免疫卡控點(diǎn) PD-1/PD-L1 在腫瘤免疫中的研究進(jìn)展

田文霞 趙玲 孟憲霞

[摘要]腫瘤的發(fā)病率和病死率逐年升高，而現(xiàn)有的治療手段有限。目前免疫卡控點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤的治療中廣泛開(kāi)展，免疫卡控點(diǎn)程序性死亡分子-1（PD-1）/PD-1配體（PD-L1）信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用， PD-1/PD-L1通路可通過(guò)抑制免疫細(xì)胞活性和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。近年來(lái)，針對(duì) PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究取得突破性進(jìn)展。本文就 PD-1及其配體 PD-L1的生物學(xué)特性、作用機(jī)制及在多種腫瘤中的表達(dá)、免疫機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，并對(duì) PD-1/PD-L1在腫瘤治療中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

[關(guān)鍵詞] PD-1; PD-L1;腫瘤免疫;免疫抑制劑

[中圖分類號(hào)] R730.3? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0064-04

Advances in the study on the application of immune checkpoint PD-1/PD-L1 in tumor immunity

TIAN? WenxiaZHAO? LingMENG? Xianxia

1. Comprehensive Department， Jinan Health Promotion and Education Center， Shandong， Jinan 250000， China;2. Department of Rehabilitation Medicine， Jinan People’s Hospital， Shandong， Jinan 251199， China;3. Department of Clinical Laboratory， Blood Supply Guarantee Center ofJinan， Shandong， Jinan 250000， China

[Abstract] The morbidity and mortality in individuals caused by tumors are increasing year by year but with limited available treatments. Currently， immune checkpoint inhibitors are being widely applied in the treatment of a variety of tumors. The immune checkpoint programmed death-1（PD-1）/PD-1 ligand （PD-L1） signaling pathway plays an important role in tumor immunosuppression， and the PD-1/PD-L1 signaling pathway can cause immune escape of tumor cells by inhibiting immune cell activity and enhancing immune tolerance of tumor cells. In recent years， breakthroughs have been made in clinical studies targeting PD-1/PD-L1 inhibitors. Based on this， this paper reviews the biological properties， mechanism of action， immune mechanisms and expression of PD-1/PD-L1 in a variety of tumors as well as the latest study advances， and provides an outlook on the application of PD-1/PD-L1 in tumor therapy.

[Key words] PD-1; PD-L1; Tumor immunity; Immunosuppressant

臨床上各類癌癥都有一套放化療方案，然而免疫療法已成為許多實(shí)體腫瘤有希望的新治療選擇。免疫卡控點(diǎn)程序性死亡分子—1（PD—1）/PD—1配體（PD—L1）表達(dá)于多種腫瘤表面及腫瘤微環(huán)境中，PD—L1可通過(guò)與PD—1結(jié)合下調(diào)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，在腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，隨著對(duì)PD—1和PD—L1卡控點(diǎn)抑制劑的研究，在阻斷抑制信號(hào)以減少免疫反應(yīng)的激活方面已獲得重要進(jìn)展，PD—1/PD—L1抑制劑主要通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞PD—1/PD—L1信號(hào)通路，恢復(fù)免疫細(xì)胞活性，阻斷腫瘤免疫逃逸機(jī)制，使機(jī)體免疫系統(tǒng)得以恢復(fù)，從而直接殺滅腫瘤細(xì)胞。本文總結(jié)近年來(lái)PD—1/PD—L1在多系統(tǒng)腫瘤中的研究成果，以了解PD—1/PD—L1通路在腫瘤免疫中的作用機(jī)制，為腫瘤治療提供新的治療思路。

1 PD—1/PD—L1的生物學(xué)特性

PD—1分子量約為55kDa，是由288個(gè)氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白，PD—1可被誘導(dǎo)表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。

PD-L1（也稱為CD279和B7-H1），屬于B7家族的成員，其分子量約為33kDa，是由290個(gè)氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白，PD—L1廣泛表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

2 PD—1/PD—L1的作用機(jī)制

在正常生理情況下，該信號(hào)通路的激活可維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，與免疫耐受息息相關(guān)，避免自身免疫對(duì)自身正常組織的免疫損傷?；罨腜D—1與其配體PD—L1結(jié)合后，胞質(zhì)內(nèi)的免疫受體酪氨酸激活基序發(fā)生磷酸化，與含同源結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶結(jié)合，通過(guò)胞質(zhì)內(nèi)的PI3K/PTEN/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/MAPK-ERK 等信號(hào)通路[1-2]，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝功能、蛋白合成、增殖分化及凋亡，抑制炎癥細(xì)胞的免疫效應(yīng)。因此， PD-1/PD-L1的異常表達(dá)及活化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、慢性感染及自身免疫性疾病中發(fā)揮了重要作用。

3 PD-1/PD-L1與腫瘤

3.1? PD-1/PD-L1與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

乳腺癌是一種較為常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，有研究報(bào)道，人乳腺癌細(xì)胞系 MCF-7和 BT-549中 PD-L1表達(dá)顯著增高[3];乳腺癌組織的 PD-1及 PD-L1表達(dá)與病理、預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)，加強(qiáng)對(duì) PD-1、PD-L1陽(yáng)性表達(dá)患者的管理，可改善其預(yù)后狀況[4]。乳腺癌患者高表達(dá)PD-L1可明顯抑制CD3/CD28誘導(dǎo)的ERK磷酸化，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB激活 T 細(xì)胞，還可抑制 T 細(xì)胞分泌顆粒酶 B，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和免疫逃逸[5]。

卵巢癌是女性的主要婦科殺手，發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅女性健康。研究表明，卵巢癌患者 PD-1/PD-L1的表達(dá)顯著增加[6];卵巢癌細(xì)胞表面 PD-1的表達(dá)與腫瘤分化程度呈正相關(guān)[7];PD-L1在卵巢癌患者中的表達(dá)增高，且隨腫瘤惡性程度的增加而增高[8]。宮頸癌是較常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，研究結(jié)果顯示，PD-1、PD-L1在宮頸癌、宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的外周血及宮頸癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與宮頸癌患者臨床病理特征有關(guān)[9];PD-L1在宮頸癌免疫逃逸中可能發(fā)揮了重要作用， PD-1或 PD-L1有可能成為宮頸癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，是指胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生惡變而形成的腫瘤。研究表明，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中普遍存在高表達(dá) PD-L1，提示 PD-L1可能參與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的免疫逃逸過(guò)程[10]。前列腺癌已成為老年男性常見(jiàn)惡性疾病之一，PD-L1在原發(fā)性前列腺癌組織中表達(dá)增高，與預(yù)后不良有關(guān)[11]，有助于前列腺癌惡性程度評(píng)估及生存周期預(yù)測(cè)。腎細(xì)胞癌起源于腎小管上皮，研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1不表達(dá)于正常腎臟組織中，但在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎癌組織中有相當(dāng)比例的高表達(dá)[12];PD-1表達(dá)與腫瘤分期、壞死率和五年生存率相關(guān)，且腫瘤分期晚、預(yù)后差的患者的 PD-L1表達(dá)水平較高[13]。因此，抑制 PD-1/PD-L1通路可作為抑制生殖系統(tǒng)腫瘤的一個(gè)新思路。

3.2? PD-1/PD-L1與消化系統(tǒng)腫瘤

胃癌是一種比較常見(jiàn)的惡性腫瘤，該疾病的發(fā)病率和病死率均較高。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1和 PD-L1在胃癌組織中表達(dá)顯著升高，高表達(dá) PD-L1提示胃癌患者具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度深、惡性程度高[14]，可將其作為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，易發(fā)生局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)放、化療不敏感，因此胰腺癌患者的預(yù)后較差。研究結(jié)果顯示，PD-1、PD-L1在胰腺癌中均較癌旁組織高表達(dá)[15]，且 PD-L1在胰腺癌中陽(yáng)性表達(dá)與較差的分化程度顯著相關(guān); PD-L1胰腺癌陽(yáng)性表達(dá)與術(shù)后預(yù)后不良顯著相關(guān)，提示高表達(dá) PD-L1可以作為胰腺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

食管癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，已有研究表明，食管鱗癌患者血清中的 PD-1和 PD-L1表達(dá)水平顯著增高，且 PD-L1高表達(dá)的患者預(yù)后較差[16];食管癌組織中 PD-L1水平表達(dá)明顯增高[17]，可以作為患者預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率及病死率逐年增長(zhǎng)，研究結(jié)果顯示，肝癌患者腫瘤組織中 PD-1和 PD-L1基因、蛋白表達(dá)陽(yáng)性率均升高[18]，且 PD-1表達(dá)與肝癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，PD-L1在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)[19]，并與患者的不良臨床病理特征有關(guān)，以 PD-1/PD-L1信號(hào)通路為靶點(diǎn)的免疫治療有望成為肝癌及結(jié)直腸癌的潛在治療方案。

3.3? PD-1/PD-L1與呼吸系統(tǒng)腫瘤

肺癌是目前威脅人類健康的首要惡性腫瘤，研究表明，肺癌組織中 PD-1、PD-L1高表達(dá)，提示其可能參與肺癌的發(fā)生發(fā)展[20]，有助于評(píng)價(jià)患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后;PD-1和 PD-L1高表達(dá)于 NSCLC 患者外周血 T 細(xì)胞和單核細(xì)胞上，提示 PD-1/PD-L1信號(hào)通過(guò)抑制 T 細(xì)胞增殖，參與肺癌細(xì)胞免疫逃逸[21]。晚期 NSCLC 患者通過(guò) PD-1抑制劑治療后，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期顯著提高，患者的生活質(zhì)量明顯改善。因此， PD-1/PD-L1抑制劑可能是某些肺癌患者的一種有效治療方法。

3.4? PD-1/PD-L1與血液系統(tǒng)腫瘤

多發(fā)性骨髓瘤為一種克隆性漿細(xì)胞惡性腫瘤，大量文獻(xiàn)表明，新診斷的多發(fā)性骨髓瘤及復(fù)發(fā)/難治性和微小殘留陽(yáng)性的多發(fā)性骨髓瘤患者 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞上的 PD-1表達(dá)量顯著增加[22];且證實(shí) PD-1的表達(dá)與臨床分期、疾病嚴(yán)重程度及療效有相關(guān)性[23];研究表明，多發(fā)性骨髓瘤患者腫瘤細(xì)胞中 PD-L1表達(dá)顯著增高，且 PD-L1表達(dá)增加的趨勢(shì)，不受 PD-1表達(dá)的影響[24]。

急性髓系白血病是由于外周血、骨髓或其他組織中髓系原始細(xì)胞克隆性增生所致的髓系腫瘤，是一種異質(zhì)性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，急性髓系白血病患者的 CD34（+）細(xì)胞的 PD-1、PD-L1/2和 CTLA4的 mRNA 均有上調(diào)，表明 PD-L1與疾病進(jìn)展密切相關(guān)[25]。另有研究提示PD—1信號(hào)通路可能與耐藥性相關(guān)1261，阻斷這一通路或許是治療急性髓系白血病的潛在方法。

霍奇金淋巴瘤是淋巴系統(tǒng)的一種獨(dú)特的惡性疾病，研究發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤患者PD—1的表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為鑒別是否需用抗PD—1藥物的指標(biāo)127]。彌漫性大的B細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤WHO分型中最常見(jiàn)的一種類型，多數(shù)為原發(fā)起病。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量與PD—L1的表達(dá)呈正相關(guān)128;腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)PD—L1增加了疾病的侵襲性1291，提示PD—L1是總生存期較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，故PD—1/PD—L1阻斷可能是某些霍奇金淋巴瘤患者的一種潛在治療策略。

3.5 其他腫瘤

黑色素瘤是一種起源于黑色素細(xì)胞的皮膚惡性腫瘤，具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)。研究表明，黑色素瘤的腫瘤微環(huán)境中PD—L1表達(dá)明顯增加，且PD—L1增強(qiáng)了黑色素瘤的侵襲性1301;提示PD—L1是黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，有望成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科最常見(jiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者外周血CD4+和CD8*T細(xì)胞表面PD—1表達(dá)明顯增高，且在多種類型膠質(zhì)瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞表面PD—1表達(dá)水平的增高最為顯著;膠質(zhì)瘤患者PD—L1呈高表達(dá)，并與PD—1結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡B2。由此預(yù)測(cè)，外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞表面PD—1的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后有著明顯的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究探討。

4 展望

本文綜述了近年來(lái)PD—1/PD—L1表達(dá)水平和免疫機(jī)制在多系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展，在腫瘤患者中，PD—1/PD—L1表達(dá)水平顯著升高，且通過(guò)其相關(guān)信號(hào)通路抑制免疫細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和侵襲。因此，阻斷PD—1/PD—L1信號(hào)通路成為腫瘤治療的新思路。PD—1/PD—L1信號(hào)通路阻斷劑和其他免疫治療藥物互相補(bǔ)充可減少腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用，有望改善癌癥患者的預(yù)后。但還有一系列問(wèn)題尚未解決，首先，什么時(shí)間應(yīng)用這些阻斷劑或免疫治療藥物最有效？腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？也就是“量變”引起“質(zhì)變”的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在哪里？有證據(jù)表明，腫瘤切除前進(jìn)行PD—1阻斷治療可能會(huì)更有效，因?yàn)榍谐[瘤前PD—1、PD—L1在免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中表達(dá)更明顯。其次，患者在停止PD—1和PD—L1阻斷治療之后能否持續(xù)控制腫瘤進(jìn)展？再次，目前對(duì)PD—1/PD—L1抑制劑與其他多種免疫位點(diǎn)阻斷劑及放化療方案聯(lián)合治療的方案的相關(guān)研究，應(yīng)進(jìn)一步研究PD—1/PD—L1靶向抑制劑對(duì)特異性腫瘤患者的療效，其在病理學(xué)鑒定同一類型腫瘤的不同患者靶向治療中的療效不盡相同。因此，當(dāng)前亟須一些臨床影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，以評(píng)估患者的免疫反應(yīng)，從而進(jìn)一步評(píng)估受益最大的人群?？傊?，PD—1/PD—L1通路阻斷劑在癌癥治療方案中有巨大的應(yīng)用潛力，但仍需進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其臨床療效并評(píng)估其預(yù)后。

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（收稿日期：2021-10-19）