地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)子宮切除術(shù)的鎮(zhèn)痛效果、應(yīng)激及炎性因子的影響

薛傲霜，李春霞，李晶晶

（開封市婦產(chǎn)醫(yī)院，開封 475000）

子宮切除術(shù)術(shù)后疼痛極大影響患者恢復(fù)，疼痛刺激機(jī)體發(fā)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)影響患者機(jī)體免疫系統(tǒng)，甚至?xí)?dǎo)致手術(shù)療效降低[1-2]。故減緩患者術(shù)后疼痛，對(duì)改善患者術(shù)后有重要價(jià)值。地佐辛為κ受體激動(dòng)劑、μ受體拮抗劑，成癮性小[3]；氟比洛芬酯屬非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶并降低前列腺素合成達(dá)到減少手術(shù)創(chuàng)傷所引發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)[4]。舒芬太尼主要作用于μ阿片受體，屬?gòu)?qiáng)效類鎮(zhèn)痛藥，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[5-6]。而臨床術(shù)后多用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，但因其多數(shù)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度無(wú)封頂效應(yīng)，隨血藥濃度上升，不良反應(yīng)亦隨之增加[7]。目前，非甾體類抗炎藥聯(lián)合阿片類藥物的鎮(zhèn)痛方案?jìng)涫荜P(guān)注，但應(yīng)用于子宮切除術(shù)中尚鮮有研究。故本研究將采用回顧性分析法，分析地佐辛與氟比洛芬酯聯(lián)合應(yīng)用于鎮(zhèn)痛藥，以期為臨床子宮切除術(shù)鎮(zhèn)痛和減輕副作用提供臨床證據(jù)，促進(jìn)基層推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年4月至2021年4月收治的131例行子宮切除術(shù)患者作為研究對(duì)象，依據(jù)患者用藥方式不同，分為研究組和對(duì)照組。對(duì)照組64例，行舒芬太尼鎮(zhèn)痛；研究組67例，行地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料[（n，%），±s]

表1 兩組患者臨床資料[（n，%），±s]

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1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行子宮切除手術(shù)患者；（2）美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)不高于Ⅲ級(jí)；（2）鎮(zhèn)痛劑采用地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯或舒芬太尼；（4）依從性良好，意識(shí)清醒，配合隨訪調(diào)查，具有一定理解和表達(dá)能力，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有肺功能不全、凝血功能、主要臟器功能異常以及免疫系統(tǒng)疾?。唬?）長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物至手術(shù)前或存在長(zhǎng)期吸毒、酗酒藥物濫用史；（3）存在視聽(tīng)、意識(shí)、認(rèn)知障礙，精神、心理疾??；（4）伴有其他嚴(yán)重影響生活質(zhì)量類型疾病、存在尚未控制的感染或代謝性疾?。唬?）病歷資料記錄不全。

1.3 方法 兩組患者進(jìn)入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖、血氧飽和度以及脈搏等，并常規(guī)開放靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)均行丙泊酚、咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼、維庫(kù)溴銨，用量1.5 mg/kg、0.04 mg/kg、1.5 ng/kg、0.1 mg/kg；術(shù)中行血漿靶控模式將瑞芬太尼與丙泊酚（均為4 ng/mL左右）于靜脈持續(xù)輸注，同時(shí)為維持麻醉肌肉松弛，采用維庫(kù)溴銨（0.03 mg/kg）行間斷推注；術(shù)畢前15 min連結(jié)鎮(zhèn)痛泵，行3mL預(yù)注配置液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛負(fù)荷劑量。

觀察組患者給予氟比洛芬酯（4 mg/kg）、地佐辛（0.3 mg/kg）與生理鹽水混合液100 mL行靜脈泵持續(xù)推注；對(duì)照組給予舒芬太尼（2μg/kg）、生理鹽水混合液100 mL行靜脈泵持續(xù)推注，所有患者首次背景劑量2 mL/h，術(shù)后自控鎮(zhèn)痛0.5 mL/次，鎖定15 min。

1.4 觀察指標(biāo) （1）鎮(zhèn)痛情況，分別于術(shù)后6h、12h、24 h、48 h記錄視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分[8]，0分為無(wú)痛至10分無(wú)法忍受的劇痛；Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分[9]，1分為煩躁、2分為合作、3分為嗜睡、4分為可入睡亦可喚醒、5分為對(duì)喚醒反應(yīng)存在延遲、6分為深睡且呼喚不醒。（2）炎性細(xì)胞因子水平測(cè)定，分別于術(shù)前、術(shù)后2 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h采集患者空腹靜脈血5 mL，置入抗凝試管、離心，分離血漿于-20℃保存，行酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及腫瘤壞死因子-α(TNFα)濃度。（3）應(yīng)激反應(yīng)，分別于術(shù)后2 h、12 h、24 h、48 h行硫代巴比妥酸法對(duì)患者丙二醛（Malondialdehyde，MDA）進(jìn)行檢測(cè)，行放射免疫法對(duì)患者皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）進(jìn)行檢測(cè)，行酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者腎上腺素（epinephrine，E）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)定操作均嚴(yán)格按試劑盒操作說(shuō)明書執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料[n(%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（±s）表示，多組間采用單因素ANOVA方差分析，行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛情況比較結(jié)果VAS和Ramsay評(píng)分兩組隨不同時(shí)間點(diǎn)、不同用藥方式發(fā)生顯著變化（P＜0.01），術(shù)后6 h～24 h研究組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。同時(shí)兩組患者VAS評(píng)分在術(shù)后6 h至12 h上升后，自術(shù)后12 h后開始呈下降趨勢(shì)；Ramsay評(píng)分于術(shù)后呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分情況（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分情況（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與術(shù)后6 h比較*P＜0.05，與術(shù)后12 h比較#P＜0.05，與術(shù)后24 h比較^P＜0.05；視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)。

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2.2 炎性細(xì)胞因子指標(biāo)水平比較結(jié)果IL-6、TNFα水平隨不同時(shí)間點(diǎn)及不同用藥方式發(fā)生顯著變化（P＜0.01），術(shù)后2 h～24 h研究組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。同時(shí)兩組患者IL-6、TNF-α水平均于術(shù)前至術(shù)后2 h持續(xù)上升，術(shù)后12 h達(dá)高峰，此后呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α水平（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α水平（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與T1比較*P＜0.05，與T2比較#P＜0.05，與T3比較^P＜0.05；白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及腫瘤壞死因子-α(Ttumor necrosis factorα，NF-α)。

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2.3 應(yīng)激反應(yīng)比較結(jié)果 MDA、Cor、E、NE水平隨不同時(shí)間點(diǎn)、不同用藥方式發(fā)生顯著變化(P＜0.01)，術(shù)后2 h～24 h研究組顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。同時(shí)兩組患者M(jìn)DA、Cor、E、NE水平于術(shù)后2 h至12 h上升，自術(shù)后12 h開始持續(xù)下降。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MDA、Cor、E、NE水平（±s）

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MDA、Cor、E、NE水平（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與術(shù)后2 h比較*P＜0.05，與術(shù)后12 h比較#P＜0.05，與術(shù)后24 h比較^P＜0.05；丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、腎上腺素（epinephrine，E）。

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3 討論

子宮切除術(shù)后疼痛、拔管刺激均可激活機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，造成MDA、Cor、E、NE過(guò)量釋放，并在突觸前膜發(fā)生作用，增加疼痛物質(zhì)釋放（包括神經(jīng)遞質(zhì)P等），從而于突觸后背角痛覺(jué)傳遞神經(jīng)元發(fā)生反應(yīng)并敏化中樞，加重機(jī)體免疫抑制并影響患者手術(shù)療效[10]。故安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式可使患者疼痛得以緩解甚至消除，進(jìn)而降低有害應(yīng)激反應(yīng)并促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。舒芬太尼與傳統(tǒng)阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼等）相比，其鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，屬臨床首選阿片類受體激動(dòng)藥物，但其不良反應(yīng)較多，嚴(yán)重者致使呼吸抑制，甚至危及生命[11]。

多種鎮(zhèn)痛藥物的聯(lián)合鎮(zhèn)痛手段作用不同靶位，共同發(fā)揮作用于生理、病理性鎮(zhèn)痛，達(dá)到理想鎮(zhèn)痛效果并減少單一藥物所造成的不良反應(yīng)[12]。地佐辛為阿片κ受體激動(dòng)劑及μ受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果與較低的呼吸抑制、惡心、嘔吐發(fā)生率[13]。氟比洛芬酯屬非甾體類抗炎藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要為發(fā)揮靶向聚集作用于手術(shù)切口釋放氟比洛芬，其為前列腺素合成受抑制[14]。馮海妹等[15]研究顯示，因氟比洛芬酯存在封頂效應(yīng)，故無(wú)法達(dá)到理想鎮(zhèn)痛效果，而該藥與阿片類藥物聯(lián)用可于降低藥物用量的同時(shí)，與阿片類藥物鎮(zhèn)痛功效共同發(fā)生作用，提升鎮(zhèn)痛效果。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者于術(shù)后VAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分以及MDA、Cor、E、NE水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），原因可能是地佐辛激動(dòng)阿片κ受體，并同時(shí)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（sympatheticoadrenomedullary system），刺激釋放兒茶酚胺，從而達(dá)到預(yù)防中樞敏化并緩解應(yīng)激反應(yīng)的效果[16]。TNF-α是創(chuàng)傷炎癥反應(yīng)早期產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可啟動(dòng)、觸發(fā)炎性反應(yīng)作用[17]；IL-6是組織損傷的早期敏感指標(biāo)，為術(shù)后免疫損傷主要細(xì)胞因子，具有強(qiáng)致炎活性，其血漿濃度亦可體現(xiàn)機(jī)體應(yīng)激程度[18]。本研究結(jié)果顯示，研究組術(shù)后IL-6、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，提示或因氟比洛芬酯具有阻斷前列腺素E2等作用，對(duì)T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，使血漿IL-6、TNF-α等水平下降，抑制其促炎癥介質(zhì)緩激肽的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)[19]。故地佐辛、氟比洛芬酯兩藥聯(lián)合協(xié)同發(fā)揮作用可達(dá)到克服單純使用舒芬太尼藥物的不足。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯應(yīng)用于子宮切除術(shù)患者，具有較好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)可在一定程度上抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，并降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而保持或改善患者免疫功能。