糖尿病藥物不良反應(yīng)研究進(jìn)展

劉英英 劉秋美 于雪婷 楊瑩 馬麗秋

[摘要] 糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，需要進(jìn)行長期的治療。由于糖尿病類型不同，患者使用的藥物也有所不同。在藥物治療期間，雖然患者的疾病進(jìn)程有所控制，但是患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比例也較高，其不良反應(yīng)類型主要包括胃腸道反應(yīng)、低血糖反應(yīng)及皮膚反應(yīng)等，而不良反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡、依從性及知識缺乏等因素有關(guān)。糖尿病藥物所致不良反應(yīng)情況是臨床糖尿病藥物管理及監(jiān)測的重要參考因素。本文將從糖尿病的概念、糖尿病藥物不良反應(yīng)、影響糖尿病發(fā)生不良反應(yīng)的因素及處理不良反應(yīng)的相關(guān)護(hù)理干預(yù)這幾方面進(jìn)行闡述。希望能夠掌握糖尿病藥物所致不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提升糖尿病患者臨床藥物治療的安全性，也為糖尿病患者的合理用藥及臨床新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病;藥物;不良反應(yīng);研究進(jìn)展

[中圖分類號] R977.1+5??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A??? [文章編號] 2095-0616（2022）06-0052-05

近年來，社會經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的同時(shí)，糖尿病患病率在我國及全世界各地都呈上升趨勢。研究顯示，從1980年到2016年，全世界成人糖尿病患者數(shù)量增加3 倍左右[1]。我國糖尿病患病率則達(dá)到 11.6%，并且每年以1%的速度遞增[2]。糖尿病的五大治療方式包括飲食控制、運(yùn)動鍛煉、糖尿病教育、藥物治療和手術(shù)治療，而藥物治療是糖尿病治療中最主要和最有效的治療方式[3]。在控制癥狀及延緩疾病進(jìn)展中，藥物治療發(fā)揮著極大的作用，但與此同時(shí)，長期使用藥物也會給患者帶來許多不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生在根據(jù)患者糖尿病類型的不同選擇個(gè)體化用藥時(shí)，也需要考慮各種藥物發(fā)生不良反應(yīng)的情況，及時(shí)控制藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者的依從性，以達(dá)到最好的治療效果。本文就糖尿病藥物不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)護(hù)人員給予患者合理安全用藥，降低不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 糖尿病的概念

糖尿病是由于胰島素分泌不足和/ 或胰島素作用缺陷而引起的全身性的代謝性疾病，其主要特征是慢性高血糖，并伴有糖類、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂及急性或慢性的并發(fā)癥[4]。因此，糖尿病的防治對人們的身心健康具有舉足輕重的作用[5]。

2 糖尿病藥物治療的不良反應(yīng)

目前，糖尿病暫時(shí)還沒有完全有效的治療手段，主要是以藥物加以控制[6]，對大多數(shù)患者病情起到良好的控制效果。同時(shí)，合理規(guī)范用藥能確保用

藥安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，有利于患者的疾病控制[7]。但是，無論是口服降糖藥還是注射胰島素，都會產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.1? 口服降糖藥不良反應(yīng)

2.1.1? 磺酰脲類磺酰脲類是口服降糖藥中比較傳統(tǒng)的一類藥物，屬于促胰島素分泌劑[8]?；酋ｋ孱愔饕m用于胰島 B 細(xì)胞功能正常的非肥胖2 型糖尿病患者[9]。其代表藥物主要包括格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特。

常見臨床不良反應(yīng)主要有低血糖、消化道癥狀、變態(tài)反應(yīng)及代謝和營養(yǎng)障礙等[10]。其中，孫露等[11]研究發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪還會引起造血系統(tǒng)可逆性變化等;格列本脲會造成肝功能損害、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、血小板減少等;格列美脲可引起低血糖、暫時(shí)性視力障礙、血液系統(tǒng)血常規(guī)改變等;格列齊特會引起皮膚反應(yīng)、視力障礙等。由于藥物間的相互作用，也會出現(xiàn)一系列不良事件，需引起重視。

2.1.2? 雙胍類降糖藥雙胍類藥物是治療2 型糖尿病的常規(guī)藥物，美國糖尿病協(xié)會推薦的首選藥物為二甲雙胍[12]。

最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉等[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，如果添加胃腸微生物調(diào)節(jié)劑可以中和、減緩二甲雙胍所導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)[14]。因此，在未來可以進(jìn)一步研究二甲雙胍劑型對其不良反應(yīng)的改善。其次是低血糖，主要對糖原產(chǎn)生和分解進(jìn)行抑制，副作用比較明顯，使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的不適感[15]。Lamounier等 [16]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者至少發(fā)生一次低血糖不良反應(yīng)的數(shù)量達(dá)到一半以上，而無癥狀低血糖不良反應(yīng)占到10.6%，嚴(yán)重低血糖不良反應(yīng)占到10.3%。所以，在用藥過程中，要密切監(jiān)測血糖，可有效預(yù)防低血糖的發(fā)生。

而乳酸中毒也是二甲雙胍的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，其中頭暈、嗜睡、呼吸困難是主要臨床癥狀表現(xiàn)。二甲雙胍可改變?nèi)樗嵫h(huán)，也是引起乳酸堆積、乳酸中毒的機(jī)制[17]。二甲雙胍如果引起乳酸中毒，其死亡率可高達(dá)50%[18]。因此，在用藥過程中，避免一次性大量用藥，可預(yù)防發(fā)生乳酸中毒[19]。

在2 型糖尿病患者中，由二甲雙胍引起的維生素 B12缺乏的發(fā)生率達(dá)7.0%～ 22.5%[20]，而且還可使患者出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血[21]。目前，二甲雙胍引起的2 型糖尿病患者維生素 B12缺乏的機(jī)制還未完全清楚[22]。

另外研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可以導(dǎo)致肝臟損害[23]、誘發(fā)急性胰腺炎[24]、低鎂血癥[25]、白細(xì)胞破裂性血管炎[26]。雖然這些不良反應(yīng)的發(fā)生率不高，但在用藥時(shí)，也要辨別好藥物的適應(yīng)證及禁忌證。? 2.1.3?? α-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖和伏格列糖是α-葡萄糖苷酶抑制藥中使用率較高的藥物。在《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》高血糖治療路徑中，α-糖苷酶抑制劑的使用推薦名次為第二，僅亞于二甲雙胍[27]，所致不良反應(yīng)能涉及全身多個(gè)系統(tǒng)。張文鑫等[28]研究發(fā)現(xiàn)，α-葡萄糖苷酶抑制藥不良反應(yīng)如下：消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是最常見的，包括惡心、厭食、腹脹、肝功能異常、口唇腫脹、黏膜充血、腹部疼痛;皮膚及其附件不良反應(yīng)包括瘙癢、皮疹、皮膚黃染、口周皮膚瘙癢;神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括失眠、焦躁、鞏膜黃染、口麻;心腦血管系統(tǒng)不良反應(yīng)包括胸悶、心慌、急性脈管炎;全身性損害的不良反應(yīng)包括乏力、發(fā)熱;呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)包括氣短、喘憋。

以往文獻(xiàn)表明，如果糖尿病患者長期服用阿卡波糖，不良反應(yīng)就會明顯發(fā)生，這些不良反應(yīng)的發(fā)生會對患者的治療及預(yù)后效果產(chǎn)生消極影響。因此，有效的治療方案是非常關(guān)鍵的[29]。

2.1.4? 噻唑烷酮類噻唑烷酮類主要代表藥物是羅格列酮和吡格列酮，減少胰島素的抵抗是其主要作用，能夠有效改善高血糖的情況[30]。

臨床研究結(jié)果顯示，主要的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)損害、內(nèi)分泌失調(diào)、心血管系統(tǒng)損害、骨骼系統(tǒng)損害、皮膚及附件異常、代謝和營養(yǎng)障礙、肝膽系統(tǒng)損害、紅細(xì)胞異常[31]。

2.1.5? 非磺酰脲類胰島素促泌藥主要代表藥物是瑞格列奈和那格列奈，是非磺酰脲類胰島素促泌藥。主要不良反應(yīng)是頭暈、心悸[32]，其次是低血糖反應(yīng)、呼吸道感染、頭痛等;比較罕見的是腹痛、惡心;極為罕見的是視覺異常、肝功能異常、腹瀉、嘔吐、便秘[33];還有腎功能異常的表現(xiàn)[34]。瑞格列奈主要的不良反應(yīng)為低血糖和肝損害，發(fā)生率可達(dá)80.77%[35]。其中，高齡和劑量過大是導(dǎo)致這兩種藥物發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素。因此，醫(yī)生應(yīng)該特別注意糖尿病老年患者使用瑞格列奈，應(yīng)該從小劑量開始，逐漸增加藥物的劑量。同時(shí)，也要注意與其他藥物的相互作用，保證患者安全用藥[35]。

2.2? 胰島素不良反應(yīng)

臨床上應(yīng)用胰島素十分廣泛，胰島素治療可以控制糖尿病患者的病情進(jìn)展，可以有效減少并發(fā)癥[36]。但是，使用胰島素時(shí)也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。

其中，低血糖是胰島素治療最常見、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要是由于未按時(shí)進(jìn)餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有缺陷、胰島素劑量使用過大。低血糖反應(yīng)早期可出現(xiàn)面色蒼白、出汗、心跳加快、頭昏、心慌、饑餓感等;晚期可以出現(xiàn)頭痛、頭暈、精神錯(cuò)亂;嚴(yán)重者還可引起昏迷、休克，甚至導(dǎo)致患者死亡[37]。

有文獻(xiàn)報(bào)道[38]，胰島素注射一段時(shí)間，注射部位可出現(xiàn)瘙癢、紅腫、紅斑和灼燒感，嚴(yán)重者會出現(xiàn)全身蕁麻疹。如果患者發(fā)生過敏反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員要做到積極地與患者及家屬溝通，并且要積極采取應(yīng)對措施，同時(shí)也要密切觀察其過敏反應(yīng)，做好應(yīng)急準(zhǔn)備[39]。

長期使用胰島素，并且在同一個(gè)部位反復(fù)注射的患者，可出現(xiàn)脂肪萎縮。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)面部及四肢水腫。需告知患者要經(jīng)常更換注射部位，腹部、臀大肌、上臂三角肌可以輪流注射，并且采用室溫的胰島素注射，可以在一定程度上預(yù)防皮下脂肪萎縮[40]。

有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療1 型糖尿病患者時(shí)，患者體內(nèi)在第3 年可出現(xiàn)胰島素抗體，并且能夠?qū)е乱葝u素抵抗的發(fā)生。需醫(yī)護(hù)人員向社區(qū)糖尿病人群中加強(qiáng)其健康宣教與指導(dǎo)，提高患者自我管理體重與控制血糖水平的意識[41]。

3 影響糖尿病發(fā)生不良反應(yīng)的因素

3.1? 年齡

根據(jù)2015年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)可知[42]，>65歲老年患者發(fā)生不良反應(yīng)比例高達(dá)21.5%，是成人的4 ～8 倍[43]。原因在于高齡人群病程長，通常合并冠心病、高血壓等多種基礎(chǔ)疾病，自主神經(jīng)功能紊亂，循環(huán)系統(tǒng)功能衰退，且隨年齡升高，對藥物劑量的個(gè)體差異逐漸增大，進(jìn)而影響藥物代謝，降低藥物耐受力，減小藥效閾值，從而降低患者對低血糖的調(diào)節(jié)能力，增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[44]。

3.2? 患者依從性低

我國老年人糖尿病發(fā)病率較高，近年來，老年糖尿病患者數(shù)量不斷上升。有效地控制血糖、延緩病程進(jìn)展的關(guān)鍵就是科學(xué)、規(guī)范地使用藥物[45]。但是，由于老年糖尿病患者多有并發(fā)癥，且用藥多種多樣、療程較長、費(fèi)用也較高，導(dǎo)致降低了患者用藥的依從性，而影響其治療效果，進(jìn)一步導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[46]。

3.3? 患者知識缺乏

由于老年糖尿病患者文化程度普遍不高，獲取糖尿病有關(guān)知識比較局限，導(dǎo)致患者不能了解糖尿病是終身需要治療的疾病[47]，而且對藥物相關(guān)作用和機(jī)制也不清楚，不能提早預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，出現(xiàn)不良反應(yīng)也不能及時(shí)采取相應(yīng)措施來加以控制。這就需要醫(yī)護(hù)人員向患者講解藥物可產(chǎn)生的不良反應(yīng)，向患者講解服用藥物應(yīng)該注意的事項(xiàng)。此外，還應(yīng)該讓患者及家屬掌握不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的應(yīng)對措施。

4 不良反應(yīng)的護(hù)理干預(yù)

4.1? 精細(xì)化護(hù)理

楚偉英等[48]研究表明，精細(xì)化護(hù)理可顯著提高患者的干預(yù)效果，降低患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，之后可對這方面深入研究，也可應(yīng)用到其他各種藥物中，為患者的健康恢復(fù)提供更有效的護(hù)理措施。

4.2? 延續(xù)護(hù)理

駱小青等[49] 研究表明，定期通過不同途徑科普相關(guān)專業(yè)知識，指導(dǎo)患者在用藥、飲食、監(jiān)測、運(yùn)動、睡眠等方面正確實(shí)施。幫助患者總結(jié)分析病情變化的根本原因，歸納糖尿病控制的有利因素，據(jù)此進(jìn)行生活行為的適度調(diào)整，使其恢復(fù)信心、提高自我管理能力、形成良好的生活習(xí)慣和踐行健康行為等，從而使血糖值長期得到有效控制，大大減少或延緩2 型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，具有臨床推廣應(yīng)用的意義。

4.3? 整體護(hù)理

陳玉榮[50]研究表明，老年糖尿病患者在胰島素注射中實(shí)施整體護(hù)理干預(yù)。對患者的益處主要體現(xiàn)在三個(gè)方面。首先，整體護(hù)理可以幫助患者減輕不良的情緒，可以提高患者的配合依從性;其次，整體護(hù)理可以提高患者對疾病以及胰島素注射等方面的認(rèn)知;最后，整體護(hù)理控制患者的血糖水平效果很好，從而能夠達(dá)到理想的治療效果。通過對患者實(shí)施整體護(hù)理干預(yù)，顯著降低了患者的血糖水平，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，整體護(hù)理干預(yù)是一種值得臨床深入研究與借鑒應(yīng)用的護(hù)理方式。

4.4? 全程護(hù)理

張克泉[51]研究表明，全程護(hù)理可以有效改善冠心病合并糖尿病介入治療患者的血液指標(biāo)，提高患者的遵醫(yī)行為和生活質(zhì)量，進(jìn)一步降低不良反應(yīng)。此研究雖然不是針對藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，但是具有很好的參考價(jià)值，在臨床上也有很好的推廣價(jià)值。

4.5? 系統(tǒng)化護(hù)理

張娟[52]研究表明，系統(tǒng)化護(hù)理可以改變患者不良飲食習(xí)慣及用藥方法等。研究顯示，系統(tǒng)化護(hù)理在糖尿病腎病血液透析患者中進(jìn)行，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，而且患者的生活質(zhì)量也得到了提高，在藥物應(yīng)用過程中也具有很好的參考價(jià)值。

5 存在問題與展望

糖尿病在國內(nèi)、全世界發(fā)病率均較高，且逐年增加。糖尿病患者需要接受終身治療和綜合治療等，但糖尿病患者主要存在于老年人中，文化程度也相對偏低。同時(shí)，在藥物依從性方面也存在著很大的問題，并且意識不到藥物的不良反應(yīng)。無論是口服降糖藥還是胰島素，相關(guān)研究雖然較多，但是局限于某個(gè)醫(yī)院或社區(qū)，推廣程度不夠，未來可以加強(qiáng)這方面的力度，讓糖尿病患者認(rèn)識到相關(guān)的重要性，了解各種藥物的不良反應(yīng)，并且能夠辨別不良反應(yīng)的發(fā)生，在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)能夠及時(shí)采取應(yīng)對措施，防止病情加重，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

6 小結(jié)

糖尿病在世界范圍內(nèi)發(fā)生率是非常高的，藥物治療是最常用的手段之一。治療糖尿病的藥物種類雖然很齊全，但藥物發(fā)生的不良反應(yīng)相對也較多。國內(nèi)針對藥物的不良反應(yīng)采取的護(hù)理干預(yù)相關(guān)研究也越來越多，此后要重視患者的服藥舒適度，醫(yī)護(hù)人員也要明確糖尿病類型與分期，對患者合理用藥，并采取相應(yīng)措施來降低不良反應(yīng)的發(fā)生。本文整體概括了糖尿病概念、藥物不良反應(yīng)、影響藥物發(fā)生不良反應(yīng)的因素及對不良反應(yīng)發(fā)生的有關(guān)護(hù)理措施。本文涉及藥物可能有些不全面，尤其是治療糖尿病的新型藥物未進(jìn)行闡述，不良反應(yīng)也相對不夠全面，護(hù)理干預(yù)參考外文文獻(xiàn)較少，此后會加強(qiáng)這方面的研究。

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（收稿日期：2022-01-02）