樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌的臨床研究

鐘明艷，冷幸新，劉波，李潔，周燕鳳

（1.萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院腫瘤科，萍鄉(xiāng) 337000；2.高安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，高安 330800）

原發(fā)性肝癌是腫瘤科常見疾病。治療早期肝癌的首選手段是外科手術(shù)切除，但肝癌因為起病隱匿、癥狀不典型等特點，大多數(shù)患者確診時已無法接受手術(shù)切除治療[1]。目前，在不可手術(shù)切除肝癌的治療中肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）已經(jīng)作為臨床首選治療手段。但是TACE手術(shù)也存在著栓塞不完全、治療次數(shù)多等缺點[2]。本研究通過臨床隨機、對照研究對樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌的臨床研究的療效、患者生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生情況進行評價，并與單純介入進行對比確定本治療方法是否安全，療效是否可靠，是否具有明顯優(yōu)越性，為不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者提供效果更好的臨床方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2019年5月至2019年12月間萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院腫瘤科收治的原發(fā)性肝癌患者60例，患者均經(jīng)CT、病理及細胞學(xué)檢查并結(jié)合臨床診斷等符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[3]。納入標準：（1）Child-pugh分級均為A級和B級。（2）KPS評分60分以上，預(yù)計生存周期3個月以上。（3）無TACE手術(shù)禁忌證，主要器官功能無明顯障礙。（4）經(jīng)外科會診無法行手術(shù)切除者。排除標準:（1）嚴重黃疸、大量腹水者。（2）嚴重肝腎功能不全或重度肝硬化者。（3）門靜脈主干完全阻塞者。（4）伴有遠處轉(zhuǎn)移者。研究對象擬定樣本數(shù)量（n=60）。隨機分為觀察組以及對照組各30例。觀察組為樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。對照組為單純TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。其中，對照組男/女為26/4，平均年齡(40.3±6.4)歲，AFP平均水平 (956±475)ng/mL，Child-pugh分級:A級26例，B級4例，行單純TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。觀察組男/女為28/2，平均年齡(43.5±7.8)歲，AFP平均水平(1002±543)ng/mL，Child-pugh分級:A級24例，B級6例，行樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。兩組患者年齡、性別、KPS評分、肝功能、AFP、Child-pugh分級、分期、既往是否接受外科手術(shù)治療等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用單純TACE術(shù)：患者取平臥位，術(shù)野常規(guī)消毒，鋪巾。以2%利多卡因5 mL局麻麻醉后，采用Seldinger技術(shù)，穿刺右側(cè)股動脈置鞘，循導(dǎo)絲插入5FRH導(dǎo)管。確認導(dǎo)管端部位于肝總動脈后，用4mL/s流速注入造影劑（碘伏醇），連續(xù)攝片，行數(shù)字減影血管造影，由介入醫(yī)師（主治醫(yī)師及以上職稱醫(yī)師）分析數(shù)字造影血管造影圖像，明確肝臟腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈情況。根據(jù)病變范圍行肝固有動脈或肝左、肝右動脈灌注化療，化療藥物選擇5-FU1000mg、奧沙利鉑100mg、表阿霉素40mg，二到三聯(lián)用藥，預(yù)混液由化療藥物與超液化碘油配伍成混合制劑5～10mL。必要時，可通過使用明膠海綿顆粒、載藥微球等實施動脈栓塞。預(yù)混液劑量亦可根據(jù)患者實際病情進行動態(tài)調(diào)整。治療結(jié)束后，拔管、穿刺部位沙袋壓迫止血，穿刺側(cè)肢體制動12h，平臥24h，以防穿刺部位出血和血腫形成。 2次為一療程，間隔時間4～6周。術(shù)后予以止吐、護胃、護肝等治療。

1.2.2 觀察組 在TACE治療后1周左右，給予樂伐替尼治療，體重≥60kg，每日一次；體重＜60kg，8mg，每日一次，用藥時間至再次行TACE術(shù)前一天停止，連續(xù)治療6周為一個療程，根據(jù)患者的不良反應(yīng)調(diào)整用藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清相關(guān)指標 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及甲胎蛋白(AFP)。

1.3.2 療效評價 根據(jù)RECIST實體瘤評價標準評價近期療效。術(shù)后4～6周復(fù)查肝臟CT平掃+增強評定療效，并進行分層分析對比：(1)完全緩解（CR）：CT未見腫瘤病灶；(2)部分緩解（PR）：病灶直徑總和縮小超過30%；(3)穩(wěn)定（SD）：病灶直徑總和縮小小于30%或增加小于20%；(4)進展（PD）：病灶直徑總和增加超過20%或出現(xiàn)新的病灶；(5)有效率RR＝CR＋PR（完全緩解+部分緩解）[4]。

1.3.3 生活質(zhì)量 由患者本人填寫QLQ-C30量表，并由我科室?？谱o士收集、分析，收集兩組患者治療前后（間隔3個月）治療依從性和生活質(zhì)量評分（總健康狀況，功能領(lǐng)域包括軀體、角色、認知、情緒和社會功能，癥狀領(lǐng)域包括疲勞、疼痛、惡心嘔吐，6個單一條目包括氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難）。

1.3.4 不良反應(yīng) 收集兩組患者不良反應(yīng)，并根據(jù)WHO抗癌毒副作用分級標準進行分級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 患者使用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以率[n(%)]表示，采用X2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療血清指標前后變化 兩組治療前AST、ALT、HIF-1α、VEGF、AFP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組AFP及VEGF低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1 治療前后患者血清指標比較

2.2 療效 觀察組有效率為66.7%（20/30），對照組有效率為36.7%（11/30），觀察組高于對照組（χ2=6.696，P＜0.05）。其中對兩組進行分層分析：AFP≥200ng/mL及＜200ng/mL兩個亞組行在對照組中對比，P＞0.05為差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在觀察組中AFP≥200ng/mL亞組有效率高于＜200ng/mL亞組，χ2=7.500，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 兩組生活質(zhì)量對比 兩組的生活質(zhì)量對比，觀察組軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng) 對照組共發(fā)生腹痛反應(yīng)18例(60%)、發(fā)熱10例(33.3%)、疲勞16例（53.3%）、骨髓抑制6例(20%)、惡心嘔吐12例(40%)，其他4例(13.3%)；而觀察組發(fā)生腹痛反應(yīng)14例(46.7%)、高血壓10例(33.3%)、發(fā)熱12例(40%)、骨髓抑制4例(13.3%)、惡心嘔吐12例(40%)，疲勞18例（60%）肌肉痛2例(6.7%)，手足綜合征6例（20%），其他2例(6.7%)。兩組患者腹痛、發(fā)熱、疲勞、骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均有所緩解。

表2 兩組患者療效比較

表3 AFP值亞組療效比較

表4 兩組患者生活質(zhì)量評定得分

3 討論

肝癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一[5]。在我國，肝癌以肝細胞肝癌(HCC)最常見，占90%左右，常合并肝炎肝硬化，其次是膽管細胞癌和混合型癌[6-7]。以肝切除術(shù)為代表的外科治療仍是肝癌首選治療方法，但肝癌患者大多數(shù)發(fā)病比較隱匿，早期診斷困難，在確診時多數(shù)已達中晚期，手術(shù)切除率低，因此非手術(shù)療法是中晚期肝癌的重要治療方式，尤其近年來逐漸開展的一些新的非手術(shù)治療方法更是為中晚期肝癌患者的治療帶來了更多的選擇，并大大改善了患者的預(yù)后。目前主要方式主要有肝動脈插管栓塞化療、分子靶向及化療藥物治療、放射治療、局部消融治療等[8-9]。

目前經(jīng)肝動脈插管化療栓塞術(shù)(TACE)被推薦為中晚期肝癌首選標準治療[10]。對于肝功能Child-Pugh A-B、腫瘤大小超過5 cm或多發(fā)腫瘤無脈管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的患者可作為首選方法。TACE不但用于晚期無法手術(shù)切除患者，也用于術(shù)后或肝移植后的輔助治療，或與射頻消融等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用，其有效率大為提高[11-13]。

樂伐替尼是由日本衛(wèi)才公司開發(fā)的一種靶向藥物，于2015年2月獲美國FDA批準上市，是一種口服多靶點酪氨酸酶抑制劑(TKI)，作用于影響血管生成的因子和成纖維細胞生長因子受體及有關(guān)酪氨酸激酶受體，包括血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體和RET，通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[14-15]。

本研究中選擇我科收治的原發(fā)性肝癌患者，觀察組為樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。對照組為單純TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌。觀察比較兩組AST、ALT、HIF-1α、VEGF及AFP血清相關(guān)指標。結(jié)果，觀察組與對照組AFP及VEGF有統(tǒng)計學(xué)差異，療效有統(tǒng)計學(xué)差異，觀察組中AFP≥200 ng/mL亞組的療效與AFP＜200 ng/mL亞組的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的生活質(zhì)量對比，軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這表明了樂伐替尼聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者中療效顯著，尤其是在AFP≥200 ng/mL的患者療效優(yōu)于AFP＜200 ng/mL患者，可以提高患者生活質(zhì)量，且耐受性好，值得在臨床上推廣。