中藥復(fù)方治療帕金森病睡眠障礙的Meta分析及基礎(chǔ)用藥數(shù)據(jù)挖掘*

衛(wèi)宇帆，張運(yùn)克，樊飛燕，李雙利，古春青

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見于中老年、緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在我國，65歲以上人群患病率達(dá)1.7%，并且PD患病率逐年上升，到2030年患病人數(shù)將達(dá)500萬人，幾乎占全球患病人數(shù)的50%[1]。睡眠障礙為PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。研究表明，伴有睡眠障礙的PD發(fā)病率均在50%以上[2]，國外有關(guān)報(bào)道甚至高達(dá)98%[3]。但目前對(duì)于該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，治療也無特效藥，常規(guī)西藥只能控制癥狀，并且隨著病情進(jìn)展和長期使用還會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及摔倒、嗜睡等藥物的不良反應(yīng)。中醫(yī)治療該病具有獨(dú)有的特色和顯著的優(yōu)勢，逐漸受到人們廣泛重視。

睡眠障礙是在PD病理基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，為“顫證”基礎(chǔ)上的并發(fā)癥，并非單獨(dú)為病。中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為，本病病位在肝、腎，病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，以腎虛髓減、肝腎陰虛為本，以風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)，本虛與標(biāo)實(shí)相互影響，進(jìn)而為病。并且中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治以及“三因”制宜的個(gè)體化治療的獨(dú)特理論體系與該病多因素致病、多機(jī)制并存等特點(diǎn)不謀而合，有望從本質(zhì)上治療該病。本研究對(duì)常規(guī)西藥治療聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，并通過數(shù)據(jù)挖掘篩選出治療該病的高頻藥物及組方規(guī)律，希望能為臨床用藥提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略依據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告條目指導(dǎo)進(jìn)行，計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫及Pubmed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為自建庫起至2021年1月。采取主題詞與自由詞結(jié)合檢索，中英文檢索詞如下：帕金森氏病、PD、顫證、震顫麻痹、睡眠障礙、失眠、不寐、中藥復(fù)方、中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)藥、湯、方、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隨機(jī)試驗(yàn)、隨機(jī)；“Parkinson disease”“Parkinson′s disease”“PD”“parkinsonism”“paralysis agitans”“tremor syndrome”“dyssomnia”“sleep disorder”“insomnia”“traditional Chinese medicine”“integrative medicine”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否盲法均予采用；②研究對(duì)象：原發(fā)性PD，同時(shí)文中提到“患者被診斷為睡眠障礙、失眠或不寐”的患者；③干預(yù)措施：兩組均采用PD睡眠障礙的常規(guī)西藥治療(包括多巴絲肼片、鹽酸普拉克索片等)，同時(shí)治療組聯(lián)合中藥復(fù)方，而對(duì)照組采用中藥安慰劑與否均可納入。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)①臨床療效；②睡眠障礙相關(guān)量表：PD睡眠障礙量表(Parkinson′s disease sleep disturbance scale，PDSS)、Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness score，ESS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)及阿森斯失眠量表評(píng)分；③PD綜合評(píng)定量表的運(yùn)動(dòng)部分(unified comprehensive rating scale for Parkinson′s disease-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)評(píng)分；④PD生活質(zhì)量問卷(Parkinson′s disease quality of life questionnaire，PDQ-39)；⑤中醫(yī)證候積分；⑥藥品不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況。

1.1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)議、綜述等描述性文獻(xiàn)；②有關(guān)細(xì)胞或動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究；③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)；④治療組/對(duì)照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上涉及針灸等非單純中藥治療的研究；⑤結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.1.5 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取首先除掉重復(fù)文獻(xiàn)；其次瀏覽標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)議、綜述、細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)等文獻(xiàn)；然后閱讀全文，排除非隨機(jī)對(duì)照、研究內(nèi)容不一致、結(jié)局指標(biāo)不一致等文獻(xiàn)，從而得到最終納入文獻(xiàn)；最后對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包含第一作者與發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施及療程以及評(píng)價(jià)臨床療效、睡眠障礙相關(guān)量表及安全性等結(jié)局指標(biāo)。上述文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取均由衛(wèi)宇帆及李雙利兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，相互核對(duì)后若有分歧，則由樊飛燕閱讀文獻(xiàn)并綜合其意見，確定是否最終納入。

1.1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0中對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具。評(píng)價(jià)條目包含隨機(jī)分配方法、分配隱藏及盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)道偏倚及其他偏倚來源。根據(jù)上述條目對(duì)納入文獻(xiàn)分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果分為低偏倚、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定及高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[4]。

1.1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將數(shù)據(jù)導(dǎo)入RevMan 5.4軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以效應(yīng)值及95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。再判斷各項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性：若I2<50%，且Q檢驗(yàn)的P>0.1，表明治療組與對(duì)照組之間無異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性，核對(duì)數(shù)據(jù)無誤，再分析異質(zhì)性來源，如有明顯的臨床異質(zhì)性，可采用敏感性分析或亞組分析等，或只行描述性分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，方可使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

1.2.1 提取原始數(shù)據(jù)提取納入文獻(xiàn)中涉及的中藥復(fù)方，參考《中華人民共和國藥典》[5]中藥名稱并進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“酒萸肉”“山萸肉”統(tǒng)稱為“山萸肉”“生牡蠣”稱為“牡蠣”等，并錄入Excel數(shù)據(jù)表，并多次校驗(yàn)數(shù)據(jù)以保證其準(zhǔn)確性。

1.2.2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)用頻數(shù)分析的方法計(jì)算每味中藥的使用頻次，并按頻數(shù)從高到低依次排列，篩選高頻藥物。

1.2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則以IBM SPSS Modeler 18.0軟件為基礎(chǔ)。將Excel數(shù)據(jù)表導(dǎo)入軟件，設(shè)置類型并運(yùn)行建模選項(xiàng)下Apriori算法節(jié)點(diǎn)，構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則的模型，同時(shí)設(shè)置最低支持度、最小置信度及提升度，從而分析藥對(duì)及藥組配伍的最佳組合。

1.2.4 核心藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖在上述基礎(chǔ)上利用網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)作出關(guān)聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖，將由強(qiáng)到弱鏈接關(guān)聯(lián)規(guī)則導(dǎo)入Excel數(shù)據(jù)表處理，并將網(wǎng)絡(luò)文件及類型文件導(dǎo)入Cytoscape，按照degree值篩選核心藥物，再進(jìn)行屬性調(diào)節(jié)后得出核心藥物共現(xiàn)網(wǎng)狀圖。其中degree值越大，節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深；線條代表藥物間聯(lián)系，線條越粗代表藥物間的關(guān)聯(lián)越強(qiáng)，從而更加直觀地了解高頻藥物間的共現(xiàn)頻率及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索各數(shù)據(jù)庫及人工檢索后，得到602篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終共30篇[6-35]文獻(xiàn)納入研究。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征最終納入30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2 245例患者，治療組與對(duì)照組分別為 1 127 例、1 118例。有20篇采用臨床療效作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[7-9，11-15，17-18，22-26，29-31，33-34]，18篇采用PDSS作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[6，8-9，11-12，17-18，20-22，24，27-28，31-35]，6篇采用ESS作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[6，8-9，11，18，22]，9篇采用PSQI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[13，16，18-19，22-23，25，29-30]，1篇采用AIS作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]，11篇采用UPDRS-Ⅲ作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[6，10，12，16，18，22-23，27-29，33]，3篇采用PDQ-39作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[8，23，33]，7篇報(bào)道了中醫(yī)證候積分[10，13，17，22，25，27，29]，13篇觀察了藥品不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況[11-12，14，17-20，22，25，27，31，34-35]，結(jié)果詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采取Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)”工具，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：①隨機(jī)分配方法：所有均提及隨機(jī)，其中18篇[6，8-9，12，15-16，18，21-25，27，29-30，33-35]文獻(xiàn)報(bào)道了具體的隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法9篇[8-9，15-16，18，25，27，29-30]，簡單隨機(jī)法4篇[23-24，33-34]，隨機(jī)余數(shù)1篇[22]，按奇偶數(shù)隨機(jī)分組1篇[6]，1:1隨機(jī)3篇[12，21，35])，其余僅提及隨機(jī)，但未闡述具體隨機(jī)方法；②分配方案隱藏：1篇[15]采用信封法實(shí)現(xiàn)方案隱藏，其余均未知；③盲法：兩篇[18，27]采用雙盲安慰劑對(duì)照方案，余未記錄盲法，另外所有文獻(xiàn)均未報(bào)告對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)者施盲，這可能存在較大實(shí)施偏倚；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：5篇[21，23，29，33-34]報(bào)告有病例數(shù)脫落，提示可能存在隨訪偏倚；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)存在隱瞞結(jié)果等情況；⑥其他偏倚來源：納入30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，兩組的年齡、性別及病程等基線資料組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估分類：5條及以上、3～4條及3條以下分別為低度、中度及高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量方法學(xué)評(píng)估，有3篇[15，18，27]質(zhì)量較高，達(dá)到低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但剩余文獻(xiàn)也均達(dá)到中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖1。圖中“-”“+”及“？”分別代表未達(dá)標(biāo)、達(dá)標(biāo)及不清楚。質(zhì)量方法學(xué)評(píng)估各項(xiàng)條目的占比統(tǒng)計(jì)見圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

圖2 方法學(xué)評(píng)估各項(xiàng)條目的占比統(tǒng)計(jì)圖

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 臨床療效本次研究有20篇文獻(xiàn)將臨床療效作為結(jié)局指標(biāo)分析[7-9，11-15，17-18，22-26，29-31，33-34]，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并經(jīng)過敏感性分析發(fā)現(xiàn)兩篇文獻(xiàn)異質(zhì)性影響較大[11，34]，排除后，再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示最終納入的18篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性(I2=30%<50%，且Q檢驗(yàn)的P>0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[7-9，12-15，17，18，22-26，29-31，33]。兩組臨床療效合并效應(yīng)量為[OR=4.59，95%CI(3.48，6.06)，P<0.01]。以上表明，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的臨床療效優(yōu)于單純西藥治療，見圖3。漏斗圖見圖4，左右不對(duì)稱表明可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 兩組治療后臨床療效的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

圖4 兩組臨床療效的漏斗圖

2.4.2 睡眠障礙相關(guān)量表

2.4.2.1 PDSS評(píng)分納入的18項(xiàng)研究報(bào)道了聯(lián)合中藥復(fù)方與單純西藥治療PD睡眠障礙的PDSS評(píng)分[6，8-9，11-12，17-18，20-22，24，27-28，31-35]，共有1 247例患者，治療組626例，對(duì)照組621例。對(duì)納入文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果見圖5，提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=98%，Q檢驗(yàn)的P<0.000 01)。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖6。以上表明，與單純西藥比較，聯(lián)合中藥復(fù)方能有效提高PDSS總評(píng)分[MD=10.47，95%CI(3.79，17.15)，P<0.05]。

圖5 兩組治療后PDSS評(píng)分的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

圖6 兩組治療后PDSS評(píng)分的亞組分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

2.4.2.2 ESS評(píng)分納入6篇[6，8-9，11，18，22]研究將ESS評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)分析，共478例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，與單純西藥比較，聯(lián)合中藥復(fù)方能有效降低ESS評(píng)分[MD=-2.46，95%CI(-4.39，-0.52)，P<0.05]，結(jié)果見圖7。

圖7 兩組治療后ESS評(píng)分的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

2.4.2.3 PSQI評(píng)分納入9篇[13，16，18-19，22-23，25，29-30]研究將PSQI評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)分析，共754例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(I2=83%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明：與單純西藥比較，聯(lián)合中藥復(fù)方能有效降低PSQI評(píng)分，其療效優(yōu)于對(duì)照組[MD=-2.46，95%CI(-4.39，-0.52)，P<0.05]，結(jié)果見圖8。

圖8 兩組治療后PSQI評(píng)分的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

2.4.2.4 阿森斯失眠量表評(píng)分納入的30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，僅有1篇[7]報(bào)道了阿森斯失眠量表評(píng)分，因結(jié)局指標(biāo)的納入研究較少，故未行定量分析。

2.4.3 UPDRS-Ⅲ納入11篇[6，10，12，16，18，22-23，27-29，33]研究，共842例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(I2=78%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明：聯(lián)合中藥復(fù)方能有效降低UPDRS-Ⅲ評(píng)分，其療效優(yōu)于對(duì)照組[MD=-3.80，95%CI(-5.28，-2.32)，P<0.05]，結(jié)果見圖9。

圖9 兩組治療后UPDRS-Ⅲ評(píng)分的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

2.4.4 PDQ-39納入3篇[8，23，33]研究將PDQ-39評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)分析，共214例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無異質(zhì)性(I2=26%，P=0.26)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，與單純西藥比較，聯(lián)合中藥復(fù)方能有效降低PDQ-39評(píng)分，其療效優(yōu)于對(duì)照組[MD=-12.59，95%CI(-16.27，-8.91)，P<0.05]，結(jié)果見圖10。

圖10 兩組治療后PDQ-39評(píng)分的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

2.4.5 中醫(yī)證候積分納入7篇[10，13，17，22，25，27，29]研究，共500例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，與單純西藥比較，聯(lián)合中藥復(fù)方能有效降低中醫(yī)證候積分，其療效優(yōu)于對(duì)照組[MD=-6.24，95%CI(-9.51，-2.97)，P<0.05]，結(jié)果見圖11。

圖11 兩組治療后中醫(yī)證候積分的Meta分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

2.4.6 藥品不良反應(yīng)或不良事件納入文獻(xiàn)中有13篇[11-12，14，17-20，22，25，27，31，34-35]觀察了聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的不良反應(yīng)，除兩篇[11，20]外均報(bào)道了在治療期間監(jiān)測心電圖、三大常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)，治療前后上述指標(biāo)無明顯變化，雖有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、脹氣、便秘、腹瀉、體位性低血壓等，但癥狀輕微，對(duì)癥處理后癥狀消失，可繼續(xù)參與研究，未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

其中6篇[11，14，17，27，34-35]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共489例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無異質(zhì)性(I2=40%，P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥治療[RR=0.44，95%CI(0.32，0.61)，P<0.05]，結(jié)果見圖12。

圖12 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

2.5 數(shù)據(jù)挖掘?qū){入的30項(xiàng)研究進(jìn)行定量Meta分析或定性描述后，發(fā)現(xiàn)這些結(jié)果對(duì)結(jié)局指標(biāo)均有所改善，故對(duì)其中藥復(fù)方進(jìn)行臨床用藥及關(guān)聯(lián)性分析。

2.5.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)從30項(xiàng)明確療效的文獻(xiàn)中提取30個(gè)用于常規(guī)西藥聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的中藥復(fù)方，進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)，共103味中藥，總應(yīng)用頻次為376次。其中單味中藥最多使用19次，使用頻次≥8次為高頻藥物，共11味，分別為：白芍、天麻、甘草、鉤藤、熟地黃、當(dāng)歸、山萸肉、川芎、首烏藤、全蝎、酸棗仁，結(jié)果見表2。

表2 高頻中藥頻次分析

2.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究通過運(yùn)行IBM SPSS Modeler18.0軟件的Apriori算法，對(duì)納入文獻(xiàn)的30個(gè)中藥復(fù)方中的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，最終以最低支持度30%、最小置信度80%和最大前項(xiàng)為2的參數(shù)設(shè)置得到6個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合，提升度均≥1，并結(jié)合置信度與支持度，得出最佳藥對(duì)為白芍-熟地黃，最佳藥組為白芍-熟地黃-天麻，結(jié)果見表3。

表3 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5.3 核心藥物共線網(wǎng)絡(luò)圖運(yùn)用Cytoscape按照degree值篩選核心藥物，進(jìn)行屬性調(diào)節(jié)后得出核心藥物共現(xiàn)網(wǎng)狀圖。其中頻數(shù)越高，節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深；線條代表藥物間聯(lián)系，線條越粗代表藥物間的關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。天麻-白芍-甘草-熟地黃的關(guān)聯(lián)性最突出，其次還與鉤藤-當(dāng)歸-山萸肉-首烏藤-川芎-全蝎-酸棗仁之間有密切關(guān)聯(lián)性。這也更直觀地反映了高頻藥物間的共線頻率與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，結(jié)果見圖13。

圖13 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

3 討論

本研究旨在比較常規(guī)西藥聯(lián)合中藥復(fù)方與單純西藥治療PD睡眠障礙的療效與安全性，共納入30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。通過納入文獻(xiàn)的不同結(jié)局指標(biāo)分別評(píng)價(jià)了睡眠障礙相關(guān)量表、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、PDQ-39、中醫(yī)證候積分等反映臨床療效的指標(biāo)以及藥品不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況。所有文獻(xiàn)的Meta結(jié)果均提示，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙的療效均優(yōu)于單純西藥治療，既能降低睡眠障礙相關(guān)量表評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分，也能改善患者的生活質(zhì)量，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良事件癥狀較輕。

基于聯(lián)合中藥復(fù)方治療該病臨床療效好，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，篩選高頻藥物及其關(guān)聯(lián)，并探析組方規(guī)律。

3.1 最佳藥對(duì)與藥組的作用機(jī)制通過IBM SPSS Modeler18.0軟件的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出最佳藥對(duì)為白芍-熟地黃，最佳藥組為白芍-熟地黃-天麻。

白芍最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味酸、苦，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽之功，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)其藥理作用廣泛，不僅具有抗炎鎮(zhèn)痛[36]、抗血栓[37]、改善腦缺血[38]等作用，還具有很好的神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)作用。Sun等[39]發(fā)現(xiàn)，其主要成分芍藥苷能明顯上調(diào)自噬蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)自噬對(duì)α-syn的降解，減少α-syn的累積及細(xì)胞毒性，從而發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用。熟地黃首見于唐代孫思邈的《備急千金要方》，主入肝、腎經(jīng)，可補(bǔ)血滋陰、益精填髓，一切真陰不足、腎精虧虛均可應(yīng)用，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其有抗氧化及抗衰老[40]等作用，這與PD多腎虛髓減不謀而合。故熟地黃滋陰補(bǔ)血，白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血，共用可養(yǎng)陰補(bǔ)血、肝腎并補(bǔ)。

天麻歸肝經(jīng)，具有熄風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)等功效，在古方中作為君藥治療PD，如天麻鉤藤飲?，F(xiàn)代研究表明，天麻能抑制氧化應(yīng)激和抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、減少α-突觸核蛋白的積累，以及對(duì)PD小鼠神經(jīng)元具有保護(hù)作用[41-42]。天麻還具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用[43]，對(duì)PD患者的震顫有較好療效，故與白芍-熟地黃配伍起到標(biāo)本兼治的目的。

3.2 高頻藥物的配伍機(jī)制篩選出的高頻藥物分別為：白芍、天麻、甘草、鉤藤、熟地黃、當(dāng)歸、山萸肉、川芎、首烏藤、全蝎、酸棗仁。其中白芍與甘草配伍作為《傷寒論》的經(jīng)典方劑，酸甘斂陰，柔肝緩急，多用于治療拘攣急迫疼痛諸癥，可改善PD患者的肌強(qiáng)直癥狀。天麻與鉤藤配伍作為肝腎不足、肝陽上亢之代表方——天麻鉤藤飲的君藥，共起平肝熄風(fēng)之功效。熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍組成補(bǔ)血調(diào)血基礎(chǔ)方四物湯。酸棗仁與川芎配伍，為《金匱要略》經(jīng)典方酸棗仁湯之化裁，其中酸棗仁補(bǔ)肝養(yǎng)血，安神寧心；川芎調(diào)肝血并疏肝氣，兩者配伍，寓散于收，共奏養(yǎng)血調(diào)肝之功。熟地黃填精益髓，山萸肉收澀固脫，均有補(bǔ)益肝腎之功，為六味地黃丸之基礎(chǔ)用藥。首烏藤既可與酸棗仁同用，治療陰血不足之失眠多夢，也可與當(dāng)歸、川芎等補(bǔ)血活血、通經(jīng)止痛藥配伍，改善血虛身痛癥狀。全蝎專入肝經(jīng)，性善走竄，與天麻、鉤藤聯(lián)用以熄風(fēng)止痙，與天麻、川芎合用以祛風(fēng)止痛。

本病多以腎虛髓減、肝腎陰虛為本，以風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)，故聯(lián)合芍藥甘草湯、天麻鉤藤飲、四物湯、六味地黃丸加減以及改善養(yǎng)血安神之酸棗仁湯，另配伍首烏藤、全蝎以補(bǔ)虛祛風(fēng)，兼而顧之，可為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

綜上，常規(guī)西藥聯(lián)合中藥復(fù)方治療PD睡眠障礙臨床療效顯著，安全性更高，并分析出高頻藥物為白芍、天麻、甘草、鉤藤、熟地黃、當(dāng)歸、山萸肉、川芎、首烏藤、全蝎、酸棗仁。