PET/MRI影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肺腺癌與肺鱗癌病理分型價(jià)值

唐新 梁江濤 向柏林 王玫 牛家玲 王曉玲 丁忠祥

2020年全球新發(fā)癌癥病例1 929萬(wàn)例，其中肺癌占220萬(wàn)（11.4%）；全球癌癥死亡病例996萬(wàn)例，其中肺癌約180萬(wàn)（18.0%），肺癌已成為第二大常見癌癥和癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。近年來(lái)，影像學(xué)、分子生物學(xué)、臨床等多學(xué)科的協(xié)同合作使肺癌的診治水平得到了進(jìn)一步提升，但是目前肺癌的診斷和治療仍主要依賴影像醫(yī)師和臨床醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)，對(duì)影像檢查所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息缺乏系統(tǒng)分析。穿刺活檢是診斷肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有侵入性、不可重復(fù)性，有潛在并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而影像組學(xué)的無(wú)創(chuàng)性及可重復(fù)性為腫瘤的診治帶來(lái)了新的希望及方向。影像組學(xué)是采用自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可挖掘的特征空間數(shù)據(jù)，量化病灶形態(tài)學(xué)特征及內(nèi)部的異質(zhì)性，從而獲得大量人眼無(wú)法察覺的量化影像特征[3]。近年來(lái)已有許多學(xué)者對(duì)肺癌作出了一系列影像組學(xué)研究，甄濤等[4]發(fā)現(xiàn)基于胸部CT Rad-score、圖像語(yǔ)義特征及臨床特征資料建立的聯(lián)合模型所得到的列線圖，可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）EGFR基因突變，并且腺癌、鱗癌的部分影像組學(xué)特征反映的腫瘤異質(zhì)性有望為病理診斷提供一種高效、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法。沙雪等[5]研究基于治療前氟代脫氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT影像建立模型能預(yù)測(cè)NSCLC病理亞型。但是CT及PET/CT輻射劑量高，且對(duì)軟組織分辨率不及MRI，而PET/MRI結(jié)合了 PET的腫瘤組織代謝信息和MRI的腫瘤組織功能信息，可能對(duì)肺癌病理分型有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，筆者采用PET/MRI影像組學(xué)方法，尋找肺腺癌與肺鱗癌病理分型的影像學(xué)定量新參數(shù)，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，并探討該技術(shù)在無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)肺腺癌與肺鱗癌病理分型中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2018年10月至2020年12月杭州市全景影像中心初次確診進(jìn)行PET/MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查，且經(jīng)手術(shù)或穿刺檢查證實(shí)為肺腺癌或肺鱗癌患者53例，男40例，女13例，年齡23～80歲，中位年齡53歲；其中肺腺癌36例，肺鱗癌17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均在治療前行PET/MRI檢查，并經(jīng)病理檢查證實(shí)為腺癌或鱗癌；（2）未進(jìn)行任何化療或放療及手術(shù)治療；（3）可獲得治療前全身和胸部肺癌病灶顯影清晰的 PET/MRI圖像；（4）注射對(duì)比劑后40～60 min即行PET/MRI檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）PET或MRI圖像不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者（如：有明顯金屬或運(yùn)動(dòng)偽影、小腫瘤及磨玻璃結(jié)節(jié)顯像不清等）；（2）有MRI檢查禁忌證或不能耐受檢查者；（3）有胸部其他惡性腫瘤病史或伴發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；（4）患者在PET/MR檢查前接受過任何形式治療（如放療、化療等）；（5）經(jīng)病理檢查證實(shí)為腺癌及鱗癌以外的組織學(xué)病理類型。本研究經(jīng)杭州市全景影像中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（科研醫(yī)倫審第2021-008號(hào)），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器 使用美國(guó)GE公司一體化TOF PET/MRI采集影像數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)由具有TOF技術(shù)的PET探測(cè)器（TOF-PET）與最新一代750 W 3.0T磁共振儀組成。TOF-PET探測(cè)器由最先進(jìn)固相陣列式光電轉(zhuǎn)化器（SiPM）和新一代LBS晶體構(gòu)成。橫向FOV：60 cm，軸向FOV：25 cm，橫向分辨率（距離中心1 cm）：4.2 mm，軸向分辨率（距離中心1 cm）：5.8 mm，時(shí)間分辨率385 ps，能量分辨率11%，靈敏度21 cps/kBq，最薄采集層厚：2.8 mm，實(shí)現(xiàn)PET與MRI同步掃描。對(duì)比劑采用18F-FDG，由南京江源安迪科正電子研究發(fā)展有限公司及上海原子科興藥業(yè)有限公司提供，放射化學(xué)純度≥95%。

1.3 方法 患者禁食6 h以上，注射18F-FDG前血糖濃度控制于7.8 mmol/L以下。患者按3.7 Mbq/kg注射18F-FDG，40 min后行全身PET/MRI顯像?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍：頭頂?shù)焦晒侵卸?，必要時(shí)加掃至足底。MRI序列包括：軸位 LAVA-Flex T1、fs-PROPELLER T2、DWI（b=800 s/mm2），冠狀位 fs-PROPELLER T2，注射對(duì)比劑后增強(qiáng)掃描軸位（T1WI）和冠狀位（T1WI），層厚5 mm，層間距 1.0 mm，F(xiàn)OV 40.0 mm，檢查時(shí)間30 min，呼吸門控采集。同時(shí)3D模式下采集PET圖像，重建方法為有序子集最大期望值法（OSEM），應(yīng)用TOF信息重建及點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)（PSF）校正，再根據(jù)呼吸頻率調(diào)整觸發(fā)時(shí)間，最后得到全身和局部的 PET、MRI及PET/MRI融合圖像。本研究選擇胸部局部軸位T2WI和PET作為放射組學(xué)特征提取序列[6-7]。

1.4 影像組學(xué)數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用聯(lián)影uAI Research Portal軟件對(duì)病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進(jìn)行影像組學(xué)分析[8-10]。影像組學(xué)的工作流程主要包括以下幾個(gè)步驟：圖像分割、特征提取、特征選擇、機(jī)器學(xué)習(xí)建模。

1.4.1 圖像分割 將DICOM格式的胸部PET及MRI圖像導(dǎo)入ITK-SNAP軟件，使用ITK-SNAP軟件于PET和MRI軸位圖像上對(duì)患者ROI進(jìn)行勾畫，沿著肺癌原發(fā)灶邊緣進(jìn)行手動(dòng)勾畫，排除鄰近正常組織及淋巴結(jié)，將PET圖像和MRI圖像的分割邊界相重合，最后將從PET和MRI圖像中分別獲得的三維分割圖像結(jié)果依次導(dǎo)出原圖及相應(yīng)的ROI圖（圖1）。將分割結(jié)果保存為nii圖像文件，所有圖像均由2位具有多年胸部PET/MRI診斷經(jīng)驗(yàn)、獲得MRI上崗證的主治及以上職稱影像科醫(yī)師分別對(duì)MRI T2WI及PET原發(fā)病灶進(jìn)行ROI分割，然后將結(jié)果進(jìn)行組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient，ICC）分析，獲得觀察者間一致性。

圖1 病灶感興趣區(qū)圖像（a：橫軸位PET；b：冠狀位PET；c：矢狀位 PET；d：橫軸位 MRI）

1.4.2 特征提取 （1）加載數(shù)據(jù)：首先將所有原始圖像及ROI數(shù)據(jù)按PET及MRI分類批量導(dǎo)入聯(lián)影uAI Research Portal軟件中；（2）添加標(biāo)簽：特征計(jì)算完成后，選擇Add labels，為受試者添加Label（設(shè)定腺癌為陽(yáng)性，標(biāo)“1”，鱗癌為陰性，標(biāo)“0”），按五折交叉驗(yàn)證方式[8，11-12]將數(shù)據(jù)集分為訓(xùn)練組及測(cè)試組，見圖 2、3。

圖2 訓(xùn)練組Label

圖3 測(cè)試組Label

1.4.3 特征選擇 將提取的PET和MRI的組學(xué)特征導(dǎo)入軟件中進(jìn)行特征選擇。在Z評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化后，分別在MRI和PET圖像中提取2 600個(gè)組學(xué)特征，并通過經(jīng)最小絕對(duì)收縮和選擇算子（Lasso）回歸進(jìn)行篩選及降維，之后把得到的特征分別納入邏輯回歸分類器中進(jìn)行訓(xùn)練，分別得到基于MRI圖像（12個(gè)）和基于PET圖像的組學(xué)模型（9個(gè)）。然后把MRI和PET圖像的特征合并再次通過Lasso回歸進(jìn)行篩選及降維，最終從每個(gè)序列圖像中篩選出與肺癌組織學(xué)分型最相關(guān)的5個(gè)影像組學(xué)特征。

1.4.4 機(jī)器學(xué)習(xí)建模 根據(jù)影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建PET/MRI影像組學(xué)模型，模型在訓(xùn)練組和測(cè)試組的準(zhǔn)確度使用ROC曲線進(jìn)行評(píng)估。影像組學(xué)標(biāo)簽分?jǐn)?shù)（Radscore）=-0.009794361*wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity+-0.017192137*log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance+-0.017788094*normalize_ngtdm_busyness+-0.020513171*specklenoise_ngtdm_contrast+-0.03315792*normalize_glrlm_runlengthnonuniformity+0.6792447。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有影像組學(xué)的分析均基于uAI Research Portal軟件。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病理分型肺癌患者的臨床資料比較 不同病理分型肺癌患者的性別、年齡、腫瘤生長(zhǎng)部位、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）、糖酵解總量（TLG）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 不同病理分型肺癌患者的臨床資料比較

2.2 2位醫(yī)生判讀結(jié)果的一致性檢驗(yàn) ICC分析結(jié)果顯示，ICC=0.83，說明一致性良好。取高年資醫(yī)師的ROI結(jié)果進(jìn)行后續(xù)計(jì)算。

2.3 基于MRI及PET圖像的最佳影像特征結(jié)果 應(yīng)用uAI Research Portal軟件計(jì)算得到2 600個(gè)影像組學(xué)參數(shù)，通過Z評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化及Lasso回歸得到5個(gè)最佳組學(xué)特征，見圖4。

圖4 PET/MRI預(yù)測(cè)模型最佳組學(xué)特征及其最佳權(quán)重比值

2.4 PET/MRI預(yù)測(cè)模型結(jié)果 根據(jù)所得到5個(gè)最佳組學(xué)特征，分別構(gòu)建訓(xùn)練組及測(cè)試組ROC曲線，訓(xùn)練組和測(cè)試組的AUC分別為0.881和0.826，見圖5、6；同時(shí)應(yīng)用Z評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化及Lasso回歸得到基于PET/MRI預(yù)測(cè)模型訓(xùn)練組及測(cè)試組的AUC、F1評(píng)分法、召回率、精密度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別是0.881及0.826、0.882 及 0.781、0.931 及 0.829、0.838 及 0.768、0.931及 0.829、0.831 及 0.714。

圖5 PET/MRI預(yù)測(cè)模型訓(xùn)練組ROC曲線

圖6 PET/MRI預(yù)測(cè)模型測(cè)試組ROC曲線

3 討論

本研究基于胸部MRI及PET圖像建立的PET/MRI預(yù)測(cè)模型，對(duì)36例肺腺癌和17例肺鱗癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果PET/MRI預(yù)測(cè)模型得到5個(gè)特征參數(shù)，包含2個(gè)強(qiáng)度特征與3個(gè)紋理特征，其中normalize_glrlm_runlengthnonuniformity占最大權(quán)重比值。wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity：通過小波濾波器篩選得到的灰度大小區(qū)域矩陣特征值，主要是基于直方圖的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征描述，是紋理特征的高階統(tǒng)計(jì)，它測(cè)量圖像的灰度不均勻性，特征值越低表示圖像灰度越均勻；log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance：通過高斯-拉普拉斯平滑處理后的圖像中提取的特征，該特征是基于圖像的灰度共生矩陣計(jì)值，屬于紋理特征，它通過統(tǒng)計(jì)兩個(gè)灰階值在指定空間分布上出現(xiàn)的頻率分布，反映圖像紋理局部變化的大小；若圖像紋理較均勻，變化緩慢，則該特征值會(huì)較大，反之則較小。normalize_ngtdm_busyness：對(duì)歸一化后的圖像提取的特征，屬于一階強(qiáng)度特征，該特征計(jì)算圖像鄰域灰度差矩陣的繁忙度，反映某個(gè)像素與其所在鄰域平均灰度值之間的差異；該特征值越高，說明像素在其鄰域內(nèi)的強(qiáng)度變化越快速。specklenoise_ngtdm_contrast：通過斑點(diǎn)濾波器篩選得到的鄰域灰度差矩陣特征值，該特征計(jì)算了圖像鄰域灰度差矩陣的對(duì)比度，它反映了圖像灰度強(qiáng)度變化的空間速率；該特征值越大，圖像灰度范圍和空間變化率越大。normalize_glrlm_runlengthnonuniformity：屬于紋理特征，該特征計(jì)算了圖像灰度行程矩陣的行程長(zhǎng)度不均勻性?；叶刃谐叹仃嚵炕叶扔涡械拈L(zhǎng)度，其反映圖像在某個(gè)方向上具有相同灰度值的連續(xù)像素?cái)?shù)量。行程長(zhǎng)度不均勻性測(cè)量整個(gè)圖像中游程長(zhǎng)度的相似性，較低的值表示圖像中游程長(zhǎng)度之間的同質(zhì)性更高，本研究說明紋理特征與肺腺癌及肺鱗癌病理分型更相關(guān)，且normalize_glrlm_runlengthnonuniformity值較低，說明肺腺癌較肺鱗癌有更高的同質(zhì)性，更低的異質(zhì)性，Orlhac等[13]研究與本研究結(jié)果一致。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，是指腫瘤在生長(zhǎng)過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異，異質(zhì)性越高的腫瘤，惡性程度越高，預(yù)后越差。

梁偉等[14]構(gòu)建的CT影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)肺癌亞型分類的準(zhǔn)確率為75%，組學(xué)特征的AUC結(jié)果為0.69。王彬冰等[15]發(fā)現(xiàn)CT影像深度學(xué)習(xí)方法可以有效地鑒別周圍型肺癌和肺結(jié)核球，沙雪等[5]研究表明治療前18F-FDG PET/CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)NSCLC病理亞型，逆差矩、同質(zhì)性、短區(qū)域因子的AUC分別為0.770、0.768和0.754，均可為病理診斷提供一種高效、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法。本研究應(yīng)用五折交叉驗(yàn)證法構(gòu)建了基于胸部MRI及PET的PET/MRI預(yù)測(cè)模型，結(jié)果PET/MRI預(yù)測(cè)模型訓(xùn)練組及測(cè)試組的 AUC、召回率、精密度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別是0.881及0.826、0.931及0.829、0.838 及 0.768、0.931 及 0.829、0.831 及 0.714。訓(xùn)練組和測(cè)試組的AUC值非常接近，說明該數(shù)據(jù)評(píng)估模型的擬合度較好，有很好的一致性、穩(wěn)定性，同時(shí)也說明胸部PET/MRI預(yù)測(cè)模型能夠?qū)Ψ蜗侔┘胺西[癌病理分型作出有效的預(yù)測(cè)。而且PET/MRI作為一種非侵入性成像手段，其不僅較PET/CT明顯降低了輻射劑量，而且可以在一次檢查中提供腫瘤的形態(tài)學(xué)、功能學(xué)及分子影像學(xué)信息，與組織病理學(xué)和基因檢測(cè)方法相比，PET/MRI檢查不僅可以克服取樣偏差和活檢引起的并發(fā)癥，而且有望在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物方面提供更全面、更準(zhǔn)確的信息。

綜上所述，PET/MRI預(yù)測(cè)模型能對(duì)肺腺癌及肺鱗癌病理分型進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性術(shù)前評(píng)估及預(yù)測(cè)，有利于臨床提前制定個(gè)體精準(zhǔn)化的治療方案。