小檗堿治療2型糖尿病效果及安全性的meta分析

韓倩楠 劉瑞連 田學(xué)其 阮婷婷 彭靜 朱海利

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)小檗堿治療2型糖尿病的效果及安全性。方法檢索 PubMed、Elsevier、知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，2010—2020年小檗堿對(duì)2型糖尿病療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索文獻(xiàn)后閱讀摘要聯(lián)合NoteExpress軟件進(jìn)行管理、篩選、數(shù)據(jù)提取，使用 Cochrane 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果共納入12個(gè) RCT，共計(jì)1237例2型糖尿病患者。小檗堿在降低空腹血糖[MD=-1.18，95%CI （-1.58，-0.78）， Z=5.79， P <0.05]、餐后2 h 血糖[MD=-1.23，95%CI （-1.71，-0.74）， Z=4.98，P <0.05]、糖化血紅蛋白[MD=-0.74，95%CI （-0.86，-0.61）， Z=11.28，P <0.05]、 C 反應(yīng)蛋白[MD=-0.64，95%CI（-0.79，-0.50），Z=8.90，P <0.05]、白細(xì)胞介素-6[MD=-1.68，95%CI（-2.18，-1.17）， Z=6.52， P <0.05]方面均優(yōu)于對(duì)照組;小檗堿治療2型糖尿病產(chǎn)生的不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），治療效果安全有效。結(jié)論小檗堿治療2型糖尿病具有良好的療效，但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量和研究數(shù)量的限制，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步開展質(zhì)量更高、樣本量充足的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

[關(guān)鍵詞]小檗堿;2型糖尿病;療效; meta 分析

[中圖分類號(hào)] R917? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0032-06

Meta-analysis on the efficacy and safety of berberine in thetreatment of type 2 diabetes mellitus

HAN? Qiannan1LIU? RuilianTIAN? Xueqi2RUAN? Tingting3PENG? JingZHU&nbsp; Haili

1. Hunan University of Chinese Medicine， Hunan， Changsha 410208， China;2. Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital， Hunan， Changsha 410006， China;3. Changsha Health Vocational College， Hunan， Changsha 410000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods The databases of PubMed， Elsevier， China National Knowledge Internet， VIP and Wanfang were retrieved for clinical randomized controlled trials （RCTs） on the efficacy of berberine in T2DM from 2010 to 2020. The retrieved works of literature were managed， screened， and extracted for data through roughly reading the abstracts in combination with the application of NoteExpress software. The quality of literature was assessed using Cochrane Literature Risk of Bias， and the included works of literature were statistically analyzed by Review Manager 5.3 software. Results 12 RCTs with a total of 1237 patients with T2DM were included. Berberine was more effective in reducing fasting glucose （MD=-1.18， 95%CI [-1.58， -0.78]， Z=5.79， P <0.05）， 2-h postprandial blood glucose （MD=-1.23， 95%CI [-1.71， -0.74]， Z=4.98， P <0.05）， glycated hemoglobin （MD=-0.74， 95%CI [-0.86， -0.61]， Z=11.28， P <0.05）， C-reactive protein （MD=-0.64， 95%CI [-0.79， -0.50]， Z=8.90， P <0.05）， and interleukin-6（MD=-1.68， 95%CI [-2.18， -1.17]， Z=6.52， P <0.05） for patients with T2DM than for study controls. There was no statistically significant difference between patients with T2DM and study controls in adverse reactions of berberine in the treatment of T2DM （P >0.05）， and the treatment was safe and effective. Conclusion Berberine has good efficacy in the treatment of T2DM. However， due to the limitation of the quality of the included works of literature and the number of studies， the above conclusion should be further validated by conducting RCTs higher quality and sufficient sample size.????? [Key words] Berberine; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Meta-analysis

糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”范疇。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制，近年來(lái)普遍認(rèn)為是脾虛濕重，脾失健運(yùn)又是該病發(fā)生的主要病機(jī)，加之痰、瘀等病理因素，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)糖代謝失調(diào)[1]。目前，西醫(yī)治療糖尿病的藥物主要包括：注射制劑;口服藥：雙胍類、α糖苷酶抑制劑等，而中醫(yī)小檗堿除抗炎外還具有降糖的效果[2-3]，但雙胍類的一線藥物存在嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等副作用[4-5]。小檗堿治療消渴的作用早有記載[6]，其抗炎及降糖的效果在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中也得到證實(shí)[7]。本研究采用 meta 分析，對(duì)小檗堿治療糖尿病的療效及安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為臨床更有效地治療該病提供參考。

1資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;研究對(duì)象：診斷為2型糖尿病的患者;干預(yù)措施：對(duì)照組實(shí)施常規(guī)西醫(yī)手段治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用小檗堿治療;觀察指標(biāo)：空腹血糖（fasting plasma? glucose， FPG）、餐后2 h 血糖（2 h plasma glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）、 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案研究等文獻(xiàn);③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);④與研究主題不符合、結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn);⑤試驗(yàn)組比對(duì)照組增加的干預(yù)措施非小檗堿或黃連素或鹽酸小檗堿;⑥無(wú)法獲取全文或樣本量太小的文獻(xiàn)、樣本資料交代不清的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)限為2010年1月1日至2020年12月31日。中文檢索詞包括：“糖尿病”“小檗堿”“鹽酸小檗堿”“黃連素”等，英文檢索詞包括：“diabetes”“berberine”“type 2 diabetes”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)檢索后首先閱讀題目和摘要，刪除不符合研究主題的文獻(xiàn)，應(yīng)用NoteExpress軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行管理，由兩位研究者分別提取數(shù)據(jù)，最后核對(duì)，若出現(xiàn)結(jié)果不一致的情況，請(qǐng)求第三方討論，并給出結(jié)論。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的基本內(nèi)容：文獻(xiàn)發(fā)表的第一作者、日期、研究對(duì)象的年齡、性別、病程以及觀察組與對(duì)照組的施加因素、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)干預(yù)持續(xù)時(shí)間等。

1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)

Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源;評(píng)價(jià)等級(jí)分別為：低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、未提及。使用協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3進(jìn)行繪圖分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)觀察指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行 meta 分析，采用均方差（ MD）和95%CI可信區(qū)間，根據(jù)每個(gè)被納入研究的效應(yīng)量和95%CI 進(jìn)行描述繪圖，判斷納入研究的結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以P 和 I2大小為依據(jù)對(duì)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性進(jìn)行判斷， P ≥0.1， I2≤50%表示異質(zhì)性可以接受， P <0.1， I2>50%表示研究間的異質(zhì)性過(guò)大，不適合進(jìn)行合并，需要對(duì)于異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析，包括研究對(duì)象異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性等。如果異質(zhì)性過(guò)大需要探討其異質(zhì)性的可能來(lái)源，并選用亞組分析等方法進(jìn)行異質(zhì)性識(shí)別。若經(jīng)上述流程也未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。根據(jù)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)的多少，選擇結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，通過(guò)圖形是否對(duì)稱，對(duì)納入的研究進(jìn)行定性偏倚評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究通過(guò)檢索 PubMed、Elsevier、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合相應(yīng)的檢索策略，共獲得文獻(xiàn)1522篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到1259篇，排除系統(tǒng)綜述、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后獲得文獻(xiàn)1072篇，通過(guò)初篩、閱讀題目和摘要，排除非 RCT、不符合研究?jī)?nèi)容后得到文獻(xiàn)69篇，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文排除觀察指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同后得到文獻(xiàn)14篇，最后排除信息量不全的文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)12篇。見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[8-19]，共計(jì)1237例2型糖尿病患者，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3? 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

12篇 RCT 的方法學(xué)質(zhì)量情況依據(jù) Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。①共有3篇文獻(xiàn)[8-9，12]未詳細(xì)描述隨機(jī)的具體方法，評(píng)估為不確定;共有7篇[13-19]文獻(xiàn)采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);共有2篇[10-11] 文獻(xiàn)采用治療方式不同進(jìn)行隨機(jī)分組，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn);②受試者、研究者盲法：共有12篇[8-19]文獻(xiàn)參與者簽署知情同意書，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn);③受試者、研究者盲法：12篇[8-19]文獻(xiàn)參與者均未知分組情況，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);④不完整結(jié)局報(bào)告：12篇[8-19]文獻(xiàn)中無(wú)缺失數(shù)據(jù)，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);⑤選擇性結(jié)局報(bào)告：12篇[8-19]文獻(xiàn)中所涉及的觀察指標(biāo)的記錄是詳細(xì)的，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);⑥其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)：12篇[8-19]文獻(xiàn)中均對(duì)研究者一般資料進(jìn)行描述，提示觀察組與對(duì)照組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2～3。

2.4? meta分析結(jié)果

2.4.1? FPG 水平變化情況12篇[8-19]文獻(xiàn)納入了觀察指標(biāo) FPG 值，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=94%，且 P <0.1，提示納入文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，經(jīng)亞組及敏感性分析也未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示觀察組 FPG 值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.18，95%CI （-1.58，-0.78）， Z=5.79， P <0.00001]。見(jiàn)圖4。

2.4.2 2 hPG水平變化情況共有10篇[9-16，18-19]研究報(bào)道了2 hPG值，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，I2=96%，且 P <0.1，提示納入的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)鄧穎玉等[18]異質(zhì)性影響較大，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該研究的2 hPG水平，觀察組與對(duì)照組均高于其他的研究對(duì)象，對(duì)于患者的病程未交代，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因。排除該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果提示其他9篇文獻(xiàn)異質(zhì)性降低（I2=81%>50%，P <0.1），但依然較大，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示觀察組2 hPG值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.23，95%CI （-1.71，-0.74）， Z=4.98， P <0.00001]。見(jiàn)圖5。

2.4.3? HbA1c 水平變化情況12篇[8-19]研究報(bào)道了 HbA1c 值，對(duì)納入研究通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析， I2=95%，且 P <0.1，表明納入的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)鄧穎玉等[18]的研究異質(zhì)性影響較大，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該研究患者的病程未交代。排除該研究后進(jìn)行余下的11篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果表明異質(zhì)性明顯降低（ I2=46%， P <0.1），結(jié)果提示觀察組 HbA1c 值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.74，95%CI （-0.86，-0.61）， Z=11.28， P <0.00001]。見(jiàn)圖6。

2.4.4? CRP 水平變化情況共有4篇[10-12，14]研究報(bào)道了 CRP 值，通過(guò)對(duì)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)分析 I2=0%<50%，且 P=0.66>0.1，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析，結(jié)果顯示觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.64，95%CI（-0.79，-0.50）， Z=8.90， P <0.00001]。見(jiàn)圖7。

2.4.5? IL-6水平變化情況共有5篇[10-12，14，19]研究報(bào)道了 IL-6值，通過(guò)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析， I2=88%，且 P <0.1，表明納入的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，逐一排除得出楊昕等[19]的研究對(duì)其異質(zhì)性影響較大，閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該研究患者的病程不詳，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因。剔除該研究后I2=64%>50%，且 P=0.04。進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果提示觀察組 IL-6值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.68，95%CI （-2.18，-1.17）， Z=6.52， P <0.00001]。見(jiàn)圖8。

2.4.6 不良反應(yīng)本研究共有4篇文獻(xiàn)描述了觀察組具體的不良反應(yīng)情況，其中3篇文獻(xiàn)[8，13，16]主要癥狀為消化道反應(yīng)，但不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）;另外1篇文獻(xiàn)[10]描述觀察組與對(duì)照組均未發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。 2.4.7 發(fā)表偏倚由于部分結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，最終以 FPG、2 hPG觀察指標(biāo)繪制漏斗圖（分別見(jiàn)圖9～10），根據(jù)散點(diǎn)圖分布情況，F(xiàn)PG、2 hPG成一個(gè)不對(duì)稱的倒置漏斗圖，提示發(fā)表可能存在偏倚，原因可能來(lái)源于低質(zhì)量小樣本試驗(yàn)，包括方法學(xué)設(shè)計(jì)差、分析不充分及數(shù)據(jù)造假、陰性研究未發(fā)表、納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)等有關(guān)。

3討論

12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照組試驗(yàn)被納入本 meta 分析，共計(jì)1237例2型糖尿病患者，其中治療組619例，對(duì)照組618例。通過(guò)分析得出小檗堿治療2型糖尿病可以產(chǎn)生較好的療效;在降低 CRP 水平方面，同質(zhì)性較好，治療效果明顯且結(jié)果可靠;在降低 HbA1c 方面，敏感性分析結(jié)果較穩(wěn)定，兩組比較發(fā)現(xiàn)治療組療效果明顯;在降低2 hPG方面結(jié)果應(yīng)慎重考慮，盡管觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，但因其異質(zhì)性明顯，可靠性存疑;在降低 FPG 方面，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，但因具有較大異質(zhì)性可靠性仍存疑，需進(jìn)一步研究分析。在降低 IL-6水平方面，雖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因具有較大異質(zhì)性，且納入研究的數(shù)量較少，可靠性存疑;本研究部分納入文獻(xiàn)報(bào)道小檗堿治療2型糖尿病不良反應(yīng)發(fā)生較少，治療安全性高。

糖尿病在中醫(yī)中屬于“消渴”的范疇，治以清熱潤(rùn)燥，養(yǎng)陰生津。小檗堿又名黃連素，是從中藥黃連中提取的單體，《本草正義》記載其為降火解毒的主藥[20]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病發(fā)生的主要原因在于以胰島素抵抗為病理基礎(chǔ)的代謝性疾病，胰島素分泌相對(duì)不足而表現(xiàn)出“三多一少”、內(nèi)分泌紊亂等癥狀，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展與其高糖的環(huán)境、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等有著密切的聯(lián)系[21]。研究表明[22-24]，小檗堿可調(diào)控 cAMP，改善糖原結(jié)構(gòu)，并且修復(fù)受損胰腺;其作用于 TNF-α、 FFA 靶點(diǎn)，達(dá)到改善胰島素抵抗的作用，從而降低血糖[25-26];其次，其還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的紊亂狀態(tài)，提高免疫球蛋白，抑制炎癥反應(yīng)等降低血糖，但其機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步探究[17]。此外，β細(xì)胞分泌障礙與衰竭對(duì)糖尿病的發(fā)展起到關(guān)鍵作用，小檗堿對(duì)β細(xì)胞的作用機(jī)制仍為目前熱點(diǎn)話題，小檗堿是否可以逆轉(zhuǎn)或抑制β細(xì)胞分泌障礙與衰竭仍需進(jìn)一步研究。中西醫(yī)已從不同角度闡述小檗堿在治療糖尿病方面具有重大的影響意義。

本研究?jī)H納入了近十年的12篇文獻(xiàn)，總體文獻(xiàn)質(zhì)量不高，研究設(shè)計(jì)仍存在問(wèn)題。大部分文獻(xiàn)僅簡(jiǎn)單提到隨機(jī)分組，對(duì)于具體采用哪種隨機(jī)的方法、盲法等部分未涉及;文獻(xiàn)均屬于中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果外推性受限;研究樣本量較少;較少研究關(guān)注藥物的不良反應(yīng)等;因此，在未來(lái)的研究中，需重視高質(zhì)量、大樣本量、關(guān)注終點(diǎn)事件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且科研設(shè)計(jì)應(yīng)包括具體的隨機(jī)分組、盲法、隨訪，并保持?jǐn)?shù)據(jù)的完整性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]楊曉波，梁家利.中醫(yī)藥治療2型糖尿病胰島素抵抗研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī)，2019，41（2）：316-320.

[2]廖敏，郝亞榮.小檗堿對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（13）：2637-2642.

[3]吳晞，譚雯，蔣琳.丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].河北中醫(yī)，2020，42（3）：410-414.

[4]張麗.西藥治療糖尿病疾病的進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)食療與健康，2020，18（2）：194-195.

[5]曾靜，方毅.糖尿病藥物治療的現(xiàn)狀及藥物研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（10）：1-5.

[6]李東偉，邵夢(mèng)寒，葛傳慧，等.小檗堿調(diào)節(jié)糖脂代謝及其抗糖尿病活性的研究[J].生命科學(xué)，2019，31（2）：201-208.

[7]于浩，杜建玲.小檗堿的藥理作用及機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（4）：501-507.

[8]余永林.黃連素輔助治療2型糖尿病的臨床療效研究[J].糖尿病新世界，2015（10）：34-35.

[9]任毅，王彥，楊靜，等.小檗堿對(duì)初診2型糖尿病糖脂代謝和脂聯(lián)素的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（16）：1921-1922.

[10]孫紅霞.鹽酸小檗堿聯(lián)合西格列汀治療肥胖2型糖尿病的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（7）：1020-1023.

[11]董坤倫，尚軍潔，陶磊.小檗堿聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病血清炎癥因子及胰島功能的影響[J].臨床與病理雜志，2017，37（7）：1418-1422.

[12]李萍.小檗堿聯(lián)合西格列汀對(duì)肥胖2型糖尿病患者血糖及炎癥指標(biāo)的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26（5）：903-904.

[13]孫水平.黃連素對(duì)2型糖尿病患者血清 IL-10、IL-6及 CRP 水平的影響[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，33（3）：431-433.

[14]范晨，李穎，宋含平，等.小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2018，18（5）： 731-733.

[15]毋文江.鹽酸小檗堿對(duì)于2型糖尿病合并肥胖患者的療效及糖尿病病情進(jìn)展的作用[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（7）：46-47.

[16]朱金霞，王錫英，呂偉旗，等.格列齊特緩釋片聯(lián)合黃連素治療2型糖尿病臨床觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25（10）：915-917.

[17]沙雯君，朱英倩，雷濤.黃連素對(duì)2型糖尿病濕熱困脾證患者胰高血糖素樣肽的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，32（6）：7-10.

[18]鄧穎玉，廖鐵軍，李洪昌.黃連素與格列吡嗪聯(lián)合應(yīng)用對(duì)2型糖尿病的降糖效果[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2019， 9 （12） ： 50-52.

[19]楊昕，劉志民，楊宏杰.鹽酸小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病的臨床研究[JJ.上海中醫(yī)藥雜志，2020，54（3）：59-62.

馬月娥，劉春秋.小檗堿對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙模型小鼠AGEs/RAGE/NF-K B信號(hào)通路的影響[J].西部中醫(yī)藥，2021，34（2）：26-31.

[21]馬玉杰，李燦.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[]].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2020，8（31）： 77， 81.

[22]李愛(ài)云，鐘叢叢，張寧.小檗堿抑制NF-KB P65改善肝臟糖異生的作用研究[J].中華中醫(yī)藥雜志， 2019， 34 （5） ： 1956-1960.

[23]黃澤禹，陳娟，陳清杰.小檗堿調(diào)控線粒體功能改善2型糖尿病引起的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，48（1）：53-57.

[24]馬林，劉小翠，鄧斌.小檗堿通過(guò)影響糖原結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)肝糖代謝研究[J].中草藥，2020，51（16）：4259-4265.

[25]黃娟，胡維，林湘東.鹽酸小檗堿對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗的改善作用及其機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018， 38 （17） ： 4130-4132.

[26]李愛(ài)云，楊京，張昕宇，等.小檗堿治療2型糖尿病降血糖機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2019， 25 （22） ： 219-226.

（收稿日期：2021-03-12）