感染性骨不連診斷的挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議

感染性骨不連一直是臨床工作中的巨大挑戰(zhàn)，對(duì)患者自身的經(jīng)濟(jì)、生活、心理、身體等都會(huì)造成災(zāi)難性的影響，是骨科醫(yī)師最不想面臨的骨折并發(fā)癥之一。感染性骨不連的首要目標(biāo)就是控制感染，然后進(jìn)行骨缺損的重建。近年來雖然已有眾多的研究工作聚焦感染性骨不連，在臨床中也有相對(duì)成熟的治療技術(shù)供骨科醫(yī)師使用，比如目前臨床中常用的骨搬運(yùn)技術(shù)、Masquelet 技術(shù)、骨移植等均取得了良好的治療效果，但上述骨重建技術(shù)治療的前提是對(duì)感染的明確診斷和處理，如果對(duì)骨感染缺乏足夠重視，骨不連的治療就不可能成功。而目前臨床中在感染的診斷時(shí)，仍有很多地方具有爭(zhēng)議，而這些尚不明確的地方也是今后具有重要研究?jī)r(jià)值的課題方向

。在此，筆者將提出目前感染性骨不連診斷中存在的挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議，拋轉(zhuǎn)引玉，引導(dǎo)更多研究工作聚焦關(guān)注這些問題，為后期獲得更加明確的臨床診療效果提供幫助。

1389年法令規(guī)定治安法官出席季審法庭開庭審理案件一天獲得4先令補(bǔ)助，書記官一天2先令補(bǔ)助，每次開庭補(bǔ)助至多按3天計(jì)算。[2]6治安法官可以申請(qǐng)差旅補(bǔ)助，如果治安法官用自己的摩托車或汽車出行，根據(jù)車排量的大小每英里有一定的補(bǔ)助。

一、感染性骨不連的定義

感染性骨不連的定義仍存在一定的爭(zhēng)議。感染性骨不連同時(shí)具有感染和骨不連兩個(gè)因素，因感染因素導(dǎo)致的骨不連才稱為感染性骨不連。而傳統(tǒng)的骨不連定義為骨折后至少 9 個(gè)月，并且連續(xù) 3 個(gè)月沒有進(jìn)一步愈合傾向稱為骨不連。也有學(xué)者將骨折在 2 倍于正常的愈合時(shí)間內(nèi)仍未愈合定義為骨不連。無論哪一種定義，都要結(jié)合臨床實(shí)際，考慮每例患者的個(gè)性化差異，不能一概而論。診斷感染性骨不連，在已有明確感染的前提下，是否仍要嚴(yán)格遵守 9 個(gè)月的觀察期，目前仍存在一定爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為，如早期已經(jīng)有明確感染的癥狀，骨折斷端對(duì)比以前或持續(xù)觀察后，存在明確的骨質(zhì)吸收破壞擴(kuò)大，預(yù)期難以自我愈合，即可在明確感染診斷的同時(shí)，診斷感染性骨不連的發(fā)生，不必拘泥于 9 個(gè)月的觀察時(shí)限。因?yàn)楦腥拘怨遣贿B的特殊性，其危害性和治療難度均明顯大于其它類型的骨不連，延誤治療常導(dǎo)致災(zāi)難性的后果，所以筆者提倡積極診斷，主動(dòng)干預(yù)，采取激進(jìn)的態(tài)度，將感染性骨不連的危害降到最低。

二、感染性骨不連的診斷

感染性骨不連的臨床診斷目前仍存在一定困難，感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于感染性骨不連，感染的診斷是首要的。對(duì)于有明確竇道或是膿液分泌物等顯著感染癥狀的骨不連患者，診斷一般比較容易，但臨床上經(jīng)常會(huì)遇到局部無明顯感染癥狀的低毒性感染性骨不連，其感染的診斷非常困難，如果無法明確診斷感染，會(huì)對(duì)骨不連的手術(shù)方案選擇造成巨大困擾。2018 年 AO 專家共識(shí)認(rèn)為對(duì)于感染的診斷，需要形成兩個(gè)不同權(quán)重的標(biāo)準(zhǔn)，可分為確定性診斷和提示性診斷。確定性診斷包括 4 點(diǎn)：（ 1 ） 瘺管、竇道或傷口裂開；（ 2 ） 傷口流膿或術(shù)中發(fā)現(xiàn)膿液；（ 3 ） 兩個(gè)獨(dú)立點(diǎn)深部組織培養(yǎng)標(biāo)本或內(nèi)植物表面標(biāo)本發(fā)現(xiàn)同樣的細(xì)菌；（ 4 ） 術(shù)中取出的深部組織標(biāo)本經(jīng)組織病理學(xué)檢查確認(rèn)存在微生物。只要滿足一個(gè)條件即可明確感染的存在。除了這 4 點(diǎn)以外，其它癥狀體征和檢查都屬于提示性診斷標(biāo)準(zhǔn)，只能表明感染可能存在。提示性診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（ 1 ） 臨床表現(xiàn)：不負(fù)重的新發(fā)疼痛、局部紅腫脹、皮溫增高、發(fā)熱；（ 2 ） 影像學(xué)檢查：骨溶解、內(nèi)固定松動(dòng)、死骨形成、骨愈合進(jìn)程受阻、骨膜反應(yīng)；（ 3 ） 發(fā)現(xiàn)致病菌：術(shù)中深部組織或者內(nèi)植物表面多次取樣，只有一份標(biāo)本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；（ 4 ） 升高的血清炎癥標(biāo)志物：包括紅細(xì)胞沉降率 （ erythrocyte sedimentation rate，ESR ）、白細(xì)胞 （ white blood cell，WBC ） 計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白 （ C-reactive protein，CRP ） 二次上升或者一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)增高，在排除其它原因所致感染的情況下可以認(rèn)為是提示性診斷

。感染的診斷形成兩個(gè)不同權(quán)重的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于大多數(shù)患者，提示性診斷的情況臨床更為常見，基于積極診斷的前提，一旦出現(xiàn)提示性診斷條件，結(jié)合患者具體情況，即可高度提示感染性骨不連的可能性較大，這對(duì)臨床醫(yī)師的治療選擇具有積極的作用，采用更為保險(xiǎn)的治療手段確保控制感染，減少手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。另外術(shù)者需要在手術(shù)計(jì)劃中增加深部取樣的步驟，多次取深處組織送細(xì)菌培養(yǎng)或病理檢測(cè)，以最終獲得是否有感染的明確證據(jù)。

三、血清炎癥因子

傳統(tǒng)的血清炎癥因子包括 WBC、ESR、CRP、降鈣素原 （ procalcitonin，PCT ）、白細(xì)胞介素-6（ interleukin-6，IL-6 ），一直以來用于感染的診斷和監(jiān)測(cè)。目前大部分醫(yī)院臨床術(shù)前常規(guī)行 WBC、ESR、CRP、PCT、IL-6 檢測(cè)，5 項(xiàng)指標(biāo)中出現(xiàn)異常升高的指標(biāo)越多，提示感染的可能性越大。腫瘤壞死因子 α（ tumor necrosis factor α，TNF-α ） 及血清淀粉樣蛋白 A （ serum amyloid A，SAA ）、α-防御素、D-二聚體、鈣衛(wèi)蛋白等在感染中的診斷應(yīng)用近期也多有報(bào)道，但其價(jià)值有待進(jìn)一步研究評(píng)估，目前還不能作為感染的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)

。目前多數(shù)血清炎癥因子在感染中的特異性并不高，炎癥因子水平升高時(shí)需高度警惕感染的可能性，但其水平正常時(shí)也并不能排除感染。所以目前的研究多關(guān)注于新型炎癥因子的發(fā)掘以及多因子聯(lián)合診斷，以提高血清學(xué)對(duì)感染診斷的特異性和敏感性。

四、影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查非常重要，不僅可以提示感染的證據(jù)，同時(shí)可以評(píng)價(jià)內(nèi)植物松動(dòng)和骨愈合的情況，但均存在一定的不足，目前只能作為提示性診斷的依據(jù)。除了 X 線、CT、MRI，臨床中常用各種核素顯像成像技術(shù)以輔助診斷感染，目前仍存在一定的爭(zhēng)議。SPET-CT 和 WBC 示蹤是該領(lǐng)域中使用最普遍的方法。锝-99 同位素的局部聚焦具有一定的局限性，其敏感性高，特異性差，高代謝的閾值水平有時(shí)可提示感染的范圍，但常難以完全區(qū)分感染與骨折或炎癥代謝的界限，判斷價(jià)值有限

。WBC 示蹤檢查也存在同樣的問題，不適用于服用抗生素后的患者

。

總之，要提高數(shù)學(xué)課堂練習(xí)的有效性，需要教師用心去思索，相互滲透不同的教學(xué)策略，我們的孩子們也會(huì)變得樂學(xué)、愛學(xué)數(shù)學(xué)。

FDG-PET 被研究證實(shí)具有更高的特異性和敏感性，但主要的問題就是費(fèi)用過于昂貴，性價(jià)比低導(dǎo)致難以大范圍推廣使用

。

五、組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)是否可以作為診斷的標(biāo)準(zhǔn)目前也存在一定的爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)發(fā)表的骨折相關(guān)感染專家共識(shí)，一致建議將任意 5 個(gè)高倍鏡 （×400 倍 ） 視野，每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量 ≥ 5 個(gè)作為骨感染的病理診斷標(biāo)準(zhǔn) （ 含術(shù)中快速冰凍病理 ）

。但在實(shí)際臨床工作中，組織病理學(xué)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果常受人為因素影響，包括取樣部位的影響以及病理閱片人經(jīng)驗(yàn)的影響。另外中性粒細(xì)胞一般在急性感染時(shí)參與炎癥反應(yīng)，而后期慢性炎癥時(shí)多以淋巴細(xì)胞為主，人體內(nèi)復(fù)雜的情況導(dǎo)致炎癥細(xì)胞差異性較大，炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)在某些情況下還會(huì)受到骨折愈合進(jìn)程的影響，這使得臨床醫(yī)師很難做出決斷

。而對(duì)術(shù)中獲取的深部組織，進(jìn)行病理學(xué)特殊染色，如明確發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，則可以作為診斷感染的病原學(xué)依據(jù)。革蘭染色是診斷革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌最常用的方法。但由于敏感性低，所以只有在陽性的情況下才具備參考意義。

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果雖然可以作為確定性的感染證據(jù)，但在臨床中有時(shí)常難以獲得明確的培養(yǎng)證據(jù)，導(dǎo)致診斷的失誤。臨床中對(duì)于有明確竇道的患者，不建議術(shù)前常規(guī)采集竇道分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏，因竇道分泌物培養(yǎng)結(jié)果與術(shù)中感染組織細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的一致性不高。對(duì)于懷疑細(xì)菌生物膜感染、內(nèi)植物標(biāo)本培養(yǎng)陰性時(shí)，可將取出的內(nèi)植物送實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行超聲波降解，破壞細(xì)菌生物膜，以提高培養(yǎng)陽性率。在骨感染的組織培養(yǎng)中建議使用“3-2-1”原則，即術(shù)中至少取 3 個(gè)疑似感染組織的部位進(jìn)行致病菌培養(yǎng)，有 2 點(diǎn)培養(yǎng)出相同致病菌診斷即可成立，而對(duì)于高毒力致病菌，如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等，只要培養(yǎng)出 1 點(diǎn)，骨感染的診斷即可成立

。但目前臨床中細(xì)菌培養(yǎng)仍然存在需要術(shù)中取材、培養(yǎng)時(shí)間過長(zhǎng)、培養(yǎng)率低、存在污染可能的缺點(diǎn)，難以對(duì)術(shù)前規(guī)劃提供有效的依據(jù)

。雖然很多研究嘗試采用分子生物學(xué)診斷感染，如聚合酶鏈反應(yīng)（ polymerase chain reaction，PCR ） 進(jìn)行病原微生物的檢測(cè)，但其難以區(qū)分細(xì)菌活性以及藥敏情況，存在較高的假陽性，其診斷價(jià)值仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支撐，需要進(jìn)一步優(yōu)秀的前瞻性臨床研究證實(shí)

。熒光原位雜交技術(shù)可能是一種很有前途的觀察組織樣本中細(xì)菌和生物膜的方法，通過設(shè)計(jì)特異性的分子探針將細(xì)菌進(jìn)行熒光標(biāo)記，可直接觀察細(xì)菌微生物在組織中的分布情況，但目前仍需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證結(jié)果

。

2.3 兩組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組圍手術(shù)期總并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.659，P=0.031)。觀察組隨訪2年，未見網(wǎng)片侵蝕、感染現(xiàn)象發(fā)生。見表3。

六、總結(jié)

鑒于感染性骨不連診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的上述問題和爭(zhēng)議，筆者建議引入感染性骨不連的綜合診斷評(píng)分系統(tǒng)，通過對(duì)不同的診斷指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重分配，結(jié)合患者個(gè)人情況進(jìn)行綜合評(píng)定。對(duì)于評(píng)分高度懷疑感染性骨不連的應(yīng)堅(jiān)持積極診斷，感染處理優(yōu)先的原則，指導(dǎo)治療方案的選擇，避免出現(xiàn)感染漏診或是復(fù)發(fā)的可能性，將感染性骨不連的危害性降到最低，實(shí)現(xiàn)患者的利益最大化。

[1]Morgenstern M, Kühl R, Eckardt H, et al. Diagnostic challenges and future perspectives in fracture-related infection[J]. Injury, 2018,49(Suppl 1):S83-S90. DOI: 10.1016/S0020-1383(18)30310-3.

[2]Metsemakers WJ, Morgenstern M, McNally MA, et al. Fracture-related infection: a consensus on definition from an international expert group[J]. Injury, 2018, 49(3):505-510. DOI: 10.1016/j.injury.2017.08.040.

[3]Metsemakers WJ, Kuehl R, Moriarty TF, et al. Infection after fracture fixation: current surgical and microbiological concepts[J]. Injury, 2018,49(3):511-522. DOI: 10.1016/j.injury.2016.09.019.

[4]Ettinger M, Calliess T, Kielstein JT, et al. Circulating biomarkers for discrimination between aseptic joint failure, low-grade infection, and high-grade septic failure[J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(3):332-341. DOI: 10.1093/cid/civ286.

[5]Govaert GA, IJpma FF, McNally M, et al. Accuracy of diagnostic imaging modalities for peripheral post-traumatic osteomyelitis: a systematic review of the recent literature[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 44(8):1393-1407. DOI: 10.1007/s00259-017-3683-7.

[6]Lee YJ, Sadigh S, Mankad K, et al. The imaging of osteomyelitis[J]. Quant Imaging Med Surg, 2016, 6(2):184-198. DOI: 10.21037/qims.2016.04.01.

[7]Govaert GAM, Glaudemans AWJM. Nuclear medicine imaging of posttraumatic osteomyelitis[J]. Eur J Trauma Emerg Surg, 2016,42(4):397-410. DOI: 10.1007/s00068-016-0647-8.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)創(chuàng)傷骨科學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)外固定與肢體重建學(xué)組, 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)創(chuàng)傷外科醫(yī)師分會(huì)創(chuàng)傷感染專家委員會(huì), 等. 中國(guó)骨折內(nèi)固定術(shù)后感染診斷與治療專家共識(shí) (2018 版)[J]. 中華創(chuàng)傷骨科雜志, 2018, 20(11):929-936. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-7600.2018.11.002.

[9]Klein MJ, Bonar SF, Freemont T. Non-neoplastic diseases of bones and joints[M]. American Registry of Pathology: Armed Forces Institute of Pathology, 2011.

[10]Costerton JW, Post JC, Ehrlich GD, et al. New methods for the detection of orthopedic and other biofilm infections[J]. FEMS Immunol Med Microbiol, 2011, 61(2):133-140. DOI: 10.1111/j.1574-695X.2010.00766.x.

[11]Omar M, Suero EM, Liodakis E, et al. Diagnostic performance of swab PCR as an alternative to tissue culture methods for diagnosing infections associated with fracture fixation devices[J]. Injury, 2016, 47(7):1421-1426. DOI: 10.1016/j.injury.2016.04.038.

[12]Xu Y, Larsen LH, Lorenzen J, et al. Microbiological diagnosis of device-related biofilm infections[J]. APMIS, 2017, 125(4):289-303. DOI:10.1111/apm.12676.