血液透析患者高鉀血癥風險預測模型的構建與評價

陳佩佩 金烈 梅紫薇 周麗美 張彬娥 章巧慶 朱雅艷

終末期腎病是慢性腎臟病患者的最終階段。根據(jù)相關流行病學報告顯示，我國大陸地區(qū)在2008年后終末期腎病的發(fā)病率總體呈持續(xù)增長趨勢[1]，嚴重威脅人民生命健康。目前，血液透析、腹膜透析、腎移植是維持終末期腎病患者生命的主要腎臟替代治療方式，能有效延長患者的生存時間，其中血液透析應用廣泛。2016年我國血液透析患者數(shù)約為57.8萬，占中國人口的比例為384.13/100萬[2]。然而治療期間，發(fā)生高鉀血癥是血液透析患者常見的代謝并發(fā)癥和主要死亡原因之一[3]。高鉀血癥早期多表現(xiàn)為乏力、惡心，嚴重者可導致呼吸困難、心臟停搏甚至死亡[4-5]。黃金平等[6]研究報道中顯示，血液透析患者的高鉀血癥發(fā)生率遠遠大于腹膜透析患者（34.4%比3.3%，P＜0.05）。并且血液透析患者發(fā)生高鉀血癥具有隱匿性和長期性，多數(shù)高鉀血癥患者無心電圖異常表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)心電圖異常的高鉀血癥已是危急癥狀，需緊急處理[7]，顯著影響患者的腎臟病進展和生存質(zhì)量[8]，增加醫(yī)療成本。筆者對血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的危險因素進行分析，旨在建立具有良好預測能力的高鉀血癥風險預測模型，為臨床干預提供參考，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018年4月至2021年8月麗水市中心醫(yī)院規(guī)律性行血液透析治療的260例患者，男148 例，女 112 例，年齡 19～91（61.45±13.90）歲。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床上確診的進入終末期腎病階段，并在本院接受血液透析治療時間≥3個月；（3）2個月內(nèi)至少有1次電解質(zhì)、腎功能等相關輔助檢查的數(shù)據(jù)記錄。排除標準：（1）病程記錄不完整，需要分析的檢測指標數(shù)據(jù)不完整；（2）腎臟替代治療方式中途更換者；（3）在檢測相關指標的1個月以內(nèi)，發(fā)生與血液透析無關的情況，如外傷、手術感染者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 通過本院使用的浙江省血液透析管理系統(tǒng)收集患者數(shù)據(jù)信息，基于查閱文獻和專業(yè)知識、前期研究基礎和專家評估，將是否發(fā)生高鉀血癥（血鉀值＞5.5 mmol/L為高鉀血癥）作為因變量，確定36個潛在的風險因素作為自變量，并分為一般資料和實驗室資料。一般資料包括性別、年齡、身高、干體重、透前體重、原發(fā)病、職業(yè)、教育程度、是否合并糖尿病、高血壓；實驗室資料包括血液透析治療時間、通路類型、透析方式、透析次數(shù)、超濾量、血流量、Hb、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿素、尿酸、估算腎小球過濾率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血鈉、血鈣、白蛋白、血磷、葡萄糖、尿素下降率（urea reduction ration，URR）、尿素清除指數(shù)（KT/V）、TC、TG、LDL、HDL、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、是否使用呋塞米、是否使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosternone system，RAAS）抑制劑。

1.3 血液透析患者高鉀血癥預測模型的構建 將260例患者隨機抽樣按照7∶3比例分為建模集（182例）和驗證集（78例），以用于血液透析患者發(fā)生高鉀血癥預測模型的構建和驗證。在建模集中，采用Lasso回歸對數(shù)據(jù)進行分析，篩選出獨立危險因素，并對其進行交叉驗證。將經(jīng)最小絕對收縮和選擇算子（Lasso）回歸篩選出的獨立危險因素納入多因素logistic回歸分析建立風險預測模型。采用Hosmer-lemeshow檢驗判斷預測模型的擬合度。繪制ROC曲線測定模型的區(qū)分度，校正曲線對真實值和模型的預測值進行擬合，采用列線圖呈現(xiàn)模型效果。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Stata 15.0統(tǒng)計軟件進行Lasso回歸和多因素logistic回歸，繪制ROC曲線、校正曲線、臨床決策曲線及列線圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血液透析患者的基本資料 260例患者中發(fā)生高鉀血癥126例，發(fā)生率為48.5%。高鉀血癥組和血鉀正常組患者的基本資料比較見表1，結果發(fā)現(xiàn)，高鉀血癥組血流量、超濾量、Hb、白蛋白、血液透析治療時間、尿素、尿酸、血肌酐、血磷均高于血鉀正常組，而血鈉、hs-CRP、eGFR水平低于血鉀正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。建模集和驗證集患者的基本資料比較見表2，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），表明隨機抽樣符合要求，數(shù)據(jù)可進行后續(xù)研究。

表1 高鉀血癥組和血鉀正常組患者的基本資料比較

續(xù)表1

表2 血液透析患者建模集和驗證集的基本資料比較

2.2 血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的Lasso回歸和多因素logistic回歸分析 Lasso回歸分析結果顯示，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷是血液透析患者高鉀血癥的獨立危險因素，見圖1、2和表3。將Lasso篩選的獨立危險因素納入多因素logistic回歸分析中進行模型建立，結果見表4。

表3 血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的Lasso回歸分析

表4 血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的logistic多因素回歸分析

圖1 Lasso回歸分析篩選危險因素（圖中每條實線代表不同懲罰系數(shù)時各個自變量進入模型的動態(tài)過程）

圖2 Lasso交叉驗證（豎直實線代表最小誤差時懲罰系數(shù)所在的取值，豎直虛線代表1個標準誤時懲罰系數(shù)所在的取值）

2.3 風險預測模型的驗證 將Lasso回歸篩選出的危險因素納入多因素logistic回歸分析，對建模集進行血液透析患者高鉀血癥風險預測模型的建立。采用Hosmer-Lemeshow檢驗對預測模型進行檢驗，結果顯示建模集 χ2=1.37、P=0.999，驗證集 χ2=11.85、P=0.295，表明模型預測值和真實值之間差異無統(tǒng)計學意義，模型工作效果良好。建模集AUC為0.788（95%CI：0.723～0.853），驗證集 AUC 為 0.706（95%CI：0.587～0.825），顯示該預測模型為中度區(qū)分度，具有較好的預測性能，見圖3、4。校準曲線顯示真實值和模型預測值擬合度良好，決策曲線可知對血液透析高鉀血癥患者干預的獲益程度，列線圖對模型進行效果呈現(xiàn)，見圖5-9。

圖3 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型ROC曲線

圖4 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型ROC曲線

圖5 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型校準曲線（虛線是理想模型所在的參考線，實線表示模型預測性能偏差的修正，豎線是95%CI）

圖6 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型校準曲線（虛線是理想模型所在的參考線，實線表示模型預測性能偏差的修正，豎線是95%CI）

圖7 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型決策曲線（A代表沒有患者為高鉀血癥的假設決策曲線；B代表模型的決策曲線，實線代表所有患者均為高鉀血癥）

圖8 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型決策曲線（A代表沒有患者為高鉀血癥的假設決策曲線；B代表模型的決策曲線，實線代表所有患者均為高鉀血癥）

圖9 血液透析患者高鉀血癥風險預測模型列線圖

3 討論

盡管血液透析可以清除毒素，但接受血液透析治療的終末期腎病患者仍然是發(fā)生高鉀血癥的高危人群，且具有反復發(fā)作性[9-10]。一項日本真實世界研究表明，終末期腎病患者高鉀血癥發(fā)生率為51.19%，合并高鉀血癥的病死率最高可達35.58%[11]。本研究Lasso回歸分析結果表明，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷為血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的獨立危險因素。血液透析患者常出現(xiàn)水鈉潴留和容量過多，且日常飲食限制鈉鹽攝入，病久體質(zhì)消耗，蛋白質(zhì)分解過多造成細胞內(nèi)張力降低，水分逸出，容易引起低鈉血癥，細胞內(nèi)Na+與K+置換導致鉀在體內(nèi)蓄積增多[12]，故低鈉血癥往往提示患者具有潛在的血鉀升高風險。研究顯示，尿素是血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的獨立危險因素，尿素升高會增加高鉀血癥的發(fā)生風險[13]。高血磷水平也與血液透析高鉀血癥發(fā)生顯著相關，血磷水平偏高提示患者可能存在透析不充分，從而影響血鉀的清除。此外，筆者發(fā)現(xiàn)Hb和白蛋白水平越高會增加血液透析患者高鉀血癥發(fā)生率。此結果與文獻報道結果一致[14]。飲食對鉀的攝入也是影響血液透析患者血鉀水平的一個重要原因[15]。Hb、白蛋白水平較高的患者往往營養(yǎng)、飲食狀況較好，提示可能從日常飲食中攝入的鉀高于血鉀正常的患者。對于這類患者，應對其日常膳食進行優(yōu)化，配合低鉀飲食，宣教患者注意控制飲食中鉀的攝入。

本研究采用Lasso回歸分析進行危險因素的選擇。Lasso回歸是一種變量選擇和參數(shù)估計相結合的方法，通過在最小二乘回歸的基礎上增加懲罰函數(shù)，對自變量的回歸系數(shù)進行壓縮和降維處理，將無意義和意義較小的自變量系數(shù)壓縮至0，從而篩選出更有意義的自變量。相比于采用logistic回歸篩選影響因素，Lasso回歸可以解決logistic回歸對變量多重共線性的問題[16-17]。適用于臨床研究中自變量太多，樣本量少，及自變量存在相關性指標的問題。

本研究通過對260例血液透析患者資料信息進行Lasso回歸和多因素logistic回歸分析，篩選血液透析患者發(fā)生高鉀血癥獨立危險因素，建立了風險預測模型。AUC為0.5～0.7時，表明診斷價值低，0.7～0.9時表明模型為中等預測效果，預測效果可接受，＞0.9時，表明模型具有高等預測效果[18-19]，預測效果較好。本研究以靈敏度為縱坐標、1-特異度為橫坐標，建立建模集AUC為0.788（＞0.75），驗證集AUC為0.706，表明具有中度預測效能。校準曲線結果表明模型預測值和真實值擬合度較好。列線圖對模型進行了效果呈現(xiàn)，臨床醫(yī)務人員可根據(jù)患者的實際情況進行評分，根據(jù)總分判斷患者發(fā)生高鉀血癥的風險概率，可對高危患者進行及時干預，阻止其結局事件的發(fā)生。

國內(nèi)外對慢性腎臟病患者發(fā)生高鉀血癥的影響因素研究較多，但缺乏有效的手段對規(guī)律血液透析的患者進行高鉀血癥的預測。本研究構建的血液透析患者發(fā)生高鉀血癥風險預測模型，彌補了對血液透析患者的早期預測并干預潛在高鉀血癥發(fā)生的空白。然而，本研究依然存在一些局限性，例如：（1）研究及驗證數(shù)據(jù)僅來源于單中心調(diào)查，樣本量較小，后續(xù)研究可圍繞多中心、大樣本量展開，避免因小樣本研究所帶來的偏差。（2）由于本研究缺少患者生活飲食習慣的隨訪記錄數(shù)據(jù)，未將食用含高鉀食物的因素納入風險因素中。而研究表明，含高鉀離子食物也有潛在誘發(fā)高鉀血癥的可能[15]。（3）本研究將研究對象按照7∶3的比例隨機分為建模集和驗證集，驗證模型的方法采用內(nèi)部驗證法，未對模型進行外部驗證。將在后期納入符合準入標準的血液透析患者對模型進行外部驗證。本研究將在后期彌補這兩點不足，繼續(xù)優(yōu)化血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的風險預測模型，提高其準確度。

綜上所述，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷為血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的獨立危險因素。利用多因素logistic回歸分析建立的高鉀血癥風險預測模型作為一種量化的評估工具，有助于醫(yī)務人員在血液透析患者隨訪期間進行評估，了解患者發(fā)生高鉀血癥的風險概率，及時進行人為干預，從而提高終末期腎病患者的生存時間和生活質(zhì)量，對臨床具有指導意義。