薄型子宮內(nèi)膜診治新進展

陳苑 蘭鷹 舒芊 雷曉妮

[摘要]子宮內(nèi)膜厚度在一定程度上可以反映子宮的功能狀態(tài)，子宮內(nèi)膜過薄會影響胚胎著床，導(dǎo)致不孕，即使行輔助生殖也會降低妊娠率。薄型子宮內(nèi)膜的原因有年齡、內(nèi)分泌、子宮內(nèi)膜損傷等。近年來，雖然各種治療方法對薄型子宮內(nèi)膜均有一定的效果，如激素治療、改善子宮動脈血流、干細胞宮腔灌注、再生醫(yī)學(xué)等，但均未達成共識且療效欠佳。所以薄型子宮內(nèi)膜治療還有很大的發(fā)展空間，是婦科臨床科研方向之一。為了能有效提高臨床妊娠率、活產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局，本文對薄型子宮內(nèi)膜的病因、“閾值”界定和治療方法相關(guān)文獻進行回顧性總結(jié)，以期能夠為治療薄型子宮內(nèi)膜提供一些新的方法和思路。

[關(guān)鍵詞]薄型子宮內(nèi)膜;妊娠;雌激素;富血小板血漿;宮腔灌注

[中圖分類號]R711.74??? [文獻標(biāo)識碼]A?? ?[文章編號]2095-0616（2022）02-0042-04

New progress in the diagnosis and treatment of thin endometrium

CHEN Yuan??? LAN Ying??? SHU Qian??? LEI Xiaoni

Department of Gynecology，the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology，Guangxi，Liuzhou 545002，China

[Abstract] Endometrial thickness can reflect the functional state of the uterus to a certain extent. Too thin endometrium will affect embryo implantation and lead to infertility. In such case，the pregnancy rate will be lower even with assisted reproduction. Thin endometrium can be attributed to age，endocrine factors，endometrial injury and so on. In recent years，although various treatment methods have certain effects on thin endometrium，such as hormone therapy，improving uterine artery blood flow，stem cell intrauterine perfusion，regenerative medicine and so on，no consensus has been reached and the curative effect is not good. Therefore，there is a great development space in the treatment of thin endometrium，which provides a direction for gynecological clinical research. In order to effectively improve the clinical pregnancy rate，live birth rate and pregnancy outcome，this paper retrospectively summarizes the etiology，definition of “threshold”and relevant literature on treatment methods of thin endometrium，in order to provide some new methods and ideas for the treatment of thin endometrium.

[Key words] Thin endometrium;Pregnancy;Estrogen;Platelet-rich plasma;Intrauterine perfusion

子宮內(nèi)膜是反映女性月經(jīng)情況的重要指標(biāo)，也是女性是否能夠受孕并且生育的重要影響因素，如果子宮內(nèi)膜較薄，很可能會導(dǎo)致女性不孕[1]。關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的概念目前并無較為統(tǒng)一的說法，研究人員普遍接受的說法是：子宮內(nèi)膜的厚度如果在自然周期LH峰日時≤7 mm，則可認為是薄型子宮內(nèi)膜。近年來，越來越多的新方法運用到薄型子宮內(nèi)膜的治療當(dāng)中，但并無較大和較為權(quán)威的臨床試驗，僅有一些個案和小規(guī)模的實驗研究報道，其結(jié)果和療效均有待進一步證實。近兩年，濃縮的血小板血漿（platelet-riched plasma，PRP）用于治療薄型子宮內(nèi)膜也多為小樣本的臨床試驗，還需要更多的醫(yī)學(xué)工作者進行大樣本臨床研究以證實其療效。

1??? 薄型子宮內(nèi)膜概述

1.1??? 薄型子宮內(nèi)膜發(fā)病機制

目前，薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機制尚未明確，一些研究顯示，患者的年齡、女性工作壓力及不健康的生活方式等引起的內(nèi)分泌失調(diào)，子宮內(nèi)膜受到感染而引起的各類病變導(dǎo)致的損傷等原因，均能引發(fā)薄型子宮內(nèi)膜。以上原因只是基于部分的臨床試驗結(jié)果的判斷，仍有部分患者的發(fā)病機制不明。

1.1.1??? 年齡因素??? 相關(guān)研究顯示，年齡是薄型子宮內(nèi)膜的重要影響因素，賀麗人等[2]對145名24～43歲的女性患者進行分析，29～38歲女性占比88.28%，判斷年齡較大的女性更容易患薄型子宮內(nèi)膜。Bazyuta等[3]的研究也顯示，高齡女性的身體常出現(xiàn)生殖系統(tǒng)免疫功能問題，其生物活性物質(zhì)也明顯低于年輕女性，這些因素導(dǎo)致女性的子宮內(nèi)膜細胞不能正常生長和分化，從而導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜。提示子宮內(nèi)膜的厚度可受年齡影響，年齡越大越容易發(fā)生薄型子宮內(nèi)膜。

1.1.2??? 內(nèi)分泌因素??? 女性體內(nèi)的雌孕激素會刺激子宮內(nèi)膜上的雌激素受體，如果激素減少，可引起內(nèi)膜增生不良。長期口服避孕藥、卵巢功能障礙等會導(dǎo)致機體內(nèi)分泌紊亂，雌孕激素不足。另外，受體無法較敏感地接受雌激素刺激或基因呈現(xiàn)多態(tài)性，也會影響子宮內(nèi)膜的增殖[4]。如女性使用克羅米芬增加排卵時，該藥物會產(chǎn)生抗雌激素的作用，將子宮內(nèi)膜的雌激素受體消耗殆盡，大大降低雌激素刺激子宮內(nèi)膜的作用，從而影響子宮內(nèi)膜增殖[5]。

1.1.3??? 子宮內(nèi)膜損傷因素??? 臨床上，部分女性會接受人工流產(chǎn)、刮宮、宮腔鏡等手術(shù)和操作，這些操作對女性身體的損害較大，子宮內(nèi)膜也會受到一定的損傷。特別是炎癥、感染的發(fā)生，當(dāng)女性的內(nèi)膜基底層受到損傷時，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VECP）的表達會下降，導(dǎo)致血管發(fā)育出現(xiàn)異常，增加子宮內(nèi)膜血流阻力[6-7]，內(nèi)膜增生不良，從而出現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜。

1.2??? 薄型子宮內(nèi)膜對妊娠的影響

從形態(tài)學(xué)的角度，可將子宮內(nèi)膜分為功能層和基底層。功能層是胚胎植入的主要部位，正常情況下，在排卵后，其毛細血管網(wǎng)的血流量和氧氣張力會降低，有助于受精卵較好地著床。但是薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜功能層也相應(yīng)較薄，甚至無功能層，無法讓受精卵順利著床[8-9]。此時，受精卵會在基底層的螺旋靜脈周圍著床，在這個部位，受精卵會被濃度較高的氧氣影響，阻礙胚胎成功著床和發(fā)育。Kasius等[10]的研究分析表明，在輔助生殖技術(shù)中人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）注射內(nèi)膜厚度為7 mm時，是適于著床的子宮內(nèi)膜厚度臨界值，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時，女性成功妊娠的概率會明顯降低。在相關(guān)研究中也有提及，如果胚胎順利植入子宮內(nèi)膜，其厚度不能低于6 mm，否則很難成功植入其中。

2??? 薄型子宮內(nèi)膜治療

2.1??? 激素相關(guān)治療

2.1.1??? 雌激素??? 激素治療主要是大劑量雌激素治療，該療法已有十幾年的歷史，Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)其治療效果受到治療前子宮內(nèi)膜厚度的影響，子宮內(nèi)膜越薄治療時間越長，治療效果越差。目前為止，較好的治療方式是為患者補充雌激素。其中口服是最常用的方法，口服用藥效果欠佳可改用經(jīng)皮或是經(jīng)陰道給藥，或是口服聯(lián)合經(jīng)陰道、口服聯(lián)合經(jīng)皮等方法給藥，局部用藥可減少肝腎功能損害。但在臨床上，對于雌激素的應(yīng)用及其劑量的使用，還未獲得一致肯定，如患者長期、大量地使用該激素可能會增加雌激素依賴性腫瘤、動靜脈血栓栓塞性疾病或肝腎功能損害等風(fēng)險。

2.1.2??? 促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin- releasing hormone，GnRH）??? GnRH是人工合成的十肽類化合物，有研究表明[12]，在黃體期間使用這一治療方法，可明顯提高血清中的黃體生成素和雌激素的水平，雖然持續(xù)時間較短，但能同時增加生長因子、細胞因子及黏附分子的分泌，從而達到增加子宮內(nèi)膜厚度的效果。

2.2??? 改善子宮內(nèi)膜血流灌注的相關(guān)治療

相關(guān)研究表明[13]，薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生是受到子宮動脈血流阻礙的影響，因此，可采用改善血流灌注的方法來減少這一情況的發(fā)生，包括西地那非、阿司匹林、己酮可可堿、維生素E、盆底仿生物電刺激等。

2.2.1??? 西地那非??? 有研究表明[14]，西地那非對子宮動脈平滑肌作用后，能夠明顯增加子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)，從而對內(nèi)膜的生長發(fā)育起到積極作用，這一治療方法對薄型子宮內(nèi)膜和反復(fù)種植失敗的患者效果尤其明顯。另外，劉煒培等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，萬艾可治療薄型子宮內(nèi)膜的副作用較小，同時，陰道給藥的治療效果較口服用藥的妊娠率明顯較高。

2.2.2??? 阿司匹林??? 阿司匹林可將血小板活性有效降低，使血液循環(huán)更加暢通，同時其抗炎作用也能減輕子宮的血液收縮，減少子宮動脈的阻力，達到提高子宮內(nèi)膜容受性的目的。Hsich等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在幫助女性促排卵的治療中，少量使用阿司匹林能夠明顯增加臨床妊娠率。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林并不能很好地增加子宮內(nèi)膜厚度。因此，阿司匹林可以輔助內(nèi)膜增生治療。

2.2.3??? 己酮可可堿與維生素E??? 己酮可可堿是一種甲基黃嘌吟衍生物，可以有效幫助血管擴張，而維生素E可以抗氧化。相關(guān)研究顯示，己酮可可堿能夠有效提高胚胎種植率，而維生素E能夠有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，以此來保護胚胎種植，同時能明顯增強患者的子宮內(nèi)膜反應(yīng)，會產(chǎn)生一定的療效[17]。另外，有其他學(xué)者對子宮內(nèi)膜厚度<6 mm的患者聯(lián)合使用這兩種藥物，效果較為明顯，子宮內(nèi)膜的厚度和妊娠成功率都有顯著提高。還有學(xué)者提出，當(dāng)患者在接受許多常規(guī)治療后，癥狀仍無法改善時，該療法可對部分患者起到明顯作用[18]。

2.2.4??? 仿生物電刺激??? 盆底仿生物電刺激是臨床上常用的一種治療方法，其采用電刺激的方法，有效舒緩子宮平滑肌的收縮，減少子宮內(nèi)膜血流阻力，同時改善血液循環(huán)，達到促進子宮內(nèi)膜增殖的目的。其安全系數(shù)較高，且無創(chuàng)，是一種接受度較高的治療方法。孫鵬達等[19]研究結(jié)果顯示，這一療法使得患者免受藥物副作用的影響，可作為輔助治療推廣使用，但是該療法只能促進子宮內(nèi)膜血流速度，并不能使子宮內(nèi)膜厚度增加。

2.3? ??中醫(yī)治療

近年來，中醫(yī)中藥在提高子宮內(nèi)膜容受性方面有較多的研究成果，馮敬華等[20-21]研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血方以補腎益精，活血通脈的中藥為主，可使沖任胞宮氣血調(diào)和，增加子宮內(nèi)膜血流速度，促進子宮內(nèi)膜血管新生，使受損的子宮內(nèi)膜得到一定程度的修復(fù)，從而明顯增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，以助胎孕。但單一使用中醫(yī)中藥的治療效果欠佳，可能需要聯(lián)合西醫(yī)治療，發(fā)揮協(xié)同作用。

2.4??? 再生醫(yī)學(xué)

2.4.1??? 干細胞宮腔灌注??? 2014年，干細胞宮腔灌注用于薄型子宮內(nèi)膜的臨床治療，有相關(guān)研究[22]的成功案例顯示，干細胞宮腔灌注治療有助于女性子宮內(nèi)膜的修復(fù)和妊娠，但樣本量少，技術(shù)仍不成熟，干細胞的獲取相對困難。獲取骨髓間充質(zhì)干細胞的過程并不是無創(chuàng)的，這會大大增加患者受到感染和損傷的風(fēng)險;另外，在臨床應(yīng)用中，子宮內(nèi)膜干細胞可能會增加子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病;還有人胚胎干細胞應(yīng)用涉及的倫理問題;關(guān)于干細胞用量、是否應(yīng)用載體和干細胞的多向分化及不穩(wěn)定性等安全問題仍需大量試驗驗證[23-24]。

2.4.2??? 自體移植技術(shù)??? 近兩年來，薄型子宮內(nèi)膜的患者開始應(yīng)用PRP自體移植技術(shù)，大量的臨床研究證明PRP技術(shù)有助于子宮內(nèi)膜的增殖[25-26]。有研究顯示，在復(fù)蘇周期HRT行PRP宮腔注射，0.5～1.0 ml/次，72 h后內(nèi)膜厚度仍<7 mm者行2次治療，患者的子宮內(nèi)膜厚度有明顯增加，成功妊娠概率大大提高。目前，PRP自體移植的治療方法療效顯著，是臨床上比較新穎的一種療法，為改善薄型子宮內(nèi)膜提供新思路，但尚需更多、更深層次的研究。

3??? 結(jié)語

綜上所述，在臨床上，根據(jù)患者具體情況，可選擇治療薄型子宮內(nèi)膜的方法多樣，但目前尚無診療指南或共識，由于子宮內(nèi)膜的增殖是一個復(fù)雜過程，需要細胞因子、多種激素以及轉(zhuǎn)錄因子等相互作用和協(xié)調(diào)。所以單一治療方法對患者的治愈效果不明顯。當(dāng)前，雌激素療法聯(lián)合其他輔助療法是臨床上較為常規(guī)和有效的治療方法。PRP宮腔灌注用于治療薄型子宮內(nèi)膜已經(jīng)有體外研究證實，其可增厚子宮內(nèi)膜，已進行初步的臨床研究，是目前較新的一種治療方法，可考慮與雌激素、中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用，有待進一步的研究證實。

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