三種不同抗血管內(nèi)皮生長因子藥玻璃體腔內(nèi)注射治療累及黃斑中心凹的糖尿病性黃斑水腫的效果

黃玉娟 孔祥斌 周立軍 蘇鵬 沈沛陽 曹藝

[摘要]目的研究玻璃體腔內(nèi)注射三種不同抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥治療累及黃斑中心凹的糖尿病性黃斑水腫（CIDME）的有效性和安全性。方法選取2018年7月至2020年1月在廣東省佛山市第二人民醫(yī)院眼科中心行玻璃體腔內(nèi)注射抗 VEGF 藥治療 CIDME 患者97例（97眼），進(jìn)行前瞻性臨床研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分成三組： A 組（31眼）阿柏西普2.0 mg/0.05 ml、B 組（34眼）康柏西普0.5 mg/0.05 ml 和 C 組（32眼）雷珠單抗0.5 mg/0.05 ml，聯(lián)合561 nm 黃波長激光進(jìn)行次/全/無視網(wǎng)膜激光光凝，采用1+PRN 治療模式，術(shù)后每4周復(fù)診一次，于術(shù)前及首次注射術(shù)后4、12、24和52周對患者進(jìn)行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈眼前段、廣角眼底照相、眼壓、黃斑中心凹厚度（CMT）等詳細(xì)檢查，術(shù)前及術(shù)后12周進(jìn)行 FFA 檢查，比較三種抗 VEGF 藥玻璃體腔內(nèi)注射治療 CIDME 患者的療效和安全性。結(jié)果 A、B、C 三組患者使用抗 VEGF 藥物采用1+PRN 模式，部分聯(lián)合561 nm 視網(wǎng)膜激光治療 CIDME 均能提高 BCVA，術(shù)前 BCVA 分別為：（0.72±0.32）、（0.73±0.24）、（0.71±0.27）logMAR，三組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）;術(shù)后4、12、24和52周， BCVA 逐漸提高，術(shù)后52周時為：（0.49±0.22）、（0.50±0.21）、（0.50±0.23）logMAR，組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA=3.154，tB=4.205，tC=3.349， P <0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。術(shù)前三組 CMT 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05），術(shù)后4、12、24和52周，三組患者 CMT 逐漸下降，術(shù)前與術(shù)后52周比較，術(shù)前三組 CMT：（466.64±95.37）、（456.46±100.31）、（475.73±98.27）μm;術(shù)后52周，（197.47±45.86）、（196.59±47.33）、（195.36±46.84）μm，組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA=14.162，tB=13.045，tC=14.340， P <0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。至術(shù)后52周時，三組平均注射次數(shù)分別為（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次，三組患者隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重眼部及全身并發(fā)癥。結(jié)論玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗治療 CIDME 是安全有效的，可提高 CIDME 患者視力，減輕黃斑水腫，三組患者術(shù)后52周時療效相當(dāng)。1+PRN 治療模式聯(lián)合部分561 nm 激光視網(wǎng)膜光凝治療 CIDME 首年注射約5針。

[關(guān)鍵詞]累及黃斑中心凹的糖尿病性黃斑水腫;血管內(nèi)皮生長因子;視網(wǎng)膜激光光凝;玻璃體腔內(nèi)注射

[中圖分類號] R774.5? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）08-0021-07

Efficacy of intravitreal injection of three different anti-VEGF agents in the treatment of central involved diabetic macular edema

HUANG? Yujuan1???? KONG? Xiangbin1???? ZHOU 2Lijun??? SU? Peng1???? SHEN? Peiyang1???? CAO? Yi1?? 1. Ophthalmology Center， the Second People’s Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China;2. Zhongshan Ophthamic Center， Sun Yat-Sen University， Guangdong， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To study the efficacy and safety of intravitreal injection of three different anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） agents in the treatment of central involved diabetic macular edema （CIDME）. Methods A total of 97 patients （97 eyes） who underwent intravitreal injection of anti-VEGF agents for CIDME at the Ophthalmology Center of The Second People’s Hospital of Foshan in Guangdong Province from July 2018 to January 2020 were selected as subjects of a prospective clinical study. These patients were divided into three groups according to a random number table， with group A （31 eyes） treated with aflibercept 2.0 mg/0.05 ml， group B （34 eyes） with conbercept 0.5 mg/0.05 ml， and group C （32 eyes） with ranibizumab 0.5 mg/0.05 ml. All three groups of patients were also treated with sub-/pan-/no retinal photocoagulation with yellow laser of wavelength 561 nm in a 1+PRN treatment mode， and were subjected to postoperative subsequent visit every 4 w. Examinations involving thebest corrected visual acuity （BCVA）（LogMAR）， slit-lamp examination of the anterior segment， wide-angle fundus photography， intraocular pressure， and central macular thickness （CMT） were performed on patients before surgery and at 4， 12， 24 and 52 w after the first injection， and the fluorescein fundus angiography （FFA） was performed before surgery and at 12 w after surgery. The efficacy and safety of intravitreal injection of the three anti-VEGF agents in patients with CIDME were compared. Results The BCVA improved in patients with CIDME in groups A， B and C who were treated with anti-VEGF agents in 1+ PRN mode and sub-retinal photocoagulation with 561 nm retinal laser， the preoperative BCVA was （0.72±0.32）， （0.73±0.24）， and （0.71±0.27）logMAR， respectively in groups A， B and C， with no statistically significant difference among the three groups （P >0.05）. The BCVA gradually improved at 4， 12， 24 and 52 w after surgery， and it was （0.49±0.22）， （0.50±0.21） and （0.50±0.23）logMAR respectively in groups A， B and C at 52 w after surgery， with a statistically significant difference in the same group before surgery and at 52 w after surgery （tA=3.154， tB=4.205， tC=3.349， P <0.05）， and no statistically significant difference between the groups （P >0.05）. There was no significant difference among the three groups in CMT before surgery （466.64±95.37）， （456.46±100.31） and （475.73±98.27）μm respectively in groups A， B and C， and the CMT gradually decreased in the three groups at 4， 12， 24 and 52 w after surgery （197.47±45.86）， （196.59±47.33） and （195.36±46.84）μm respectively in groups A， B and C， with statistically significant difference in the same group before surgery and at 52 w after surgery （tA =14.162， tB =13.045， tC=14.340， P <0.05）， and no statistically significant difference between the groups （P >0.05）. By the W52 postoperatively， the mean number of injections in the three groups was （4.7±0.6）， （4.7±0.5） and （4.9±0.6） times， respectively， and no serious ocular or systemic complications occurred in any of the three groups during the follow-up period. Conclusion Intravitreal injection of aflibercept， conbercept and ranibizumab is safe and can effectively improve visual acuity and alleviate macular edema in patients with CIDME， with comparable efficacy in the three groups at 52 w after surgery. There are approximately 5 injections for 1+ PRN treatment mode combined with sub-retinal photocoagulation with 561 nm retinal laser in treating CIDME in the first year.

[Key words] Central involved diabetic macular edema; Vascular endothelial growth factor; Retinal laser photocoagulation; Intravitreal injection

到2035年，全球糖尿病人數(shù)預(yù)計將增加至5.92億，20～79歲糖尿病患者中，中國人數(shù)最多[1]。糖尿病患者病程延長，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）的患病率增加，致盲率也升高。約有1/3的 DR 患者伴有黃斑水腫，占全部糖尿病患者的7.5%[2]。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema， DME）是 DR 最常見的嚴(yán)重威脅視力的并發(fā)癥[3]，DME 長期存在，可形成黃斑囊樣變性、硬性滲出、視網(wǎng)膜下纖維化，導(dǎo)致該處組織嚴(yán)重受損，即使以后滲出吸收，但視力損害不可恢復(fù)?？寡軆?nèi)皮生長因子（vasculaedothelialgrouth factor， VEGF）藥玻璃體腔內(nèi)注射目前已作為 DME 的一線治療方案，視網(wǎng)膜激光光凝次之，手術(shù)為必要性治療。目前，國內(nèi)外眾多研究均采用3+PRN，5+PRN，甚至6+PRN 進(jìn)行治療，但在真實世界里，由于受地域差異、患者依從性、經(jīng)濟(jì)水平等影響，很難依此模式進(jìn)行。本研究采用1+PRN（Pro Re Nata， PRN）治療模式聯(lián)合561 nm 激光次/全/無視網(wǎng)膜激光光凝，探討個性化的治療模式下三種不同抗 VEGF 藥玻璃體腔內(nèi)注射治療累及黃斑中心凹的糖尿病性黃斑水腫（central involed diabetic macular edema， CIDME）的療效及安全性。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年1月在廣東省佛山市第二人民醫(yī)院眼科中心行玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合561 nm 激光次/全/無視網(wǎng)膜激光治療的 CIDME 患者97例（97眼），進(jìn)行前瞻性臨床研究，三組患者術(shù)前一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);除糖尿病外，未并發(fā)其他嚴(yán)重影響眼睛的全身疾病;糖化血紅蛋白波動在7%～10%，血糖控制良好;除 DR 外，無其他眼病、眼外傷及手術(shù)病史;所有患者均行 SD-OCT 和 FFA 證實存在黃斑水腫[黃斑中心厚度（central macular thickness， CMT）≥250μm]，且主要因 DME 出現(xiàn)視力下降（0.02≤ BCVA ≤0.4）。排除標(biāo)準(zhǔn)：因精神異?；蛏眢w狀況不能配合檢查及激光治療者;無法固定視力或最佳矯正視力<0.02，不能配合檢查者;嚴(yán)重屈光性間質(zhì)渾濁影響眼底檢查者;因失訪或不規(guī)律復(fù)診、出現(xiàn)眼部或全身嚴(yán)重并發(fā)癥（如玻璃體積血、糖尿病腎病需長期血液/腹膜透析）和臨床資料不完整患者。本研究征得患者及其家屬知情同意，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后進(jìn)行（倫理審查編號： KJ2018028）。

1.2.2 檢查三組患者術(shù)前及首次注射術(shù)后4、12、24和52周對患者進(jìn)行最佳矯正視力（bestcorrected? vision acuity， BCVA）、裂隙燈眼前段及散瞳后眼底檢查、眼壓、歐堡眼底照相（200°廣角鏡，歐堡 OPTOS? PLC，國械注進(jìn)20183162530）， SD-OCT（海德堡 HRA-OCT，德國， Heidelberg Engineering 公司，型號：Spectralis HRA+OCT）檢測 CMT 等詳細(xì)檢查。術(shù)后每4周復(fù)診一次，行視力、眼壓及 SD-OCT 檢查。首診患者均進(jìn)行 FFA 檢查（采用海德堡 HRA OCT 一體機(jī)進(jìn)行 FFA 檢查），明確 DME 診斷，評估視網(wǎng)膜缺血情況。術(shù)后12周復(fù)查 FFA。

1.2.3 治療方法 A 組（31眼）阿柏西普2.0 mg/0.05 ml （S20180010，德國 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG）、B 組（34眼）康柏西普0.5 mg/0.05 ml （S20130012，成都康弘生物科技有限公司）和 C 組（32眼）雷珠單抗0.5 mg/0.05 ml（S20170003，瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG），以首次注藥后第52周為最終療效判定點。術(shù)后1～2周根據(jù)第一次 FFA 結(jié)果進(jìn)行561 nm 激光次/全/無視網(wǎng)膜激光治療（全視網(wǎng)膜激光光凝治療根據(jù) FFA 結(jié)果，4.2.1法則：4個象限存在視網(wǎng)膜出血，至少2個象限發(fā)生靜脈串珠樣改變，至少1個象限內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常;部分視網(wǎng)膜激光光凝根據(jù) FFA 顯示局部有血管的滲漏、新生血管或有無灌注區(qū)），1～2周一次，第二次玻璃體腔內(nèi)注射抗 VEGF 藥前完成 PRP。首次注射后4周復(fù)查 CMT，3個月復(fù)查 FFA，根據(jù)結(jié)果，對滲漏點、新生血管及無灌注區(qū)補充視網(wǎng)膜激光。所有患者確診并被納入病例組后均采用1+PRN 治療模式，根據(jù)患者實際情況聯(lián)合次/全/無視網(wǎng)膜激光光凝治療。兩次注射時間間隔不少于4周。所有患者確診后均先施行一次玻璃體腔內(nèi)注射抗 VEGF 藥，1～2周后根據(jù) FFA檢查結(jié)果行全/次/無視網(wǎng)膜激光光凝（第一次），隔1～2周一次，依序進(jìn)行;是否再注射主要根據(jù) BCVA 和 CMT 的變化決定。需要再注射治療的指征（同時滿足）：① BCVA 下降1行（國際標(biāo)準(zhǔn)視力表）;② SD-OCT 掃描顯示 CMT 較前次測量增加>50μm;③ SD-OCT 顯示黃斑水腫持續(xù)存在或出現(xiàn)新的積液。

觀察期內(nèi)三組患者均未行黃斑部格柵光凝。根據(jù) FFA 結(jié)果行標(biāo)準(zhǔn)次/全/無視網(wǎng)膜光凝，均由有三年及以上視網(wǎng)膜激光光凝經(jīng)驗的醫(yī)師按照統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，使用561 nm 黃色多波長激光器（Carl Zeiss，德國）和 VOLK SUPER QUAD 160全視網(wǎng)膜鏡（Alcon，美國）進(jìn)行激光治療。治療前用復(fù)方托吡卡胺滴眼液膏（參天制藥，日本 Santen）使患眼充分散瞳，再用15 ml ∶75 mg 鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼液膏（Alcon 公司，美國）局部麻醉。照射時間0.2～0.3 s，光斑200～300μm，能量 200～300 mW。宜局部有淺白光凝斑，周圍有淺白暈。單眼激光時間10～15 min 內(nèi)完成，光凝斑總數(shù)300～500個。首次玻璃體腔內(nèi)注射術(shù)后12周復(fù)查 FFA，補充光凝殘留的或新形成的毛細(xì)血管無灌注區(qū)或新生血管。CIDME 確診后相關(guān)?？漆t(yī)師嚴(yán)控患者血壓、血糖，術(shù)前詳細(xì)告知患者玻璃體腔內(nèi)注射抗 VEGF 藥的目的、作用、副作用以及并發(fā)癥。治療前1～3 d 予用5 g/L 鹽酸左氧氟沙星滴眼液（日本 Santen，參天制藥）點術(shù)眼， q1 h×1 d/q2 h×2 d/qid×3 d。手術(shù)操作按標(biāo)準(zhǔn)的眼部玻璃體腔內(nèi)注射操作規(guī)程。

1.3 觀察指標(biāo)

三組患者術(shù)前通過眼底檢查、SD-OCT 和 FFA 明確 DME，術(shù)后每4周復(fù)診一次，術(shù)前及術(shù)后每4周復(fù)診，其中，術(shù)后4、12、24和52周（回訪時間相差±3 d），對患者使用 ETDRS 視力表進(jìn)行 BCVA、眼壓、裂隙燈眼前段及廣角眼底檢查、CMT 等詳細(xì)檢查并記錄，記錄注射總次數(shù)，觀察眼部及全身并發(fā)癥。術(shù)后12周復(fù)查 FFA，并根據(jù)每月隨訪時 BCVA 和 CMT 的變化決定是否需再次行玻璃體腔注藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，采用重復(fù)測量的方差分析，前后資料比較采用配對 t 檢驗，組間兩兩比較采用 LSD-t 檢驗。計數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗。 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組患者BCVA比較

三組患者術(shù)前、術(shù)后4個主要觀察點 BCVA 變化情況，見表2。A、B、C 三組患者使用抗 VEGF 藥物采用1+PRN 模式，部分聯(lián)合561 nm 視網(wǎng)膜激光治療 CIDME 均能提高 BCVA，術(shù)前 BCVA 分別為：（0.72±0.32）、（0.73±0.24）、（0.71±0.27）logMAR，三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）;術(shù)后4、12、24和52周，視力逐漸提高，術(shù)后52周時為：（0.49±0.22）、（0.50±0.21）、（0.50±0.23）logMAR，術(shù)前與術(shù)后52周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA=3.298，tB=4.205，tC=3.349， P <0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。由此可見，玻璃體腔內(nèi)注射三種不同的抗 VEGF 藥治療 CIDME 均能有效地改善患者視力。

2.2 三組患者CMT比較

術(shù)前、術(shù)后4個主要觀察點 CMT 情況，見表3，以首次注藥后第52周為最終療效判定點。三組患者術(shù)后4、12、24和52周 CMT 較術(shù)前均有所降低，術(shù)前三組 CMT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）;

術(shù)后4、12、24和52周，三組患者 CMT 隨時間遞增逐漸下降并趨向穩(wěn)定，術(shù)前與術(shù)后52周比較，術(shù)前 CMT：（466.64±95.37）μm，（456.46±100.31）μm，（475.73±98.27）μm;術(shù)后52周，（197.47±45.86）μm，（196.59±47.33）μm，（195.36±46.84）μ m，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA=14.162，tB=13.662，tC=14.569， P <0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。

2.3 三組患者PRP次數(shù)和平均注射次數(shù)

三組患者 PRP 次數(shù)（全/次/無）分別為：3/17/11，3/19/12，2/17/13，第一次注射術(shù)后52周時平均注射次數(shù)：（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次， F=1.334， P >0.05）。1+PRN 治療模式聯(lián)合561 nm 激光次/全/無 PRP 治療 CIDME 首年注射約5針。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較

三組患者觀察期間出現(xiàn)玻璃體積血共4例，其中 A 組2例， B、C 組各1例，行睫狀體平坦部玻璃體切割術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)出血源于新生血管和/或纖維血管膜增殖牽拉引起;A、C 組各有2例血糖、血壓控制不佳，腎功能衰竭需行血液/腹膜透析，均已剔除。抗 VEGF 藥玻璃體腔內(nèi)注射術(shù)后常見并發(fā)癥包括：局部球結(jié)膜下出血和術(shù)后2～4 h 內(nèi)眼壓一過性輕度升高（≤25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），未作處理，術(shù)后1 d 眼壓恢復(fù)正常。隨訪52 w 內(nèi)，三組患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、醫(yī)源性晶體損傷、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離、持續(xù)性高眼壓、玻璃體出血等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，未出現(xiàn)新發(fā)的心腦血管意外等全身并發(fā)癥。

3討論

3.1 抗VEGF藥物治療CIDME的機(jī)制及效果

中國糖尿病的患病率居于世界首位[5]。DR 作為糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，已經(jīng)成為當(dāng)今工作年齡人群主要的致盲眼病，對社會和家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)。糖尿病患者病程超過10年， DME 發(fā)病率20%，超過25年，發(fā)病率30%以上[6]。VEGF 可以促進(jìn)新生血管形成，增加血管通透性，還可以導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，引起細(xì)胞外液體積聚及視網(wǎng)膜水腫，在 DME 的發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要[7]。研究[8-9]證實，在 DR 和 DME 患者眼內(nèi)， VEGF 水平均要明顯高于無 DR 和 DME 的糖尿病患者?？?VEGF 藥物的出現(xiàn)，革新了 DME 的診療策略。目前抗 VEGF 藥物主要有兩大類：單克隆抗體類和融合蛋白類，均能有效提高 DME 患者 BCVA，降低 CMT。我國被批準(zhǔn)應(yīng)用于 DME 的抗 VEGF 藥物有：雷珠單抗（單抗類），阿柏西普和康柏西普（融合蛋白類）。雷珠單抗分子量小，主要的作用靶點為 VEGF-A，其穿透力強、親和力高，有很好的視網(wǎng)膜穿透性，2012年被 FDA 批準(zhǔn)用于眼內(nèi)注射治療 DME[10]。阿柏西普是一種可溶性 VEGF 受體融合蛋白，能結(jié)合所有 VEGF-A、VEGF-B 受體以及胎盤生長因子受體?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的一種全新的融合蛋白類的抗 VEGF 藥物。它可以通過競爭性抑制 VEGF 與受體結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及活化[11]。已有幾個大的隨機(jī)對照臨床研究強有力地證明了雷珠單抗[12-13]，貝伐單抗[14]，阿柏西普[15-16]及康柏西普[17-18]璃體腔內(nèi)注射治療 DME 具有顯著的臨床療效。

DME 分為中心累及型（CIDME）和非中心累及（NCIDME）型[19]。DR 患者中，超過70%的視力損害是由 CIDME 造成的?？?VEGF 藥可快速滲透視網(wǎng)膜全層，可快速有效消退水腫、改善視力、防止視網(wǎng)膜不可逆損傷，同時避免激光引起的并發(fā)癥，是 CIDME 首選一線治療方案。因而，本研究選取了臨床中常見的、容易反復(fù)的、嚴(yán)重影響生活視力和工作人群易致盲的 CIDME 進(jìn)行研究，采用及時561 nm 激光進(jìn)行視網(wǎng)膜激光光凝，根據(jù)地區(qū)特點及個體依從性使用1+PRN 治療模式。

3.2 抗VEGF藥物治療DME采用1+PRN治療方案的優(yōu)勢

當(dāng)前 DR 關(guān)注的熱點及問題主要是如何將各種抗 VEGF 藥的優(yōu)勢最大化，副作用最小化，重復(fù)注射次數(shù)最少化，成本獲益最大化。隨著臨床用藥經(jīng)驗的不斷豐富，學(xué)者們不斷探索完善治療 CIDME 新模式，以期在效果和治療次數(shù)的天平兩端尋找最佳平衡點。研究[20]證實，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物治療 DME 的注射次數(shù)隨著治療年限的延長逐年減少。按需治療方案已被推薦為治療 DME 的有效方案[21-22]。治療 DME 大多需要多次注射，對于治療方案大多報道推薦3+PRN 或5+PRN 治療方案，治療頻率過低，療效難以維持，導(dǎo)致病情反復(fù);治療頻率過高，患者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)將承受較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也會增加安全性事件的風(fēng)險。而根據(jù)國內(nèi)情況，更多的臨床真實世界采用1+PRN 治療方案，同時聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝，可以減少注射次數(shù)。本研究聯(lián)合561 nm 黃色波長激光，黃光穿通力強，對氧合血紅蛋白和黑色素均具有較高的吸收率，散射較少且對視錐細(xì)胞損傷較輕，只需很小的能量就可達(dá)到光凝效果，比較適合治療 DME[23];激光光凝后視網(wǎng)膜能夠變薄，進(jìn)而增加視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血供應(yīng)及氧供應(yīng)，損傷少，治療 DME 療效明顯[24]。本研究根據(jù)患者的依從性及地區(qū)實際情況，采用1+PRN 治療模式聯(lián)合及時561 nm 激光進(jìn)行全/次視網(wǎng)膜激光光凝，治療后患者視力提高和 CMT 降低改善明顯，患者依從性和滿意度比較好，術(shù)后52周平均注射次數(shù) A、 B、C 組分別為（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次，明顯低于 RESTORE[25]研究的第一年抗 VEGF 治療平均7.4針，與國內(nèi)研究基本一致[26-28]，更適合中國國情，與國外 RESTORE[25]研究有所不同。

3.3 抗VEGF藥物治療CIDME的有效性和安全性

本研究證明，玻璃體腔內(nèi)注射三種不同抗 VEGF 藥物聯(lián)合561 nm 及時全/次視網(wǎng)膜光凝可作為臨床上治療 CIDME 患者的一種安全有效的治療方法，隨訪52周可提高患者視力，減輕黃斑水腫，達(dá)到比較好的臨床效果。對不同類型的 DME 進(jìn)行的治療學(xué)研究而言，抗 VEGF 藥物對于 CIDME 有效。

DME 患者常合并心腦血管以及腎臟疾病，心血管事件發(fā)生風(fēng)險相對更高。因此，控制血糖、血壓和血脂是治療 DME 的基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上具體的眼部治療優(yōu)化是最有效的。DME 的一線治療方法需連續(xù)注射抗 VEGF 藥物。所以，對于 DME 患者的治療，全身安全性必須慎之又慎。雖然抗 VEGF 藥單次用量很小，但療效維持時間比較短，僅1～2個月，往往需多次重復(fù)注射。本研究中，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥最常見的眼部并發(fā)癥為球結(jié)膜下出血和術(shù)后2～4 h 內(nèi)一過性眼壓輕度升高（25 mmHg 以內(nèi)），并未出現(xiàn)嚴(yán)重的全身及眼部并發(fā)癥，說明手術(shù)治療從安全角度考慮是可行的。

本研究提示玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗聯(lián)合561 nm 激光次/全視網(wǎng)膜激光光凝，采用1+PRN 模式治療 CIDME 是安全、有效的，可提高視力，減輕黃斑水腫。

3.4 不足與展望

本研究臨床隨訪時間52周，隨訪時間尚不夠長;單中心臨床研究，納入樣本量較小。未來還需要更大規(guī)模、多中心研究來獲得更明確的結(jié)論，從而指導(dǎo)臨床實踐。

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（收稿日期：2021-11-28 ）