基于“雙毒學(xué)說”探討藤龍四土湯治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎*

王文炎，王進(jìn)軍，黃裳，李勇，阮崇潔，熊源胤

武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430014

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。RA病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，活動(dòng)期與緩解期交替。其活動(dòng)期病情嚴(yán)重，進(jìn)展快速，若不及時(shí)控制病情，則出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)的侵蝕、破壞，關(guān)節(jié)功能喪失，甚者致畸、致殘。目前，活動(dòng)期RA的治療，除常規(guī)慢作用改善病情抗風(fēng)濕藥物外，還需要使用非甾體類抗炎藥物或糖皮質(zhì)激素抗炎止痛，或伴有感染者用抗生素抗感染。但非甾體類抗炎止痛藥物、糖皮質(zhì)激素多有消化道、心血管不良事件的發(fā)生，并伴隨著感染、骨質(zhì)疏松、肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增高；長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)增加抗生素耐藥的機(jī)會(huì)。中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，研究表明中藥治療RA有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌抗病毒的作用。臨床觀察與實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，藤龍湯或四土湯治療活動(dòng)期RA，療效確切，不良反應(yīng)少，易被患者接受。筆者基于活動(dòng)期RA病因病機(jī)與病理的“雙毒學(xué)說”[2-3]，結(jié)合文獻(xiàn)分析、探討藤龍四土湯的主治功效及藥理作用，為其臨床用于治療活動(dòng)期RA提供理論依據(jù)。

1 雙毒學(xué)說與活動(dòng)期RA的病因病機(jī)、病理

1.1 RA的雙毒學(xué)說概述RA的中醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，根據(jù)RA的臨床表現(xiàn)、病情、病勢(shì)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，提出毒邪是RA的重要病因。毒邪入侵是RA發(fā)病的先決條件，毒力強(qiáng)弱是導(dǎo)致RA病理改變及轉(zhuǎn)歸的重要因素[4]。

有學(xué)者提出“雙毒學(xué)說”，即RA的核心病因?yàn)槎荆譃椤巴飧行岸尽焙汀皟?nèi)生伏毒”[2-3]。外感邪毒包括風(fēng)、寒、濕等外感六淫所轉(zhuǎn)化成的毒邪和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的物理、化學(xué)、病原微生物感染等因素。內(nèi)生伏毒是體內(nèi)濕、痰、瘀等致病因素或病理產(chǎn)物蘊(yùn)積之毒。外感邪毒和內(nèi)生伏毒均可激活腸道黏膜免疫，而腸道黏膜免疫功能紊亂是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要特征之一[5]。劉清平等[6]提出伏毒學(xué)說——伏毒作為病理產(chǎn)物及致病因素，是RA發(fā)生發(fā)展、遷延不愈的一個(gè)重要因素。有研究認(rèn)為，毒蘊(yùn)血瘀是RA關(guān)節(jié)滑膜炎性病變的基礎(chǔ)，更是其發(fā)展為關(guān)節(jié)腫大變形、骨質(zhì)破壞的重要因素，解毒化瘀不僅可以緩解滑膜炎癥，更能防止關(guān)節(jié)破壞[7-8]。

1.2 雙毒學(xué)說與活動(dòng)期RA的病因病機(jī)、病理從病因角度來看，RA活動(dòng)期的病因包括伏毒、外毒及二者兼存3種情況。不同類型毒邪的來源、性質(zhì)，其病機(jī)、病理及臨床表現(xiàn)亦不同。根據(jù)活動(dòng)期RA的臨床表現(xiàn)，脈證合參，無論是伏毒內(nèi)發(fā)、外感邪毒誘發(fā)，還是二者兼有并發(fā)，活動(dòng)期RA病機(jī)的核心可概況為濕熱瘀毒[9-12]。活動(dòng)期RA的病理表現(xiàn)為免疫異?；罨?，伴隨著細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的大量釋放，產(chǎn)生以關(guān)節(jié)滑膜炎為主的全身炎癥反應(yīng)。微生物(大腸桿菌、結(jié)核分枝桿菌、EB病毒)感染既是RA的發(fā)病因素之一，又是其常見的合并癥[13]。免疫性炎癥與感染性炎癥相互影響，相互作用，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，見圖1。

圖1 雙毒學(xué)說與活動(dòng)期RA的中醫(yī)病因病機(jī)及西醫(yī)病理示意圖

伏毒來源于體內(nèi)，為痰濁、瘀血、濕熱蘊(yùn)集膠結(jié)而成，毒性暴戾險(xiǎn)惡，毒力強(qiáng)盛，病性為邪實(shí)，病情較重，病勢(shì)兇險(xiǎn)，不僅損害形體臟腑，而且耗傷正氣。這相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)RA活動(dòng)期的免疫失調(diào)所致的病理表現(xiàn)，即免疫細(xì)胞過度增殖、活化，產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子、抗體、免疫復(fù)合物，形成關(guān)節(jié)滑膜炎、血管翳，侵蝕關(guān)節(jié)軟骨及骨組織，造成不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞[14-15]?；颊吲R床表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)的腫脹疼痛，關(guān)節(jié)功能障礙，常伴有肺、眼、血管、皮膚等關(guān)節(jié)外損害以及發(fā)熱、貧血、白細(xì)胞減少、乏力等全身癥狀。

外毒來源于外界環(huán)境中直接感受的邪毒，包括中醫(yī)學(xué)的六淫邪氣和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的物理、化學(xué)、生物、環(huán)境等因素[16]。病機(jī)為伏毒本已控制或基本控制，但由于長(zhǎng)期使用抗風(fēng)濕藥物或邪盛傷正，導(dǎo)致正氣虧虛，則外毒侵襲誘發(fā)伏毒而形成的以外毒為主的毒邪。相對(duì)于伏毒而言，外感邪毒的毒力較輕，病性以邪實(shí)為主，兼以正虛。這相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中RA患者體內(nèi)的免疫失調(diào)得到基本控制，無或低度的炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)上，感染(病毒或細(xì)菌)誘發(fā)低度的異常免疫活動(dòng)，再次出現(xiàn)低度的滑膜炎癥，伴或不伴其他系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。RA患者常見的感染部位為呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)[17]，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)輕中度腫脹疼痛，活動(dòng)受限，伴或不伴發(fā)熱惡寒、乏力、肌肉酸痛、咽痛咽癢、咳嗽咳痰、尿頻尿急、腹瀉等臨床癥狀。研究顯示，病原微生物(大腸桿菌、結(jié)核分枝桿菌、EB病毒)參與了RA的發(fā)病，同時(shí)抗風(fēng)濕藥物、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物的運(yùn)用是RA患者合并感染的易感因素[13，18]。

伏毒、外毒二者兼有者，其毒來源于未控制好的伏毒和外感之毒。毒性、毒力介于二者之間，病性多為正虛邪實(shí)，病情病勢(shì)與伏毒、外毒之比呈正比。比值越大，病情病勢(shì)越重；比值越小，病情病勢(shì)越輕。臨床上多由于伏毒控制不佳，加上外感邪毒，二者相互影響，級(jí)聯(lián)放大異常的免疫反應(yīng)。感染不但參與自身免疫反應(yīng)，而且是RA的合并癥，兩者相互促進(jìn)，密切相關(guān)[13]。

2 藤龍四土湯的主治功效與部分中藥的藥理作用

藤龍四土湯由藤龍湯與四土湯組成。藤龍湯是在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中總結(jié)并凝練出來用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)處方，常以藤龍湯為基礎(chǔ)方辨證加減治療各種證型的RA[19]，取得了較好的臨床療效。四土湯是國(guó)醫(yī)大師梅國(guó)強(qiáng)教授自擬方，具有清熱解毒、利濕泄?jié)?、化瘀消腫的功效，臨床應(yīng)用廣泛。濕(痰)、熱、瘀毒互結(jié)證者，用之療效顯著?，F(xiàn)代藥理研究顯示，藤龍四土湯中多種單味藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等藥理作用，見圖2。

圖2 藤龍四土湯的組成、功效、藥理

2.1 藤龍四土湯的組成與功效

2.1.1 藤龍四土湯的組成與功效藤龍四土湯由青風(fēng)藤、海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、忍冬藤、雞血藤、穿山龍、露蜂房、土茯苓、土大黃、土牛膝、土貝母、甘草等組成。藤龍湯中諸藥辛通走竄達(dá)表，善通經(jīng)絡(luò)中外感邪毒。四土湯中諸藥淡苦寒涼而入里，善清解在里濕(痰)、熱、瘀之伏毒。藤龍湯與四土湯相合，相得益彰，既可祛內(nèi)生之伏毒，又可散外感之邪毒。一方面，藤龍湯引在里之四土湯入經(jīng)絡(luò)，加強(qiáng)藤龍湯清解外感之邪毒；另一方面，四土湯得藤龍湯之散，有助于在里之熱、濕毒外散而解。

2.1.2 藤龍湯的功效五藤藥物通散祛邪之功各有所長(zhǎng)，風(fēng)寒濕熱等外感邪(毒)皆有所攻，寒熱虛實(shí)面面俱到；穿山龍是風(fēng)濕痹病專藥，性平，寒、熱、虛、實(shí)均可配伍使用[20]；露蜂房質(zhì)輕性善走竄，具有以毒攻毒、祛風(fēng)止痛及殺蟲的功效。五藤配合穿山龍、蜂房使用，療效益彰。縱觀藤龍湯方，攻補(bǔ)兼施，全方藥性平和，可以祛除風(fēng)、寒、濕、熱、毒等諸邪，疏通經(jīng)絡(luò)。以此為基礎(chǔ)方，辨證加減，調(diào)整處方的寒熱攻補(bǔ)偏性，適用于RA的各種證型[19]。研究顯示，祛風(fēng)濕、通經(jīng)祛痹類中藥有助于改善RA患者臨床癥狀和體征，且不良反應(yīng)率低，臨床療效顯著[21]。

2.1.3 四土湯的功效四土湯由土茯苓、土大黃(羊蹄根)、土牛膝、土貝母組成[22]。臨床上用此方治療濕、熱、瘀毒所致的各類病證，收效顯著[23-24]。土茯苓味甘、淡，性平，可解毒、除濕，善祛濕毒；土大黃性味苦、澀、寒，可涼血止血、解毒殺蟲，善祛熱毒、瘀毒，使熱毒、瘀毒隨大便而下；土牛膝味甘、微苦、微酸，性寒，具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功效，使?jié)穸尽岫倦S小便而出，善祛濕毒、熱毒、瘀毒；土貝母味苦，微寒，可解毒、化痰消腫，善祛痰濁之毒；土大黃、土牛膝相合，前后分消，開門祛邪，給濕(痰)、熱、瘀之邪毒以出路。四藥相合，共奏清熱解毒、利濕泄?jié)帷⒒瞪?、消腫止痛之功。

2.2 藤龍四土湯中部分單味中藥的藥理作用

2.2.1 調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛藤龍四土湯中的青風(fēng)藤、穿山龍、露蜂房、忍冬藤、土大黃、土茯苓、土貝母等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛的作用。青藤堿通過調(diào)控輔助性T細(xì)胞及其細(xì)胞因子[25-26]、細(xì)胞信號(hào)通路[27]，抑制前列腺素合成[28]，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛的作用。穿山龍總苷通過調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞因子表達(dá)[29]，降低成纖維樣滑膜細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及IκB激酶表達(dá)[30]，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生[31]。露蜂房具有良好抗炎鎮(zhèn)痛作用，與醋酸氫化可的松相似[32-33]。忍冬藤具有較強(qiáng)的免疫抑制作用[34]。土大黃中活性成分可通過下調(diào)淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記分子、細(xì)胞因子表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的生成，增加抑炎因子白細(xì)胞介素-10的水平，調(diào)節(jié)免疫，減輕炎癥反應(yīng)[35]。土茯苓選擇性地抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎的作用[36]。土貝母具有一定的免疫抑制作用[37]。

2.2.2 抗菌、抗病毒土大黃提取物或有效成分對(duì)金黃色葡萄球菌、膠質(zhì)芽孢桿菌、大腸桿菌、蘇云金芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌等均有較好抗菌效果，同時(shí)還對(duì)病毒有抑制作用[35]。土茯苓對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌、洋蔥伯克霍爾德菌具有較好的抗菌作用[36]。土貝母具有一定的抗病毒的作用[37]。忍冬藤具有抗菌和抗病毒的作用[34]。

2.2.3 抗血栓土大黃苷和土大黃素可有效抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，兩者均可顯著降低血栓模型小鼠病死率，與阿司匹林療效相當(dāng)[38]。土茯苓注射液通過對(duì)大鼠下腔靜脈內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)、防止內(nèi)皮損害而抑制下腔靜脈血栓及體外血栓形成[36]。

3 藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA的臨床應(yīng)用探討

藤龍湯為基礎(chǔ)方加減辨證治療RA，不僅可以增強(qiáng)西藥的療效，而且可以降低藥物的不良反應(yīng)，提高患者的依從性[39-40]。臨床實(shí)踐及初步研究證實(shí)，四土湯或其中單味中藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等作用[23]。藤龍四土湯可以發(fā)揮類似抗炎藥物和抗生素的藥理作用，且無不良反應(yīng)。因此，藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA，不僅可以增強(qiáng)抗風(fēng)濕藥物的臨床療效，而且可能替代或減少雙抗藥物的用量，有助于減少患者不良事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。

3.1 藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA的理論依據(jù)①藤龍四土湯的主治功效與活動(dòng)期RA的病機(jī)相契合，適用于治療活動(dòng)期RA。藤龍湯與四土湯相合，相得益彰，既可祛內(nèi)生之伏毒，又可散外感之邪毒。一方面，藤龍湯引在里之四土湯入經(jīng)絡(luò)，加強(qiáng)藤龍湯清解外感之邪毒；另一方面，四土湯得藤龍湯之散，有助于在里之伏毒外散而解。②現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，藤龍湯、四土湯中的部分中藥或活性成分具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌抗病毒、抗血栓等藥理作用，正契合活動(dòng)期RA的病理。首先，青風(fēng)藤、穿山龍、蜂房、忍冬藤、土大黃、土茯苓、土貝母等單味中藥的活性成分從免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、信號(hào)通路等多個(gè)層面調(diào)控免疫反應(yīng)，起到調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛的作用；其次，土大黃、土茯苓、忍冬藤、土貝母等中藥的提取物或活性成分具有抗菌抑菌和抗病毒的作用；最后，土大黃、土茯苓、雞血藤等中藥的活性成分具有抗血栓形成的作用。③前期臨床觀察與臨床實(shí)踐為藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA提供了一定的循證支持。臨床觀察顯示，藤龍湯為基礎(chǔ)方加減辨證治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，不僅可以增強(qiáng)西藥的療效，而且可以降低藥物的不良反應(yīng)，提高患者的依從性[39-40]。臨床實(shí)踐及初步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，梅國(guó)強(qiáng)自擬的四土湯或其單藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等作用[22]。

3.2 藤龍四土湯可能替代或減少活動(dòng)期RA雙抗(抗炎、抗感染)藥物的用量活動(dòng)期RA的治療，除常規(guī)改善病情慢作用抗風(fēng)濕藥物治療外，常使用雙抗(抗炎、抗感染)治療。抗炎藥物(非甾體類抗炎止痛藥物、糖皮質(zhì)激素)有消化道、心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，感染、骨質(zhì)疏松、肥胖等風(fēng)險(xiǎn)亦增高，而且老年患者尤應(yīng)慎用。抗生素除對(duì)患者產(chǎn)生一定的肝腎損害外，還易產(chǎn)生耐藥性，增加后期治療的難度。藤龍四土湯中部分中藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒的作用，發(fā)揮類似抗炎藥物和抗生素的藥理作用，可能具有潛在替代或減少雙抗藥物用量的優(yōu)勢(shì)。

4 結(jié)語(yǔ)

“雙毒學(xué)說”很好地闡釋了活動(dòng)期RA的病因病機(jī)與病理，認(rèn)為活動(dòng)期RA的核心病因應(yīng)歸結(jié)于毒，根據(jù)不同發(fā)病特點(diǎn)，分為“外感邪毒”和“內(nèi)生伏毒”，病機(jī)為伏毒內(nèi)發(fā)、外毒誘發(fā)、二者兼有，病理表現(xiàn)為免疫性炎癥與感染性炎癥相互影響，相互作用，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。藤龍四土湯的主治功效和其中部分單味中藥的藥理作用分別與活動(dòng)期RA的病因病機(jī)和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致，故藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA可獲得較好的臨床療效。同時(shí)，藤龍四土湯還可以發(fā)揮類似抗炎藥物和抗生素的藥理作用，且無不良反應(yīng)。因此，藤龍四土湯治療活動(dòng)期RA，不僅可以增強(qiáng)抗風(fēng)濕藥物的臨床療效，而且可能替代或減少雙抗藥物的用量，有助于減少患者不良事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。

本文還有一些不足之處：①藤龍四土湯整體藥物成分并不清楚，其藥理作用亦不明確。本文所談到的藥理作用只是藤龍四土湯中部分單味中藥的藥理作用，而多種具有類似藥理作用的中藥一起煎煮后，它們的藥理作用是保持不變，還是增強(qiáng)或減弱，這些均不明確。②臨床觀察和臨床實(shí)踐提供的循證證據(jù)不足，而且是藤龍湯和四土湯各自的觀察結(jié)果，并非藤龍四土湯整體的觀察結(jié)果。因此，基于以上不足，今后有必要進(jìn)一步開展藤龍四土湯的相關(guān)研究，為其臨床應(yīng)用提供有力的循證證據(jù)和可靠的科學(xué)依據(jù)。