急性髓系白血病患者血清骨橋蛋白和VEGF水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

梁月雄 黃鵬程 李冰 司艷輝 莫淑宜 朱海峰

[摘要] 目的探討急性髓系白血病患者血清骨橋蛋白（OPN）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法選取2014年 1月至2016年 2月肇慶市第一人民醫(yī)院血液科急性髓系白血病患者62例為研究對(duì)象，常規(guī)進(jìn)行化療，檢測(cè)比較化療前、化療1 個(gè)療程以及化療2 個(gè)療程的 OPN 和 VEGF 水平，并隨訪觀察至少1 年。評(píng)價(jià)患者化療敏感性并統(tǒng)計(jì)其隨訪期間復(fù)發(fā)率。分析其血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)的關(guān)系以及其聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值。結(jié)果與化療前比較，患者化療1 個(gè)療程以及化療2 個(gè)療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低;與化療1 個(gè)療程比較，患者化療2 個(gè)療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低（ P <0.05）?；颊呖偩徑饴蕿?9.35%，隨訪期間復(fù)發(fā)率為29.03%。與緩解患者比較，未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。與無(wú)復(fù)發(fā)患者比較，復(fù)發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負(fù)相關(guān)（ r=-0.782、-0.858，P <0.05），與其復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)（ r=0.822、0.896， P <0.05）。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值良好，其中以化療2 個(gè)療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值最優(yōu)。結(jié)論急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)均密切相關(guān)且聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值良好，可能作為其化療敏感性和復(fù)發(fā)評(píng)估的參考指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 急性髓系白血病;骨橋蛋白;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;化療;敏感性;復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R733.71??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? ?[文章編號(hào)] 2095-0616（2022）06-0145-05

Analysis on the correlation of serum osteopontin and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia

LIANG? Yuexiong???? HUANG? Pengcheng???? LI? Bing???? SI? Yanhui???? MO? Shuyi???? ZHU? Haifeng

Department of Hematology， the First People’s Hospital of Zhaoqing， Guangdong， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of serum osteopontin （OPN） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia （AML）. Methods A total of 62 patients with AML in the Department of Hematology at the First People’s Hospital of Zhaoqing from January 2014 to February 2016 were selected as study subjects. All patients underwent conventional chemotherapy， and serum OPN and VEGF levels were detected and compared before chemotherapy and at 1 course and 2 courses of chemotherapy， and were followed up and observed for at least 1 year. The chemotherapy sensitivity of patients was evaluated and the relapse rate was calculated during the follow-up period. The correlation of serum OPN and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients was analyzed， and the value of the combination of serum OPN and VEGF levels in predicting relapse was also analyzed. Results Serum OPN and VEGF levels at 1 course and 2 courses of chemotherapy were lower than those before chemotherapy， and those at 2 courses of chemotherapy were lower than those at 1 course of chemotherapy （P <0.05）. The overall remission rate of patients was 69.35%， and the relapse rate during follow-up was 29.03%. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with remission than those in patiens with no remission （P <0.05）. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with relapse than those in patients with no relapse （P <0.05）. Spearman’s correlation analysis showed that serum OPN and VEGF levels were negatively correlated with the remission rate （r=-0.782， -0.858， P <0.05） and positively correlated with the relapse rate （r=0.822， 0.896， P <0.05） in AML patients undergoing chemotherapy. The results of receiveroperating characteristic （ROC） curve analysis showed that the combination of serum OPN and VEGF levels had good value in predicting relapse in AML patients before and after chemotherapy， with the best predictive value at 2 courses of chemotherapy. Conclusion Serum OPN and VEGF levels are closely correlated with the chemotherapy sensitivity and relapse in AML patients， and the combination of serum OPN and VEGF levels is of good value in predicting relapse， which may be used as a reference index for the assessment of chemotherapy sensitivity and relapse.

[Key words] Acute myeloid leukemia; Serum osteopontin; Vascular endothelial growth factor; Chemotherapy; Sensitivity; Relapse

急性髓系白血病是臨床常見的急性白血病，包括所有非淋巴細(xì)胞來(lái)源的急性白血病，其病情嚴(yán)重，治療困難，常用化療治療效果欠佳，預(yù)后情況較差 [1]。因此，對(duì)其化療效果進(jìn)行改善是目前亟須解決的問(wèn)題。急性髓系白血病受到遺傳因素的影響較大，其發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)基因的影響[2]。而骨橋蛋白（osteopontin， OPN）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）均是與多種癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的因子[3]。因此 OPN 和 VEGF 與急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展亦可能相關(guān)，可能應(yīng)用于其療效和預(yù)后等的評(píng)估，然而目前此方面研究仍較少，需進(jìn)一步證實(shí)。因此，本研究選取2014年 1月至2016年 2月肇慶市第一人民醫(yī)院（我院）血液科急性髓系白血病患者62例，檢測(cè)其血清 OPN 和 VEGF 水平，并分析其與化療敏感性以及治療后復(fù)發(fā)等情況的相關(guān)性，旨在尋找有效方法對(duì)急性髓系白血病療效和復(fù)發(fā)評(píng)估干預(yù)，以期改善療效和預(yù)后情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2014年 1月至2016年 2月我院收治的急性髓系白血病患者62例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分制訂的《急性髓系白血?。◤?fù)發(fā)難治性）中國(guó)診療指南（2011年版）》[4] 中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，依照骨髓象、免疫學(xué)以及遺傳學(xué)檢測(cè)確診為急性髓系白血病，均為初診初治，且第一療程獲益，性別、年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)： M3患者、合并其他內(nèi)外科病癥、精神異常、預(yù)計(jì)生存期短于1 個(gè)月以及中途轉(zhuǎn)出治療患者。5例患者因合并高血壓排除，2例因合并冠心病排除，3例因合并糖尿病排除，無(wú)患者中途轉(zhuǎn)出治療，最終納入急性髓系白血病患者62例，其中男35例，女27例，年齡11～ 86歲，平均（42.26±15.85）歲; WHO 分型[5]：M13 例， M222例， M412例， M523例， M6? 2例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2? 方法

62例急性髓系白血病患者均常規(guī)進(jìn)行化療，化療采用 DA 方案，即阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批準(zhǔn)文號(hào)： H20100595）100～ 200mg 靜滴，第1 ～7 天、柔紅霉素（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)： H44024361）40～ 60 mg 靜滴，第 1～ 3天，此為 1療程，間隔1 個(gè)月后進(jìn)行第2 個(gè)療程治療，共治療 2個(gè)療程，期間注意對(duì)患者的心肝肺腎等重要臟器進(jìn)行保護(hù)，并給予藥物止嘔、營(yíng)養(yǎng)支持以及感染預(yù)防等多種措施干預(yù)，患者均完成2 個(gè)療程化療?；熎陂g無(wú)患者死亡，化療后患者均門診隨訪至少 1年，隨訪截止日期為2017年 3月 31日，期間無(wú)患者失訪，隨訪率為100%。

1.3? 檢測(cè)方法

分別在化療前、化療1 個(gè)療程以及化療2 個(gè)療程時(shí)取空腹靜脈血3 ml 用于血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測(cè)，將獲得的血液標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行離心和冷藏處理，在取樣后1 d 內(nèi)完成所有相關(guān)檢測(cè)，血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，采用儀器為德國(guó) BMG Labtech 多功能酶標(biāo)儀，相關(guān)試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作由同一相關(guān)檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)1 年以上醫(yī)師根據(jù)儀器以及試劑盒說(shuō)明書的引導(dǎo)進(jìn)行。由主治醫(yī)師評(píng)價(jià)患者化療敏感性，并統(tǒng)計(jì)其隨訪期間復(fù)發(fā)率。

1.4? 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

化療敏感性[6]：分為完全緩解、部分緩解和未緩解，其中完全緩解為患者的血常規(guī)和骨髓紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常、原始粒細(xì)胞> 0.05且臨床癥狀和體征均消失;部分緩解為血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，原始粒細(xì)胞0.2～ 0.5且臨床癥狀和體征均好轉(zhuǎn);未緩解為患者的血常規(guī)、骨髓象均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，且臨床癥狀和體征無(wú)明顯改善?？偩徑饴? （完全緩解+ 部分緩解）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。采用 Spearman 相關(guān)分析法分析急性髓系白血病血清 O P N 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)的關(guān)系，采用受試者操作特性曲線（R O C ）分析急性髓系白血病化療前后血清 O P N 和 V E G F 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值，敏感度= 真陽(yáng)性例數(shù)/（假陰性 +真陽(yáng)性）例數(shù)×100%，特異度= 真陰性例數(shù) /（假陽(yáng)性+ 真陰性）例數(shù)×100%，準(zhǔn)確性=（真陽(yáng)性+ 真陰性）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x ±s）表示，行 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，采用 Spearman 進(jìn)行相關(guān)性分析， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 患者化療前后血清OPN和VEGF水平比較

與化療前比較，患者化療1 個(gè)療程以及化療 2個(gè)療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，與化療1 個(gè)療程比較，患者化療2 個(gè)療程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表1。

2.2? 患者療效和復(fù)發(fā)情況分析

化療完成后對(duì)患者化療敏感性進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中完全緩解、部分緩解和未緩解例數(shù)分別為21例、22例和19例，患者總緩解率為69.35%[（21+22）/62]。隨訪期間復(fù)發(fā)患者18例，無(wú)復(fù)發(fā)患者44例，復(fù)發(fā)率為29.03%（18/62）。

2.3? 不同化療敏感性以及復(fù)發(fā)情況患者化療前后的血清OPN和VEGF水平比較

與緩解患者比較，未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0 .0 5）。見表2。與未復(fù)發(fā)患者比較，復(fù)發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表3。

2.4? 急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)的關(guān)系分析

Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.782、-0.858， P=0.000、0.000），與其復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)（ r=0.822、0.896， P=0.000、0.000）。

2.5? 急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值分析

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值良好，其中以化療2 個(gè)療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值最優(yōu)。見表4 及圖1。

3 討論

近年來(lái)隨著生活方式和居住環(huán)境的改變，各類血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生率不斷升高。白血病是臨床較為常見的血液系統(tǒng)疾病，亦是嚴(yán)重危及人類健康和生命安全的血液系統(tǒng)疾病之一[7-8]。且急性髓系白血病作為侵襲性髓系腫瘤，其惡性程度高，病情發(fā)展快，治療困難，化療為目前常用手段[9-10]。雖然近年來(lái)隨著化療技術(shù)和藥物的不斷發(fā)展，白血病化療效果和生存預(yù)后均已取得了較大的改善，但仍有部分患者化療敏感性差，療效和預(yù)后欠佳[11]。本研究亦關(guān)注了急性髓系白血病患者的化療敏感性和復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示，急性髓系白血病患者的化療敏感性為69.35%，其復(fù)發(fā)率為29.03%，其化療敏感性仍較差，1年復(fù)發(fā)率就高達(dá)30%，療效和預(yù)后情況均較差，改善急性髓系白血病化療敏感性和預(yù)后是目前亟須解決的難題。

與其他癌癥一樣，急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展與癌癥基因的激活和抑癌基因的失活密切相關(guān)，多個(gè)基因參與了其疾病發(fā)生和發(fā)展[12-13]。通過(guò)相關(guān)基因檢測(cè)和干預(yù)可能有助于改善急性髓系白血病療效和預(yù)后。OPN 為內(nèi)分泌性糖蛋白，可通過(guò)多種組織細(xì)胞合成分泌，可通過(guò)與受體以及 CD44結(jié)合而對(duì)下游效應(yīng)基因進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)腫瘤血管生存和腫瘤生長(zhǎng)[14-15]。VEGF 亦是與腫瘤血管生成和生長(zhǎng)密切相關(guān)的因子，可通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力的受體結(jié)合，促進(jìn)腫瘤新生血管形成，這些新生的血管可為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧供以及代謝渠道，促進(jìn)腫瘤的不斷發(fā)展 [16-18]。因此， OPN 和 VEGF 與急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展相關(guān)，可能反映其病情發(fā)展?fàn)顩r，從而用于其療效和預(yù)后評(píng)估[19]。因此，本研究分析了急性髓系白血病患者的血清 OPN 和 VEGF 水平與化療敏感性和復(fù)發(fā)等情況的關(guān)系及其對(duì)疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，急性髓系白血病患者血清 OPN 和 VEGF 水平均較高，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的化療，其血清 OPN 和 VEGF 水平逐漸降低，提示血清 OPN 和 VEGF 水平與急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展均相關(guān)。且本研究化療未緩解患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均較高，而隨訪期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)患者化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平亦較高，提示其化療前后的血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性及復(fù)發(fā)均可能相關(guān)。進(jìn)一步的 Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療緩解率呈負(fù)相關(guān)，與其復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，可能用于其復(fù)發(fā)預(yù)后情況評(píng)估。而進(jìn)一步的 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，急性髓系白血病化療前后血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值良好，其中以化療2 個(gè)療程血清 OPN 和 VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值最優(yōu)，化療期間尤其是化療結(jié)束時(shí)血清 OPN 和 VEGF 水平的檢測(cè)可了解其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于化療結(jié)束時(shí)血清 OPN 和 VEGF 水平分別高于167.78、121.74 pg/ml 時(shí)需警惕其疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，密切觀察，加強(qiáng)干預(yù)，以預(yù)防復(fù)發(fā)等不良預(yù)后情況的發(fā)生。而采取措施對(duì) OPN 和 VEGF 進(jìn)行調(diào)控亦可能有助于其疾病病情的控制以及預(yù)后情況的改善。雖然本研究提示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)均密切相關(guān)且聯(lián)合預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的價(jià)值良好，但尚存在一定局限性，如并未對(duì)其具體作用機(jī)制及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行深入探討，后續(xù)將在擴(kuò)大樣本納入數(shù)量的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)其調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步分析，以期為該病的臨床治療及干預(yù)方案提供參考依據(jù)以理論支持。

綜上所述，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平與其化療敏感性和復(fù)發(fā)均相關(guān)，可能用于其化療敏感性和復(fù)發(fā)的評(píng)估，指導(dǎo)臨床干預(yù)，以期改善療效和預(yù)后。

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（收稿日期：2021-10-21）