System）（9.4）進(jìn)行分析。

1.6.2 數(shù)據(jù)管理 本研究采用紙質(zhì)監(jiān)測信息采集表進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，將填寫完成的采集表掃描成圖像后傳輸至電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)使用DFdiscover 5.1.0版本。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入患者1162例，脫落76例，最終剔除78例（未按照規(guī)定療程及劑量服藥以及自動退出的患者），納入分析1084例。納入分析的1084例患者平均年齡為（67.40±12.88）歲，60歲以下的患者275例（占比25.4%），60～69歲的患者323例（占比29.8%），70歲以上的患者486例（占比44.8%）；男性529例（占比48.8%），女性555例（占比51.2%）。應(yīng)用銀杏酮酯滴丸的原因分別為冠心病心絞痛（血瘀證）451例（占比41.6%）、腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）555例（占比51.2%），其他適應(yīng)證（高血壓、高脂血癥、腦梗死等疾?。?32例（占比12.2%）；采用MedDRA（22.0）對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行醫(yī)學(xué)編碼，使用系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）進(jìn)行分類，共有基礎(chǔ)疾病2192例次，發(fā)生率大于25%的疾病有血管與淋巴管類（占比55.7%）、高血壓（占比52.5%）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄕ急?9.4%）和代謝及營養(yǎng)類疾?。ㄕ急?2.3%）。

2.2 安全性監(jiān)測結(jié)果

參加監(jiān)測的患者中共有99例患者發(fā)生139例次AE。其中輕度AE 125例次、中度AE 12例次，重度AE 2例次。所有AE按SOC進(jìn)行分類，發(fā)生率最高的為感染及侵染類疾?。?4例次/38例，占比31.7%），其次為胃腸系統(tǒng)疾?。?5例次/21例，占比18.0%）、各種肌肉骨骼及結(jié)蹄組織疾?。?4例次/12例，占比10.1%）（圖1）。

圖1 銀杏酮酯滴丸不良事件分類(a)和嚴(yán)重程度(b) 統(tǒng)計(jì)

本研究共有7例患者發(fā)生11例次ADR，總發(fā)生率為1.0%，有7種表現(xiàn)（按照首選術(shù)語分類），累及4個系統(tǒng)和器官，涉及消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病。包括輕度ADR 9例次、中度ADR 2例次。其中輕度ADR包括惡心3例（0.28%）、便秘1例（0.09%）、胃炎1例（0.09%）、消化不良1例（0.09%）、氣管炎1例（0.09%）、頭暈1例（0.09%）、潮紅1例（0.09%），輕度ADR總發(fā)生率為0.82%。中度ADR包括1例消化不良（0.09%）、1例惡心（0.09%），中度ADR總發(fā)生率為0.18%。所有ADR結(jié)局均為恢復(fù)且無后遺癥，未發(fā)生嚴(yán)重ADR（圖2）。

圖2 不同ADR發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)

2.3 相關(guān)因素分析

對所有AE根據(jù)性別、年齡、適應(yīng)證、監(jiān)測機(jī)構(gòu)、基礎(chǔ)疾病、合并用藥等方面進(jìn)行亞組分析。男性患者AE發(fā)生率為7.6%，女性患者AE發(fā)生率為10.6%；60～70歲患者AE發(fā)生率最高，為9.9%，60歲以下患者AE發(fā)生率為9.5%，70歲以上患者AE發(fā)生率為8.4%；根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行分析，冠心病心絞痛（血瘀證）患者AE發(fā)生率為10.6%，腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）患者AE發(fā)生率為7.6%；社區(qū)醫(yī)院患者的AE發(fā)生率高于二級及三級醫(yī)院，為22.2%，二級醫(yī)院患者AE發(fā)生率為4.2%，三級醫(yī)院患者AE發(fā)生率為6.1%；合并其他基礎(chǔ)疾病的患者AE發(fā)生率為10.1%，高于無其他基礎(chǔ)疾病的患者（3.7%）。在合并其他基礎(chǔ)疾病的患者中，合并代謝及營養(yǎng)類疾病的患者AE發(fā)生率最高，為13.7%；同時(shí)服用其他藥物的患者的AE發(fā)生率為9.7%，高于未服用其他藥物的患者（1.3%），合并用理血劑的患者AE發(fā)生率最高，為21.1%（表1）。

表1 銀杏酮酯滴丸AE相關(guān)因素分析

Table 1 Analysis of AE related factors of Ginkgo-ketone Dropping Pill

亞組n/例AE例次AE例數(shù)AE發(fā)生率/% 性別男性 529 5140 7.6 女性 555 885910.6 年齡60歲以下 275 3526 9.5 60～70歲 323 4532 9.9 70歲及以上 486 5941 8.4 適應(yīng)證冠心病心絞痛 451 744810.6 腦動脈粥樣硬化性眩暈 555 5342 7.6 監(jiān)測機(jī)構(gòu)社區(qū)醫(yī)院 234 715222.2 二級醫(yī)院 259 1211 4.2 三級醫(yī)院 591 5636 6.1 基礎(chǔ)疾病無其他基礎(chǔ)疾病 161 6 6 3.7 有其他基礎(chǔ)疾病 9231339310.1 血管與淋巴管類疾病 604 926510.8 高血壓 569 926511.4 代謝及營養(yǎng)類疾病 350 744813.7 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 319 533310.3 合并用藥無合并用藥 77 1 1 1.3 有合并用藥100713898 9.7 心腦血管疾病類用藥 86811279 9.1 高血壓藥 624 966710.7 抗血栓藥物 426 6141 9.6 調(diào)血脂藥物 405 704912.1 中藥理血劑 275 875821.1 中藥 4001158020.0

對所有ADR根據(jù)性別、年齡、適應(yīng)證、監(jiān)測機(jī)構(gòu)、基礎(chǔ)疾病、合并用藥等方面進(jìn)行亞組分析。男性患者ADR發(fā)生率為0.39%，女性患者ADR發(fā)生率為0.9%；70歲以上患者AE發(fā)生率最高，為1.23%，60～70歲患者ADR發(fā)生率稍低，為0.31%，60歲以下患者未發(fā)生ADR；根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行分析，冠心病心絞痛（血瘀證）患者ADR發(fā)生率為0.89%，腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）患者ADR發(fā)生率為0.72%；社區(qū)醫(yī)院的ADR發(fā)生率高于二級及三級醫(yī)院，為1.28%，二級醫(yī)院患者ADR發(fā)生率為0.77%，三級醫(yī)院患者ADR發(fā)生率為0.34%。合并其他基礎(chǔ)疾病的患者ADR發(fā)生率為0.76%，無其他基礎(chǔ)疾病的患者未發(fā)生ADR。在合并其他基礎(chǔ)疾病的患者中，合并高血壓的患者ADR發(fā)生率最高，為1.23%；同時(shí)服用其他藥物的患者的ADR發(fā)生率為0.70%，未服用合并藥物的患者無ADR發(fā)生（表2）。

表2 銀杏酮酯滴丸ADR相關(guān)因素分析

Table 2 Analysis of ADR related factors of Ginkgo-ketone Dropping Pill

亞組n/例ADR例次ADR例數(shù)ADR發(fā)生率/% 性別男性 529 220.38 女性 555 950.90 年齡60歲以下 275 000 60～70歲 323 110.31 70歲及以上 4861061.23 適應(yīng)證冠心病心絞痛 451 840.89 腦動脈粥樣硬化性眩暈 555 740.72 監(jiān)測機(jī)構(gòu)社區(qū)醫(yī)院 234 331.28 二級醫(yī)院 259 220.77 三級醫(yī)院 591 620.34 基礎(chǔ)疾病無其他基礎(chǔ)疾病 161 000 有其他基礎(chǔ)疾病 9231170.76 血管與淋巴管類疾病 6041171.16 高血壓 5691171.23 代謝及營養(yǎng)類疾病 350 630.86 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 319 110.31 合并用藥無合并用藥 77 000 有合并用藥10071170.70 心腦血管疾病類用藥 8681170.81 高血壓藥 6241171.12 抗血栓藥物 426 000 調(diào)血脂藥物 405 000 中藥理血劑 275 331.09 中藥 400 441.00

2.4 采取措施及預(yù)后

2.4.1 針對AE采取的措施及預(yù)后 劑量不變131例次，導(dǎo)致降低劑量的AE 2例次，分別為惡心1例次、消化不良1例次；導(dǎo)致暫停用藥的AE 3例次，分別為惡心1例次、消化不良1例次、腰椎骨折1例次；導(dǎo)致永久停藥的AE 3例次，分別為惡心2例次、過敏性皮炎1例次。105例次AE轉(zhuǎn)歸為已恢復(fù)且不伴后遺癥，22例次AE未恢復(fù)（表3）。

2.4.2 針對ADR采取的措施及預(yù)后 導(dǎo)致劑量降低的ADR 2例次，其中1例次為惡心、1例次為消化不良。導(dǎo)致暫停用藥的ADR 2例次，1例次為惡心，1例次為消化不良。無導(dǎo)致永久停藥的ADR。所有ADR均已恢復(fù)并不伴后遺癥（表4）。

3 討論

銀杏葉為銀杏科植物銀杏L.的干燥葉，歸心、肺經(jīng)，味甘、苦、澀、平，具有活血化瘀、止痛、斂肺、平喘等功效。銀杏酮酯為銀杏葉經(jīng)醇提、水提、柱色譜、雙層吸附等生產(chǎn)工藝后所獲制劑[9]，為銀杏酮酯滴丸的活性成分。其活性成分為銀杏總黃酮和銀杏內(nèi)酯[10]，具有擴(kuò)張冠脈、開放側(cè)支循環(huán)、保護(hù)心肌細(xì)胞、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊及保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化損傷等藥理作用[11]。冠心病屬于中醫(yī)理論中的“胸痹心痛”“眩暈”等范疇，其病機(jī)可概括為“陽微陰弦”，即本虛標(biāo)實(shí)，上焦陽氣虧虛，陰寒凝結(jié)，痹阻胸陽[12]。根據(jù)氣虛血瘀的基本病機(jī)，銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀通絡(luò)的功效，臨床廣泛用于血瘀證冠心病、心絞痛、腦動脈硬化的治療[13-14]，可見銀杏酮酯滴丸治療冠心病心絞痛、腦動脈硬化眩暈具有獨(dú)特優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究開發(fā)。但在廣泛用藥的基礎(chǔ)上，藥物的安全性研究就顯得尤為重要。

表3 針對AE采取的措施及預(yù)后

Table 3 Measures and prognosis for AE

SOC采取措施/例次/例（發(fā)生率/%）預(yù)后/例次/例（發(fā)生率/%）劑量不變降低劑量暫停用藥永久停藥未恢復(fù)/未解決已恢復(fù)/已解決無后遺癥未知 合計(jì)131/96 (8.9)2/1 (0.1)3/2 (0.2)3/2 (0.2)22/17 (1.6)105/80 (7.4)12/10 (0.9) 感染及侵染類疾病44/38 (3.5)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)42/36 (3.3)1/1 (0.1) 腸胃系統(tǒng)疾病19/19 (1.8)2/1 (0.1)2/1 (0.1)2/1 (0.1)0/0 (0)24/20 (1.8)1/1 (0.1) 各種肌肉骨骼及結(jié)蹄組織疾病14/12 (1.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)4/4 (0.4)9/7 (0.6)1/1 (0.1) 各類檢查異常11 (11) (1.0)0 (0) (0)0/0 (0)0/0 (0)7/5 (0.5)2/2 (0.2)5/4 (0.4) 呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病10/9 (0.8)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)9/8 (0.7)0/0 (0) 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病7/7 (0.6)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)7/7 (0.6)0/0 (0) 血管與淋巴系統(tǒng)疾病5/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)4/3 (0.3)1/1 (0.1)0/0 (0) 代謝及營養(yǎng)類疾病4/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)3/3 (0.3) 各種損傷/中毒及手術(shù)并發(fā)癥3/3 (0.3)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)4/4 (0.4)0/0 (0) 心臟器官疾病4/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)2/2 (0.2)1/1 (0.1)1/1 (0.1) 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)3/3 (0.3)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)3/3 (0.3)0/0 (0) 肝膽系統(tǒng)疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 精神病類7/7 (0.6)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)7/7 (0.6)0/0 (0) 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 皮膚及皮下組織類疾病0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 眼器官疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)

表4 針對ADR采取的措施及預(yù)后

Table 4 Measures and prognosis for ADR

SOC采取措施/例次/例（發(fā)生率/%）預(yù)后已恢復(fù)/無后遺癥劑量不變降低劑量暫停用藥 合計(jì)7/6 (5.5)2/1 (0.9)2/1 (0.9)11/7 (6.5) 胃腸系統(tǒng)疾病4/4 (3.7)2/1 (0.9)2/1 (0.9)8/5 (4.6) 惡心2/2 (1.8)1/1 (0.9)1/1 (0.9)4/3 (2.8) 便秘1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 胃炎1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 消化不良0/0 (0)1/1 (0.9)1/1 (0.9)2/2 (1.8) 感染及侵染類疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 氣管炎1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 頭暈1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 血管與淋巴管累疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 潮紅1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9)

銀杏酮酯滴丸的臨床應(yīng)用中，個別患者服藥后可能會發(fā)生胃部不適、惡心等ADR，具體發(fā)生率不詳。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心于2019年11月7日出具的《藥品不良反應(yīng)檢索報(bào)告表》顯示，銀杏酮酯滴丸的藥品ADR種類包括皮膚及其附件損害（面部發(fā)紅、發(fā)熱）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭痛、頭暈）、胃腸損害（胃部不適、惡心、腹脹、便秘）、心血管系統(tǒng)損害（心悸），除惡心、胃部不適外，其他均為現(xiàn)有說明書外新的ADR。在一項(xiàng)銀杏酮酯滴丸治療冠心病心絞痛有效性與安全性的系統(tǒng)評價(jià)中4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告了銀杏酮酯滴丸的ADR，表現(xiàn)為面部潮紅、心動過速、頭暈、呼吸困難、惡心等癥狀[4]。根據(jù)《中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則》的要求，采用科學(xué)、規(guī)范的臨床研究方法，開展大樣本量的臨床觀察，收集產(chǎn)品在臨床使用過程中的ADR、使用禁忌、注意事項(xiàng)等，完善使用說明書，以指導(dǎo)該藥的合理用藥[15]。為進(jìn)一步明確銀杏酮酯滴丸的ADR及發(fā)生率，因此本研究開展了前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放性、大樣本RWS。

RWS為中藥安全性評價(jià)提供了可以實(shí)施的基本條件，近年來活躍于中醫(yī)藥臨床研究。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)發(fā)展、臨床診療數(shù)據(jù)庫的普及，為RWS的開展提供了數(shù)據(jù)支撐。RWS在中成藥上市后安全性評價(jià)中所采用的研究類型包括前瞻性觀察性研究、回顧性研究、Meta分析法等[7]。本研究發(fā)現(xiàn)銀杏酮酯滴丸AE發(fā)生率為9.1%，其中發(fā)生率最高為感染及侵染類疾病，其中輕度AE占比為89.9%。相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)對女性、60～70歲患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區(qū)醫(yī)院、合并代謝及營養(yǎng)類疾病的患者銀杏酮酯滴丸AE發(fā)生率較高。本研究發(fā)現(xiàn)銀杏酮酯滴丸AE多以輕度為主，經(jīng)過治療后，多數(shù)AE轉(zhuǎn)歸良好，然而銀杏酮酯滴丸仍可出現(xiàn)暫停用藥和永久停藥的AE，并且部分AE經(jīng)治療后仍未恢復(fù)。銀杏酮酯滴丸ADR發(fā)生率為0.65%，腸系統(tǒng)疾病為ADR發(fā)生率最高的系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)除惡心之外，其余ADR（便秘、胃炎、消化不良、頭暈、潮紅）均為說明書以外新的ADR。惡心的發(fā)生率為0.28%，根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）推薦，等級為“偶見”。其余ADR發(fā)生率均不足0.1%，等級為“罕見”。亞組人群分析結(jié)果顯示70歲以上、合并高血壓，在社區(qū)醫(yī)院處方的患者有增加銀杏酮酯滴丸ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。銀杏酮酯滴丸ADR多以輕度為主，經(jīng)過停藥或?qū)ΠY治療后，均可恢復(fù)且不伴后遺癥。在AE和ADR相關(guān)因素中，中藥理血劑包含活血化瘀功效，用藥機(jī)制與銀杏酮酯滴丸有類似之處，故單獨(dú)作為相關(guān)因素進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究貼近實(shí)際，能夠準(zhǔn)確而真實(shí)地反映銀杏酮酯滴丸治療血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈患者的安全性，但仍有一定局限性，本研究未深入探索注意事項(xiàng)中慎用人群的ADR發(fā)生率及主要ADR中腸系統(tǒng)疾病的發(fā)生機(jī)制，且難以排除RWS中的混雜因素或各種偏倚，后期需繼續(xù)開展前瞻性研究以提供更加可靠的循證依據(jù)，結(jié)合特殊人群的生理特點(diǎn)給予合適的劑量并監(jiān)測藥物相互作用及ADR，為進(jìn)一步合理用藥、完善說明書提供依據(jù)。

志謝：安徽省蚌埠市五河縣人民醫(yī)院神內(nèi)科、安徽省蚌埠市五河縣人民醫(yī)院心內(nèi)科、安徽省蚌埠市五河縣人民醫(yī)院中醫(yī)科、安徽省巢湖市宋慶齡愛心醫(yī)院、東莞市東坑鎮(zhèn)東部站、東莞市東坑中心醫(yī)院、恩平人民醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院老年病科、廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神內(nèi)科、廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科、廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院中醫(yī)科、臨汾市第二人民醫(yī)院、臨汾市堯都區(qū)醫(yī)療集團(tuán)人民醫(yī)院、上海市第五人民醫(yī)院、天津河?xùn)|常州街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、天津津南區(qū)雙河橋鎮(zhèn)衛(wèi)生院東泥沽社區(qū)、天津津南區(qū)雙橋河衛(wèi)生院、天津津南區(qū)雙閘衛(wèi)生院、天津市大港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心港明里站、天津市大港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心七鄰里站、天津市大港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心前進(jìn)里站、天津市大港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心興盛里站、天津市大港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心振業(yè)里站、天津市河西區(qū)下瓦房社區(qū)衛(wèi)生中心、天津市武清區(qū)團(tuán)結(jié)東里社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、天津市武清區(qū)雅靜園社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、天津市武清區(qū)運(yùn)澤社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、運(yùn)城市中心醫(yī)院。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Safety evaluation of Ginkgo-ketone Dropping Pills based on real world

CHI Hang1, LIU Kai1, ZHAO Ying-qiang2, XING Yong-fa2, LU Mei-juan2, HE Xiao-qing3, ZHANG Dong-wei4

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2.Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China 3.Department of Cardiology, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510140, China 4.Department of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 200240, China

To study the safety of Ginkgo-ketone Dropping Pills (銀杏酮酯滴丸) in the real world, and to provide basis for large-scale clinical application of Ginkgo-ketone Dropping Pills.The adverse event (AE) and adverse drug reaction (ADR) occurrence and their related factors, occurrence and outcome characteristics of Ginkgo-ketone Dropping Pills were collected by prospective, non-intervention, multi-center, open and large-sample real world study.A total of 1084 patients from 29 institutions including the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine were enrolled.There were 139 cases of AE in 99 patients, with an incidence of 9.1%.The highest incidence of AE was infection and infectious disease (3.3%).Correlation analysis showed that female patients, 60—70 years old patients, coronary heart disease angina pectoris (blood stasis syndrome), community hospitals, patients with metabolic and nutritional diseases had the highest AE incidence of Ginkgo-ketone Dropping Pills.There were 11 cases of ADR in seven patients, with an incidence of 1.0%.The highest incidence of ADR was gastrointestinal disease.Correlation analysis showed that female patients, patients over 70 years old, coronary heart disease and angina pectoris (blood stasis syndrome), community hospitals and patients complicated with hypertension had the highest ADR incidence of Ginkgo-ketone Dropping Pills.Relative measures were taken for AE, including 131 cases with unchanged dose, two cases with reduced dose, three cases with drug suspension, and three cases with permanent withdrawal of AE.A total of 105 cases of AE were recovered without sequelae, and 22 cases of secondary AE were not recovered, and 12 cases were unknown.Relative measures were taken for ADR, including seven cases with unchanged dose, two cases with reduced dose and two cases with drug suspension.All ADRs were recovered without sequelae.Ginkgo-ketone Dropping Pills have good safety in real world patients.Clinical monitoring of AE and ADR of Ginkgo-ketone Dropping Pills should be strengthened to ensure drug safety.

Ginkgo-ketone Dropping Pills; adverse events; adverse drug reactions; prognosis; safety

R286.4

A

0253 - 2670(2022)09 - 2768 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.09.020

2021-12-23

遲 航（1985—），男，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心血管疾病。

通信作者：劉 凱，主任醫(yī)師，教授，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心血管疾病。E-mail: xubo_l@163.com

趙英強(qiáng)，主任醫(yī)師，教授，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)內(nèi)科心血管臨床與教學(xué)工作。E-mail: zhaoyingqiang1000@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]