血管彈性及內(nèi)皮功能微觀指標(biāo)與冠心病血瘀證辨證的關(guān)系探討

王子涵，陳 穎，呂書影，孫梓宜，姚睿祺，鹿小燕，黃 力

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 中日友好醫(yī)院，北京 100029)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是臨床常見的心臟缺血性疾病，《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》[1]報(bào)道，目前我國冠心病患病人數(shù)約為 1 100萬，患病率及病死率仍處于上升階段，嚴(yán)重危害人類生命健康。血瘀證是冠心病患者最常見的證候類型，且冠心病常見相關(guān)證候要素以血瘀為首[2]。中醫(yī)注重辨證論治，證型判斷十分重要，而臨床醫(yī)師對(duì)于患者證型的辨別往往根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)，難免會(huì)出現(xiàn)誤差。中西醫(yī)精準(zhǔn)結(jié)合診斷一直是研究熱點(diǎn)，進(jìn)一步發(fā)展和規(guī)范中醫(yī)辨證方法是當(dāng)前中醫(yī)藥研究中的關(guān)鍵問題之一，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]曾提出量化診斷冠心病血瘀證，而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷更新發(fā)展，新的指標(biāo)不斷出現(xiàn)，改良診斷準(zhǔn)確度是客觀需求。動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能測(cè)定是公認(rèn)的簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、可靠、可重復(fù)性高的動(dòng)脈血管評(píng)價(jià)方式，越來越多的證據(jù)顯示它們與血瘀證型相關(guān)，本研究旨在探討這些指標(biāo)在冠心病血瘀證診斷中的預(yù)測(cè)價(jià)值及與中醫(yī)辨證的關(guān)系，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診治。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]，冠狀動(dòng)脈造影顯示至少1支冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%時(shí)，診斷為冠心病。

1.1.2血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 以《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]為診斷金標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者符合冠心病診斷，血瘀證積分≥19分時(shí)，可診斷為冠心病血瘀證。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 有冠狀動(dòng)脈造影禁忌證者，不能配合動(dòng)脈血管檢查者，合并急性感染、重度心律失常、重度肝腎功能異常及重度造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者，妊娠或哺乳期者，精神失常、語言不利者。

1.3病例選擇 從2019年1月—2020年1月就診于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科并疑診為冠心病的患者中選擇經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診患者422例，排除不能配合動(dòng)脈血管檢查者221例，最終入選201例，根據(jù)《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]將患者分為血瘀證組114例與非血瘀證組87例。

1.4研究方法 ①收集2組患者的一般情況信息，包括人口學(xué)資料(性別、年齡、身高、體重、吸煙史)、既往病史(高血壓、糖尿病、心力衰竭、心房顫動(dòng))及冠狀動(dòng)脈病變情況，記錄患者主要癥狀、中醫(yī)舌象脈象。②所有患者入院后第2天清晨空腹留取靜脈血標(biāo)本，于中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。再由2位獨(dú)立的超聲科醫(yī)生完成超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、左室后壁厚度(PWTd)、室間隔厚度(SWTd)，根據(jù)DEVEREUX校正心室質(zhì)量(LVM)計(jì)算公式[5]：LVM(g)=0.8×{1.04[(LVIDd+PWTd+SWTd)3-LVIDd3]}+0.6 g，體表面積(BSA)公式：BSA(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.152 9，計(jì)算左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)(LVMI)=LVM/BSA。③在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前，空腹8～12 h后，于8：00—10:00采用日本OMRON公司生產(chǎn)的動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀進(jìn)行動(dòng)脈彈性檢查?；颊咛幵诎察o獨(dú)立病房中，取仰臥位，充分暴露四肢，壓力袖帶縛于雙上臂肱動(dòng)脈及雙下肢踝部，輸入年齡、性別、身高、體重等基本參數(shù)，儀器自動(dòng)分析記錄肱動(dòng)脈和脛前動(dòng)脈的脈搏波形及雙側(cè)上、下肢血壓，匯報(bào)臂踝動(dòng)脈脈搏波速度(baPWV)和踝肱指數(shù)(ABI)。④動(dòng)脈彈性檢查結(jié)束后，患者取仰臥位休息5 min后采用日本UNEX公司生產(chǎn)的血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。在肢體導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)測(cè)下，取右上臂肱動(dòng)脈，加壓袖帶置于肘橫紋上5 cm處，以超聲探查肱動(dòng)脈位置并固定探頭后，加壓阻斷血流，記錄袖帶加壓至放氣過程中肱動(dòng)脈多普勒血流信號(hào)圖像，計(jì)算血管內(nèi)皮功能指數(shù)(FMD)，以此評(píng)估肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張情況。⑤采用Logistic回歸模型和指標(biāo)聯(lián)合接受者操作特性曲線(ROC)評(píng)估動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對(duì)冠心病血瘀證的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié) 果

2.12組冠心病患者一般資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史,合并高血壓病、糖尿病、心力衰竭情況，血清hs-CRP、TC、LDL-C水平及LVMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；血瘀證組患者體質(zhì)指數(shù)明顯高于非血瘀證組，合并心房顫動(dòng)的比例明顯低于非血瘀證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組冠心病患者基本資料比較

2.22組冠心病患者baPWV、ABI及FMD比較 血瘀證組患者的ABI及FMD均明顯低于非血瘀證組(P均<0.05)，baPWV明顯快于非血瘀證組(P<0.05)。見表2。

表2 2組冠心病患者動(dòng)脈彈性指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能指數(shù)比較

2.3多因素Logistic回歸分析 以臨床診斷血瘀證為因變量，將baPWV、ABI、FMD納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果baPWV、ABI、FMD與冠心病血瘀證獨(dú)立相關(guān)(P均<0.05)，見表3；并以此建立新的聯(lián)合診斷方程，聯(lián)合診斷系數(shù)=7.78-0.812×ABI-0.229×FMD+0.134×baPWV。

表3 冠心病血瘀證主要診斷指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析

2.4模型構(gòu)建及診斷預(yù)測(cè)能力 以FMD、ABI、baPWV及聯(lián)合診斷系數(shù)共同繪制ROC曲線并匯報(bào)AUC，多指標(biāo)聯(lián)合診斷的曲線下面積最大[AUC=0.80，95%CI (0.74，0.87)]，此后依次為ABI[AUC=0.74，95%CI (0.68,0.81)]、baPWV[AUC=0.67，95%CI (0.60,0.75)]、FMD[AUC=0.64，95%CI (0.56,0.71)]，見圖1。與單純ABI(P=0.018)、baPWV(P<0.001)、FMD(P<0.001)相比，多指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線下面積更大，真實(shí)性更高。根據(jù)ROC曲線獲得最佳診斷界值為FMD≤8.2%、baPWV≥18.22 m/s 、ABI≤1.04，與單純指標(biāo)相比，聯(lián)合診斷Cohen’s kappa系數(shù)較高為0.50，P<0.001，同金標(biāo)準(zhǔn)具有中等強(qiáng)度一致性,各診斷指標(biāo)的最佳截?cái)帱c(diǎn)及對(duì)血瘀證的臨床診斷預(yù)測(cè)值見表4。

表4 各診斷指標(biāo)的最佳截?cái)帱c(diǎn)及對(duì)冠心病血瘀證的診斷預(yù)測(cè)值

3 討 論

中醫(yī)將冠心病歸為“胸痹心痛”，“血瘀”是其發(fā)病的基礎(chǔ)病理因素，貫穿于各類中醫(yī)證型中，常與各證相兼出現(xiàn)，其基本病機(jī)是血行不暢、心脈瘀阻。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病無論何種中醫(yī)證型，其血流動(dòng)力學(xué)皆有不同程度的異常，其中血液凝滯、聚集狀態(tài)為最突出的表現(xiàn)[6]，這與血瘀證的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)知相一致，印證了“血瘀”系冠心病發(fā)病的病理關(guān)鍵。目前已經(jīng)證實(shí)許多客觀化指標(biāo)如血一氧化氮(NO)、血管緊張素(Ang)等與其病理狀態(tài)形成密切相關(guān)[7]，這些客觀指標(biāo)揭示了相對(duì)抽象化的中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)。

baPWV、ABI、FMD是評(píng)價(jià)動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能的常用指標(biāo)。baPWV、ABI可反映大、中動(dòng)脈僵硬度，相關(guān)研究表明二者異常變化與心臟功能相關(guān)，可間接反映冠狀動(dòng)脈病變程度[8-9]。歐玉瓊等[10]觀察96例疑診冠心病患者后發(fā)現(xiàn)，baPWV與ABI可預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生，baPWV隨冠脈病變程度加重而增快，ABI呈遞減趨勢(shì)。FMD反映血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張情況，是臨床中最常用來評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的檢查，可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。郭叢叢等[12]報(bào)道，F(xiàn)MD與冠心病血瘀證密切相關(guān)，數(shù)值隨冠脈病變程度與血瘀證加重而降低。

目前臨床接診患者時(shí)，對(duì)于其證型的判斷多依賴于醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，易出現(xiàn)錯(cuò)判、誤判，據(jù)此開具的處方療效往往難以達(dá)到預(yù)期。本研究以早年中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)依據(jù)眾多具備豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)專家意見，結(jié)合冠脈造影結(jié)果及相關(guān)理化檢查，總結(jié)出的《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中醫(yī)“辨證論治”基本特點(diǎn)，在觀察血管彈性與冠心病血瘀證相關(guān)性的同時(shí)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法構(gòu)建出臨床預(yù)測(cè)模型，尋找具體指標(biāo)的變化規(guī)律，以期進(jìn)一步完善證候識(shí)別模式，為臨床診斷提供更標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化的證據(jù)，規(guī)范辨證方法，提高臨床醫(yī)師對(duì)于本病證的診治能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)baPWV、ABI、FMD聯(lián)合評(píng)估可以診斷預(yù)測(cè)冠心病患者血瘀證的存在，其靈敏度與特異度較高，診斷真實(shí)性好，當(dāng)FMD≤8.2%、ABI≤1.04、baPWV≥18.22 m/s時(shí)預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)。彭菊琴等[13]發(fā)現(xiàn)FMD與冠心病血瘀證積分呈負(fù)相關(guān)；早前有大型隊(duì)列研究顯示當(dāng)正常人群FMD<11.3%時(shí)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高2.78倍[14]。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者FMD多低于此水平，這與血瘀證患者血管阻塞程度更嚴(yán)重、動(dòng)脈彈性減弱有關(guān)。ABI的評(píng)判通常根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)的建議，ABI≤0.9為異常[15]，具體視人群、疾病變化而各有不同。本研究認(rèn)為當(dāng)冠心病患者ABI下降到1.04時(shí)即可判斷存在血瘀證，是因患者人群年齡偏大、血管條件差、危險(xiǎn)因素多、存在多種疾病，不能以普通人群標(biāo)準(zhǔn)衡量，增寬的ABI值區(qū)間可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)疾病發(fā)生。有研究認(rèn)為存在心血管危險(xiǎn)因素的人群baPWV≥18 m/s時(shí)為高危狀態(tài)[16]，本研究結(jié)果與之相近似，有一定參考意義，同時(shí)也體現(xiàn)出“血瘀證”是冠心病中的高危證型。臨床冠心病血瘀證患者病情相對(duì)更重，實(shí)際應(yīng)用本研究結(jié)果時(shí)甚至可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)寬診斷點(diǎn)以增加診斷靈敏度，避免漏診，及時(shí)啟動(dòng)相關(guān)治療。

綜上，baPWV、ABI、FMD聯(lián)合檢查對(duì)于冠心病患者血瘀證有一定的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值，為客觀識(shí)別中醫(yī)證候提供了相應(yīng)證據(jù)，且揭示了動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能與冠心病血瘀證的聯(lián)系。日后有望以此為依據(jù)，加深對(duì)于中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病的理解，以現(xiàn)代循證思維看待中醫(yī)辨證理論，發(fā)展并規(guī)范中醫(yī)辨證方法，進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)臨床醫(yī)師提升冠心病診治水平，更直觀地發(fā)現(xiàn)血瘀證存在，及時(shí)啟動(dòng)相應(yīng)治療，避免危急重癥發(fā)生。本研究的主要局限性在于樣本量偏小，醫(yī)師的主觀評(píng)分對(duì)于證候診斷金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果存在一定干擾，且條件所限，患者臨檢狀態(tài)、醫(yī)師操作水平對(duì)檢查結(jié)果均有一定影響，若能納入更多樣本，減少操作者誤差，可增強(qiáng)聯(lián)合模型的診斷預(yù)測(cè)效能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。