靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能改善的研究進(jìn)展

楊瑯晶 鄒愛容 楊鳴春

[摘要]缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)，為患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中患者唯一被批準(zhǔn)的全身再灌注治療方式，是急性腦卒中管理的基石。然而，靜脈溶栓后患者的獲益情況因人而異，靜脈溶栓后患者發(fā)生早期神經(jīng)功能改善（ENI）是國內(nèi)外研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，大量研究表明關(guān)于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后發(fā)生ENI的因素各不相同。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員早期識別和評估靜脈溶栓后患者發(fā)生ENI的相關(guān)因素，對促進(jìn)患者的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。本文就急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后患者發(fā)生ENI的因素進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]急性缺血性腦卒中;靜脈溶栓;早期神經(jīng)功能改善;相關(guān)因素

[中圖分類號]R743.3??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）05-0044-05

Advances in the study of early neurological improvement occurring after intravenous thrombolysis

YANG Langjing1??? ZOU Airong2??? YANG Mingchun2

1. School of Nursing，Yunnan University of Chinese Medicine，Yunnan，Kunming 650504，China;2. Department of Internal Medicine，Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Yunnan，Kunming 650051，China

[Abstract] Ischemic stroke is characterized by high incidence，high disability，high mortality，high relapse rate，and high economic burden，which brings a heavy burden to patients’families and society. Intravenous thrombolysis （IVT）is the only approved systemic reperfusion therapy for patients with acute ischemic stroke （AIS）and the cornerstone of acute stroke management. However，the benefits of patients after IVT vary from person to person，and the occurrence of early neurological improvement （ENI）in patients treated by IVT is a hot topic for researchers both at home and abroad. A large number of studies have shown different factors regarding the occurrence of ENI after patients with AIS was treated by IVT. Therefore，early identification and assessment of factors associated with ENI in patients after IVT by clinical medical and nursing staff are important to facilitate the outcomes of patients. This paper reviews the factors associated with the occurrence of ENI in patients with AIS treated by IVT.

[Key words] Acute ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Early neurological improvement;Associated factors

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)，為患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，靜脈溶栓是缺血性腦卒中患者唯一被批準(zhǔn)的全身再灌注治療方式，是急性卒中管理的基石。早期神經(jīng)功能改善（early neuro-logical improvement，ENI）是患者靜脈溶栓后3個(gè)月預(yù)后較好的獨(dú)立預(yù)測因素[1]。然而，靜脈溶栓后的反應(yīng)因患者而異，盡管一些患者在治療后表現(xiàn)出顯著改善，但仍有50%的患者獲益較少[2]。如果醫(yī)護(hù)人員能早期識別和評估靜脈溶栓后發(fā)生ENI的相關(guān)因素，并予以相應(yīng)干預(yù)措施，對促使患者轉(zhuǎn)歸具有重要意義。大量研究表明患者靜脈溶栓后發(fā)生ENI受多種因素的影響，現(xiàn)就相關(guān)因素的研究進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)護(hù)人員及時(shí)識別和評估缺血性腦卒中靜脈溶栓后發(fā)生ENI的因素提供參考。

1??? ENI的定義

美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分是臨床上常用來評價(jià)急性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的量表，很多學(xué)者將其作為一種工具來識別靜脈溶栓后患者ENI的情況。路蔚等[3]的研究中將ENI定義為靜脈溶栓治療后24 h NIHSS評分下降≥4分或降至0～1分。馮小鵬等[4]的研究中將靜脈溶栓治療后24 h NIHSS評分較治療前降低≥8分或24 h NIHSS評分在0～2分定義為早期主要神經(jīng)功能改善。目前，對于ENI的定義尚未統(tǒng)一，大部分研究仍傾向于采用靜脈溶栓治療后24 h NIHSS評分下降≥4分或降至0～1分作為ENI的定義[3，5-7]

2??? ENI的影響因素

2.1??? 神經(jīng)功能損傷程度

很多研究[6，8-9]顯示，入院NIHSS評分較高是重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能改善的危險(xiǎn)因素。NIHSS評分反映神經(jīng)功能缺損程度[7]，在接受靜脈溶栓治療的患者中，基線NIHSS評分越低，預(yù)后越好叫其原因可能是：①NIHSS評分越高，腦組織損傷范圍廣泛，這會導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡性顱內(nèi)高壓，造成梗死病灶附近毛細(xì)血管長時(shí)間處于壓迫狀態(tài)，導(dǎo)致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步誘發(fā)缺血性壞死，加重患者腦組織損傷，影響患者預(yù)后[10-11]。②NIHSS評分越高，患者的腦梗死面積越大、梗死部位側(cè)支代償功能越差、繼發(fā)腦損傷越重，因此靜脈溶栓效果越不理想[6，9]。

2.2??? 房顫

一些研究[2-3]表明，合并房顫的急性缺血性腦卒中患者發(fā)生ENI的可能性更小。原因可能是[3，12-13]：①合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者往往有更大的血栓，堵塞的多為大動脈血管，且rt-PA難以溶解纖維蛋白含量低的心源性血栓，所以心房顫動的患者不太可能有重大的神經(jīng)改善。②心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中較為突然，且梗死面積大、側(cè)支循環(huán)差、有更大的低灌注區(qū)和更低的再通率，這都導(dǎo)致腦組織缺血缺氧壞死較嚴(yán)重，血腦屏障嚴(yán)重受損，當(dāng)血液再灌注后，容易使患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，腦出血后靜脈溶栓的療效會受到嚴(yán)重影響。

2.3??? 側(cè)支循環(huán)

側(cè)支循環(huán)在對責(zé)任血管的有效再循環(huán)和缺血性腦組織的成功灌注中起著至關(guān)重要的作用[14]。腦側(cè)支循環(huán)對急性腦梗死患者的靜脈溶栓療效及預(yù)后有重要影響[15]，良好的側(cè)支循環(huán)有利于靜脈溶栓后的患者發(fā)生ENI[14-16]。其原因可能是靜脈溶栓后良好的側(cè)支循環(huán)有助于更多的神經(jīng)細(xì)胞存活，能夠提高血管再通率，而且良好的側(cè)支循環(huán)能夠通過改善血液循環(huán)以改善缺血區(qū)血管的供血，這樣可以減少腦梗死的核心部位和梗死組織的進(jìn)展，減少梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，改善腦血管再通后患者的預(yù)后[15]。

2.4??? 血糖水平

有研究表明，糖尿病是影響溶栓預(yù)后的獨(dú)立因素口久血糖水平影響神經(jīng)功能發(fā)生改善的原因可能有：①高水平血糖可能會抑制纖維蛋白溶解，再灌注前的高血糖潛在地降低了rt-PA的有益作用[18]。②高血糖被認(rèn)為在再灌注期間可增強(qiáng)缺血區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的活性，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞中的連接蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障損傷[19]。③高濃度的糖化血紅蛋白可減少氧氣和血紅蛋白的解離度，從而使血紅蛋白減少，運(yùn)氧的效率降低[17]。

2.5??? 出血轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓后24 h影像學(xué)檢查提示有顱內(nèi)出血的表現(xiàn)[20]，出血轉(zhuǎn)化的腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal haemorrhage，PH）分型中的PH-2亞型（腦實(shí)質(zhì)出血，血腫面積大于梗死區(qū)域30%，梗死遠(yuǎn)端有明顯的腫塊效應(yīng)或出血）與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后24 h的神經(jīng)功能改變相關(guān)[21]。出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生與不同的機(jī)制有關(guān)，如血腦屏障受損、局部炎癥反應(yīng)、缺血性再灌注和側(cè)支循環(huán)的形成，其中血腦屏障受損是出血轉(zhuǎn)化的核心特征[22]。而引起出血轉(zhuǎn)化不單是一個(gè)因素作用的結(jié)果，還與患者的年齡、房顫史、吸煙史、使用抗凝藥物、入院時(shí)患者的NIHSS評分有關(guān)[23]。

2.6??? 血壓水平

多項(xiàng)研究[24-26]指出，血壓與靜脈溶栓后患者的預(yù)后相關(guān)。高血壓使氧化應(yīng)激失衡，激活了MMP-9，當(dāng)收縮壓水平控制在140～159 mmHg 時(shí)，MMP-9增幅越小，體內(nèi)氧化和抗氧化平衡狀態(tài)最佳，患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后越好[27]。因此，保持穩(wěn)定的血壓水平有助于改善預(yù)后。唐逸等[28]的回顧性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍溶栓期收縮壓在130.00～147.99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒張壓76.20～90.79 mmHg范圍內(nèi)的患者神經(jīng)功能改善情況最佳。還有研究[29]結(jié)果顯示，溶栓后24 h內(nèi)持續(xù)舒張壓變化≤15 mmHg是預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測因素，表明在臨床工作中監(jiān)測和控制舒張壓與收縮壓同等重要。劉博娃等[30]選取131例接受rt-PA靜脈溶栓治療的重癥缺血性腦卒中患者以探討強(qiáng)化降壓對重癥缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對該類患者于急性期進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.7??? 其他

有研究顯示，年齡較大、D-二聚體水平高是rt-PA靜脈溶栓治療后影響ENI的危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)殡S著年齡的增長，老年患者的生理機(jī)能進(jìn)一步下降，基礎(chǔ)疾病增加，身體耐受性下降，進(jìn)一步影響了靜脈溶栓治療的效果[6]。而高D-二聚體水平可能顯示對內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)存在抵抗，較高D-二聚體水平的缺血性腦卒中患者通過靜脈溶栓實(shí)現(xiàn)再灌注的可能性較低，此外高D-二聚體水平可能激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，從而影響靜脈溶栓治療效果[31]。

3??? ENI的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測指標(biāo)

3.1??? 白細(xì)胞計(jì)數(shù)

急性缺血性腦卒中后會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并伴有外周血液中的白細(xì)胞增多。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)溶栓前白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與ENI獨(dú)立相關(guān)[5]，Chen等[32]的研究發(fā)現(xiàn)溶栓后24 h內(nèi)白細(xì)胞水平高（≥9.5×10/L），提示患者預(yù)后不良。其原因可能是：早期白細(xì)胞的聚集與粘附會降低腦組織局部血液循環(huán)的通暢性，抵抗溶栓，從而在一定程度上阻礙側(cè)支循環(huán)的有效建立[33]。

3.2??? 血小板與中性粒細(xì)胞比率（platelet-to-neutrophil ratio，PNR）

PNR是一種結(jié)合血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的新生物標(biāo)志物，是反映血小板與中性粒細(xì)胞平衡的指標(biāo)并反映血栓形成和炎癥的嚴(yán)重程度。較高的PNR值可能預(yù)示著更好的結(jié)果[34]。其機(jī)制可能是靜脈溶栓治療會引起血細(xì)胞計(jì)數(shù)和百分比的改變，從而導(dǎo)致PNR值的改變，血小板和中性粒細(xì)胞之間的相互作用放大了血栓形成的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障的破壞，使腦損傷惡化[35]。

3.3??????? 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

NLR是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞結(jié)合的一個(gè)綜合參數(shù)，是一種新的炎癥標(biāo)志物，NLR可以預(yù)測缺血性腦卒中患者在靜脈溶栓治療3個(gè)月后臨床功能恢復(fù)的結(jié)果[36-37]，可以很容易地通過白細(xì)胞計(jì)數(shù)來計(jì)算[36]，是一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且易于使用的工具。Cheng等[19]研究發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓治療后的急性缺血性卒中患者中，高NLR和高血糖的組合是3個(gè)月功能不良結(jié)局更強(qiáng)的預(yù)測因子。其原因可能與高血糖可刺激促炎轉(zhuǎn)錄因子、增加炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致缺血性組織損傷和增強(qiáng)MMP-9的活性進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障損傷有關(guān)[19]，基于這一發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制炎癥參數(shù)和葡萄糖可能有助于改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后。

3.4??????? 血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）

PDW反映血小板活性狀況，高PDW可用于早期預(yù)測腦卒中患者的臨床改善結(jié)局。其原因可能是PDW值升高可能反映了新的血栓正在形成，產(chǎn)生了更大活性的血小板，而PDW值降低可能表明以前形成了舊的血栓?；罨难“寰奂诶w維蛋白基質(zhì)周圍，形成血凝塊的結(jié)構(gòu)框架，新血栓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)比舊血栓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)松散[38]。因此，與舊血栓相比，新血栓中的纖維蛋白凝塊可能更容易被溶解。因此，較高PDW的新血栓患者可能對靜脈溶栓治療有更好的反應(yīng)，并且表現(xiàn)出更好的神經(jīng)功能恢復(fù)。

4??? 小結(jié)

綜上，靜脈溶栓后患者ENI受很多因素的影響，高血壓、高血糖、心房顫動會導(dǎo)致腦側(cè)支循環(huán)被破壞，出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加;白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PNR、NLR升高會導(dǎo)致血腦屏障被破壞，加重腦損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。這些因素相互作用，對影響ENI具有協(xié)同作用。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該最大程度了解缺血性腦卒中靜脈溶栓患者發(fā)生ENI的相關(guān)影響因素、作用機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室預(yù)測指標(biāo)，及時(shí)評估患者各項(xiàng)指標(biāo)、積極落實(shí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，這對于促進(jìn)患者的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

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