基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討“白術(shù)-茯苓”配伍治療代謝綜合征的作用機(jī)制*

徐婧，劉喜明，馬文欣，付守強(qiáng)，楊九天，朱曉云

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是機(jī)體發(fā)生多種代謝異常的全身性疾病，已發(fā)展為當(dāng)今世界危害健康的主要因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球MS患者已超過(guò)10億[1]，在中國(guó)城市人口中MS的患病率可達(dá)到36.4%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS發(fā)病受飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等影響，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，與胰島素抵抗、肝臟脂肪變性等有關(guān)。西藥作用大多局限于對(duì)單一代謝損傷的治療，而MS疾病本身屬于系統(tǒng)性失調(diào)，中醫(yī)藥的整體治療作用存在獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS病位在脾，過(guò)食肥甘厚膩或久坐少動(dòng)損傷脾氣，脾主運(yùn)化水谷精微，脾虛不運(yùn)則痰濕內(nèi)生，進(jìn)而出現(xiàn)熱、濁、瘀等病理因素，導(dǎo)致機(jī)體代謝失衡，臨床治療應(yīng)以健脾祛濕為主，兼顧祛痰除濕，以恢復(fù)中焦運(yùn)化之職。

“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)是健脾祛濕的常用組合，出現(xiàn)在四君子湯、參苓白術(shù)散、苓桂術(shù)甘湯等經(jīng)典方劑中。研究表明，含有藥對(duì)“白術(shù)-茯苓”的方劑在MS的臨床治療中效果顯著[4-5]。在中醫(yī)藥治療MS的處方挖掘研究中，由關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析得出白術(shù)、茯苓均是處方中的高頻藥物，白術(shù)、茯苓配伍可作為治療MS的核心藥對(duì)[6]?，F(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)、茯苓通過(guò)增加骨骼肌葡萄糖攝取、抑制脂肪細(xì)胞分化、減輕肝臟脂質(zhì)沉積等多種機(jī)制改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝，對(duì)MS的治療具有重要意義[7-12]。然而，關(guān)于白術(shù)、茯苓配伍的整體性治療作用少見報(bào)道，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討“白術(shù)-茯苓”治療MS 的分子機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 “白術(shù)-茯苓”活性成分的篩選在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP，https：//tcmspw.com/tcmsp.php)[13]分別輸入中藥名稱“白術(shù)”“茯苓”查找其化學(xué)成分，并獲得相應(yīng)的Molecule ID(Mol ID)，以口服生物利用度(oral bioavailability，OB)≥30%、類藥性(drug likeness，DL)≥0.18的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選，獲得白術(shù)、茯苓的有效活性成分。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，進(jìn)一步補(bǔ)充白術(shù)、茯苓的有效活性成分。

1.2 活性成分相關(guān)作用靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)PharmMapper數(shù)據(jù)庫(kù)(version 2017，http：//www.lilab-ecust.cn/pharmmapper)是一個(gè)在線網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，通過(guò)反向藥效團(tuán)將查詢化合物與內(nèi)部藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行匹配來(lái)識(shí)別潛在的藥物靶標(biāo)[14-16]。在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)搜索并下載活性成分的分子結(jié)構(gòu) mol2類型文件，導(dǎo)入PharmMapper數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，設(shè)定為僅針對(duì)人類的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)“Human Protein Targets Only”，預(yù)測(cè)“白術(shù)-茯苓”活性成分的作用靶點(diǎn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化擬合得分(normalized fit score)排序，選擇得分≥0.9的靶點(diǎn)，去重后獲得最終的作用靶點(diǎn)。使用Universal Protein(Uniprot)數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//www.uniprot.org)對(duì)靶點(diǎn)名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 MS相關(guān)靶點(diǎn)的篩選在人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)(GeneCards，https：//www.genecards.org)[17]、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//www.disgenet.org)[18]和治療靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)(therapeutic target database，TTD，http：//db.idrblab.net/ttd)[19]中輸入“metabolic syndrome”檢索MS相關(guān)疾病靶點(diǎn)，并使用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶點(diǎn)名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4 “藥物-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建取“白術(shù)-茯苓”活性成分的作用靶點(diǎn)與MS靶點(diǎn)的交集，獲得“白術(shù)-茯苓”治療MS的潛在靶點(diǎn)，利用R軟件生成韋恩圖對(duì)結(jié)果進(jìn)行展示。利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物—活性成分—潛在作用靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行可視化，用不同顏色和形狀標(biāo)記各部分內(nèi)容及其相互關(guān)系。

1.5 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction，PPI)的構(gòu)建和核心靶點(diǎn)的篩選在String平臺(tái)(Version 11.0，https：//string-db.org)[20]選擇“Multiple proteins”，輸入潛在治療靶點(diǎn)，設(shè)置物種為“Homo sapiens”，設(shè)定中等置信度為0.40，得到靶點(diǎn)蛋白之間相互作用關(guān)系。保存String平臺(tái)生成的TSV文件，導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，并使用CytoHubba 插件進(jìn)一步篩選核心靶點(diǎn)。

1.6 富集分析使用R軟件Version 3.5.2將“白術(shù)-茯苓”對(duì)MS有潛在治療作用的靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體(gene ontology，GO)分子功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路富集分析，設(shè)定P<0.05，將結(jié)果以條形圖和氣泡圖的形式輸出。

2 結(jié)果

2.1 “白術(shù)-茯苓”藥對(duì)活性成分在TCMSP平臺(tái)檢索得到白術(shù)、茯苓活性成分分別有55種、34種。依據(jù)OB≥30%、DL≥0.18篩選后，最終獲得白術(shù)活性成分7種，茯苓活性成分15種。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7，10，21]，補(bǔ)充白術(shù)有效活性成分3種，分別為白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ (atractylenolide Ⅰ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ (atractylenolide Ⅱ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ (atractylenolide Ⅲ)；補(bǔ)充茯苓有效活性成分1種，為松苓新酸(3β-hydroxylanosta-7，9(11)，24-trien-21-oic acid)。見表1。

表1 “白術(shù)-茯苓”活性成分

2.2 “白術(shù)-茯苓”藥對(duì)潛在作用靶點(diǎn)使用PharmMapper數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)作用靶點(diǎn)，通過(guò)Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)化，得到白術(shù)作用靶點(diǎn)59個(gè)，茯苓作用靶點(diǎn)81個(gè)，其中白術(shù)、茯苓重疊靶點(diǎn)共54個(gè)，去重后最終得到“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)作用靶點(diǎn)86個(gè)。

2.3 MS相關(guān)靶點(diǎn)在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)及TTD數(shù)據(jù)庫(kù)中分別檢索得到MS靶點(diǎn)1 889個(gè)、1 125個(gè)和2個(gè)。合并三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的靶點(diǎn)并去重后，最終得到MS相關(guān)靶點(diǎn)2 584個(gè)。

2.4 “白術(shù)-茯苓”治療MS的潛在作用靶點(diǎn)使用R軟件將獲得的“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)作用靶點(diǎn)與MS疾病靶點(diǎn)取交集，得到“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)治療MS的潛在靶點(diǎn)共47個(gè)。見圖1。

圖1 MS靶點(diǎn)與“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)作用靶點(diǎn)的韋恩圖

2.5 “藥物-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建應(yīng)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，共呈現(xiàn)出75個(gè)節(jié)點(diǎn)和463條邊。根據(jù)degree值≥25篩選得到“白術(shù)-茯苓”治療MS的重要活性成分，包括茯苓新酸A、14-乙?；?12-千里光酰基-8-順式白術(shù)三醇、茯苓新酸B、7，9(11)-去氫茯苓酸、茯苓新酸C、氫化松苓酸、14-乙?；?12-千里光?；?8-反式白術(shù)三醇等。其中茯苓新酸A、茯苓新酸B、茯苓新酸C、7，9(11)-去氫茯苓酸、氫化松苓酸屬于茯苓的三萜類化合物；14-乙?；?12-千里光?；?8-順式白術(shù)三醇和14-乙?；?12-千里光?；?8-反式白術(shù)三醇屬于白術(shù)的多炔類化合物。見圖2。

注：粉紅色菱形代表白術(shù)、茯苓；黃色長(zhǎng)方形代表白術(shù)的活性成分，橙色長(zhǎng)方形代表茯苓的活性成分；綠色橢圓形代表“白術(shù)-茯苓”治療MS的靶點(diǎn)；灰色邊線代表藥物、成分、靶點(diǎn)之間的相互關(guān)聯(lián)

2.6 潛在作用靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)分析和核心靶點(diǎn)篩選在String平臺(tái)中導(dǎo)入“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)治療MS的47個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，得到靶點(diǎn)蛋白之間的相互作用關(guān)系。在Cytoscape 3.7.2軟件中構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)顯示了43個(gè)節(jié)點(diǎn)和195條邊。使用CytoHubba 插件，提取degree值前10位的核心靶點(diǎn)，分別為血清白蛋白(albumin，ALB)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、絲裂原活化蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1)、雌激素受體1 (estrogen receptor，ESR1)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src，SRC)、MAPK8、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3，CASP3)、MAPK14、一氧化氮合酶3(nitric oxide synthase 3，NOS3)、雄激素受體(androgen receptor，AR)。見表2，圖3。

表2 核心靶點(diǎn)

注：顏色越紅代表degree值越大

2.7 GO分子功能富集分析使用R軟件對(duì)47個(gè)潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行GO分子功能富集分析。以False Discovery Rate(FDR)校正P值，篩選得到P<0.05的71條顯著結(jié)果，涉及調(diào)節(jié)類固醇激素受體活性(steroid hormone receptor activity)、類固醇結(jié)合(steroid binding)、核受體活性(nuclear receptor activity)、直接配體調(diào)節(jié)序列特異性DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子活性(transcription factor activity，direct ligand regulated sequence-specific DNA binding)、蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性(protein serine/threonine kinase activity)、ATP酶結(jié)合(ATPase binding)、MAP激酶活性(MAP kinase activity)等。用條形圖展示了前20個(gè)結(jié)果。見圖4。

圖4 GO分子功能富集分析

2.8 KEGG通路富集分析使用R軟件對(duì)47個(gè)潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析，以FDR校正P值，共得到P<0.05的93條顯著結(jié)果，涉及內(nèi)分泌抵抗(endocrine resistance)、松弛素信號(hào)通路(relaxin signaling pathway)、雌激素信號(hào)通路(estrogen signaling pathway)、催乳素信號(hào)通路(prolactin signaling pathway)、晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體信號(hào)通路(advanced glycation end product-receptor signaling pathway，AGE-RAGE signaling pathway)、叉頭轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路(forkhead box O signaling pathway，F(xiàn)oxO signaling pathway)、受體酪氨酸激酶信號(hào)通路(receptor tyrosine-protein kinase signaling pathway，ErbB signaling pathway)、白細(xì)胞介素-17信號(hào)通路(interleukin17 signaling pathway，IL-17 signaling pathway)等途徑。用氣泡圖展示了前20個(gè)結(jié)果。見圖5。

圖5 KEGG通路富集分析

3 討論

MS病情復(fù)雜多樣，患者不僅會(huì)出現(xiàn)肥胖、糖脂代謝紊亂、血壓升高，還常伴隨胰島素抵抗、肝臟脂肪變性、慢性炎癥等病理狀態(tài)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的研究也多從以上幾個(gè)方面展開，但目前仍未完全闡明。中醫(yī)理論認(rèn)為，脾主運(yùn)化水谷精微，司升清降濁，維持人體整體的代謝平衡。過(guò)食肥甘厚膩和久坐少動(dòng)是MS的常見病因。飲食不節(jié)、肥甘厚味使脾氣受損，久坐少動(dòng)使脾氣不暢，導(dǎo)致水谷精微運(yùn)化失常，痰濕內(nèi)生[3]。水谷精微不歸正化，入血?jiǎng)t表現(xiàn)為血糖、血脂紊亂等；布散失常，聚生痰濕，百骸九竅不得濡養(yǎng)，久之則機(jī)體組織功能失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗；痰濕泛溢三焦、臟腑，可出現(xiàn)肥胖、肝脂質(zhì)沉積。因此，健脾祛濕對(duì)MS的治療有重要意義。

“白術(shù)-茯苓”是健脾祛濕的經(jīng)典組合，也是中醫(yī)治療MS處方中的常用配伍。白術(shù)味甘、苦，性溫；茯苓味淡、微甘，性平。《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，甘為中央脾土之味，故兩藥均有甘以健脾之效。而脾最惡濕，白術(shù)苦溫燥濕，茯苓淡滲利濕。白術(shù)入脾、胃經(jīng)，為脾家要藥，補(bǔ)脾之力更強(qiáng)；茯苓入脾、肺經(jīng)，肺通調(diào)水道，利濕之力更著，兩藥配伍，一補(bǔ)一滲，一燥一利，相須為用，使痰濕祛而脾運(yùn)復(fù)，脾氣健而痰濕自除[22]。含有白術(shù)、茯苓配伍的方劑如參苓白術(shù)散、苓桂術(shù)甘湯、四君子湯等，在MS治療中收效甚佳。研究表明，參苓白術(shù)散、苓桂術(shù)甘湯能夠有效降低MS患者體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂，改善糖脂代謝[4-5]；四君子湯能夠有效降低肥胖小鼠的腹圍、三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等，減少內(nèi)臟的脂質(zhì)沉積[23]。王曉雪等[6]對(duì)112個(gè)治療MS的中醫(yī)處方分析得出“白術(shù)-茯苓”配伍發(fā)揮了核心治療作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)、茯苓相關(guān)提取物能夠調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝、脂代謝，提高胰島素敏感性，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性[7-12]，然而，鮮有關(guān)于“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)整體作用機(jī)制的研究。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析白術(shù)、茯苓配伍對(duì)MS整體治療作用的分子機(jī)制。

本研究通過(guò)藥物活性成分、作用靶點(diǎn)篩選以及“藥物-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)茯苓有效活性成分較白術(shù)多，其潛在的治療靶點(diǎn)也較多，說(shuō)明在MS治療中茯苓可能發(fā)揮了更重要的作用。研究中挖掘的茯苓活性成分茯苓新酸A、茯苓新酸B、茯苓新酸C、去氫茯苓酸等大多為三萜類化合物。既往研究表明，茯苓的三萜類成分能夠有效緩解小鼠因過(guò)食肥甘導(dǎo)致的脾虛癥狀[24]。茯苓新酸介導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝，可誘導(dǎo)游離脂肪酸處理的肥胖小鼠肝癌HepG2細(xì)胞中AMP蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)磷酸化，降低細(xì)胞內(nèi)TG的積累，減輕肝臟脂肪變性[25]。而去氫茯苓酸具有顯著的胰島素增敏活性，可增加3T3-L1脂肪細(xì)胞中胰島素刺激下的葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗[26]。白術(shù)在MS治療中同樣發(fā)揮重要作用，本研究挖掘的活性成分以多炔類和內(nèi)酯類為主。既往研究關(guān)于內(nèi)酯類成分較多，白術(shù)內(nèi)酯能通過(guò)激活A(yù)MPK和PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)途徑促進(jìn)小鼠骨骼肌C2C12細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，改善腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的骨骼肌胰島素抵抗，發(fā)揮降血糖作用[21]。

通過(guò)潛在治療靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和核心靶點(diǎn)篩選，本研究發(fā)現(xiàn)ALB、EGFR、ESR1、MAPK1、SRC、MAPK8、MAPK14等靶點(diǎn)與MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。既往研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的MS大鼠肝臟中ALB基因表達(dá)明顯上調(diào)，且與三酰甘油含量存在正相關(guān)性[27]。ALB基因編碼的血清白蛋白是血漿的主要蛋白質(zhì)，對(duì)脂肪酸、激素、藥物等具有良好的結(jié)合能力。研究發(fā)現(xiàn)，老年群體血清ALB濃度越高，出現(xiàn)高血糖的風(fēng)險(xiǎn)越高[28]。而在體質(zhì)量正常的中青年MS患者中也觀察到了較高的血清ALB濃度[29]。因此，ALB可以作為MS的篩查指標(biāo)之一。EGFR基因編碼的表皮生長(zhǎng)因子受體，是受體酪氨酸激酶ErbB家族的成員，又稱ErbB1。研究表明，EGFR介導(dǎo)的ErbB信號(hào)通路能夠間接激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Src激酶等途徑影響細(xì)胞的分化、凋亡。抑制EGFR活性，一方面能夠減少氧化應(yīng)激和胰島巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并促進(jìn)胰島自噬，增加葡萄糖耐量，提高胰島素敏感性和胰島素表達(dá)[30]；另一方面能夠抑制PI3K/PKB信號(hào)通路以及固醇反應(yīng)性基本結(jié)合蛋白1和2(sterol regulatory element binding protein 1/2，SREBP1/2)的表達(dá)，減少脂肪生成和膽固醇合成，增強(qiáng)脂肪酸氧化，減少肝脂肪沉積[31]。ESR1基因編碼雌激素受體1，也稱ESRα，ESRα與雌激素結(jié)合后激活雌激素信號(hào)通路，進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、血脂、血壓[32]；還可調(diào)節(jié)白色脂肪組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的表達(dá)，對(duì)促進(jìn)血管生成，減少炎癥和改善脂肪組織功能有重要意義[33]。MAPK1、MAPK8、MAPK14基因編碼的蛋白激酶都是MAPK家族最經(jīng)典的成員，通過(guò)將細(xì)胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)來(lái)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等[34]。MAPK1又稱細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2 (extracellular regulated protein kinase 2，ERK2)，與脂質(zhì)代謝有關(guān)，可通過(guò)自噬相關(guān)蛋白7依賴性自噬調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝[35]。MAPK8又稱為c-Jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal kinase，JNK1)，主要通過(guò)激活炎性因子的釋放或減少肝細(xì)胞中脂肪酸的氧化分解等，在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[36]。MAPK14是p38 MAPK中的一種，其活性在MS患者單核細(xì)胞中選擇性增加，可作為改善胰島素抵抗和炎癥的關(guān)鍵分子靶標(biāo)[37]。

本研究通過(guò)KEGG通路富集推測(cè)“白術(shù)-茯苓”治療MS可能通過(guò)雌激素信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、FoxO信號(hào)通路、ErbB信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路等途徑。這些信號(hào)通路的激活或抑制通常可以在MS治療中發(fā)揮著改善血糖、降低血脂、穩(wěn)定血壓等雙重或多重作用。①雌激素信號(hào)通路：對(duì)MS患者的血糖、血脂、血壓均有調(diào)節(jié)作用。雌激素與ESR1結(jié)合后激活通路，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，提高胰島素的敏感性[38]；還可上調(diào)α腎上腺素能受體的表達(dá)而加速脂肪的分解，下調(diào)SREBP-1等抑制脂肪的積累[39]；通過(guò)降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)降低血壓[40]。②AGE-RAGE信號(hào)通路：高脂高糖飲食會(huì)造成內(nèi)源性晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成與積累。AGEs增加可誘導(dǎo)RAGE產(chǎn)生并通過(guò) AGE-RAGE信號(hào)通路激活下游細(xì)胞信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和慢性炎癥，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂，形成MS[41]。③FoxO信號(hào)通路：FoxO介導(dǎo)的肝胰島素信號(hào)具有調(diào)節(jié)肝臟糖異生和脂質(zhì)合成的作用[42]。FoxO1的磷酸化和乙?；捎绊懫咸烟悄褪?，增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[43]。持續(xù)高熱量飲食使肥胖小鼠FoxO1基因表達(dá)增加誘發(fā)肝臟胰島素抵抗[44]。④ErbB信號(hào)通路：EGFR二聚化是ErbB1信號(hào)傳導(dǎo)的初始步驟，可刺激酪氨酸殘基的磷酸化，激活下游MAPK途徑和PI3K/PKB途徑影響糖脂代謝[31]。⑤IL-17信號(hào)通路：IL-17能夠激活包括ERK、JNK、p38在內(nèi)的MAPK途徑[45]，對(duì)糖代謝起調(diào)節(jié)作用；還可通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶減少脂質(zhì)的合成，顯著降低三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平[46]。

本研究初步探討了“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)治療MS的分子機(jī)制，體現(xiàn)出中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的整體治療優(yōu)勢(shì)。但考慮到各數(shù)據(jù)庫(kù)分析算法的機(jī)械性、藥物煎煮的成分變化等問(wèn)題，后期需要通過(guò)細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步精準(zhǔn)驗(yàn)證。本研究為“白術(shù)-茯苓”藥對(duì)治療MS的機(jī)制研究提供大致方向，有一定的理論參考價(jià)值。