鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究

段叢迪，張洪川

(濮陽市油田總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 濮陽 457001)

肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的一種，發(fā)病率和死亡率都比較高，約占原發(fā)性肝癌的90%。患病早期缺乏典型癥狀表現(xiàn)，發(fā)展至中晚期，可出現(xiàn)右上腹疼痛、全身乏力、厭食油膩等表現(xiàn)，個(gè)別患者可出現(xiàn)體重下降、黃疸和下肢水腫等表現(xiàn)，危及患者生命安全。目前對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者常用治療藥物為氟尿嘧啶，雖然能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，但具有較高的副作用。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體是臨床應(yīng)用廣泛的全身化療藥物，對(duì)DNA和RNA的合成有明顯的抑制作用，可殺滅腫瘤細(xì)胞，治療肝細(xì)胞肝癌作用明顯，且受脂質(zhì)體的影響，該藥不僅能夠延長藥物半衰期，還可促進(jìn)藥物副作用的降低，進(jìn)一步控制病情的發(fā)展?；诖耍疚倪x取收治的84例晚期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，旨在對(duì)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床效果進(jìn)行探討，結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濮陽市油田總醫(yī)院收治的共計(jì)84例晚期肝細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象，選取時(shí)間在2015年2月至2019年2月，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=42)和觀察組(n=42)。觀察組男性21例，女性21例，年齡40～74歲，平均年齡(52.21±4.18)歲，病程18～28個(gè)月，平均病程(23.58±3.25)個(gè)月，Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)、B級(jí)分別為24例、18例；對(duì)照組男性22例，女性20例，年齡40～75歲，平均年齡(52.59±4.36)歲，病程19～28個(gè)月，平均病程(23.49±3.17)個(gè)月，Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)、B級(jí)分別為25例、17例。兩組患者在性別、年齡、病程、Child-Pugh分級(jí)等基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》為準(zhǔn)，患者臨床癥狀、體征與診斷內(nèi)容相符合；②經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查確診為肝細(xì)胞癌；③預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；④入院前2周內(nèi)未使用相關(guān)藥物治療；⑤患者知情同意，主動(dòng)參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他惡性腫瘤疾病；②對(duì)本研究涉及藥物過敏者；③現(xiàn)階段行其他治療者；④認(rèn)知水平有限，配合度差者；⑤合并有心腦血管疾病或者全身性感染疾病，病情嚴(yán)重；⑥臨床缺失或研究中途轉(zhuǎn)院者。

1.3 方法

對(duì)照組給予氟尿嘧啶治療，采用氟尿嘧啶注射液(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22023469，規(guī)格：10 mL∶0.25 g)，按照患者體表面積，以每日300～500 mg/m的劑量靜脈滴注，連續(xù)給藥5天后停用2天，每次治療時(shí)間不低于6 h。觀察組給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療，采用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113320，規(guī)格：10 mL∶20 mg)，按照患者體表面積，以20 mg/m的劑量靜脈給藥，每兩周治療1次，共治療3次。兩組治療時(shí)長均為6周，期間予以患者保肝和對(duì)癥治療措施，給予復(fù)方甘草酸苷片(北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083001，規(guī)格：25 mg)，50 mg/次，3次/d；護(hù)肝片(北京亞東生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20044114，規(guī)格：0.36 g)，1.44g/次，3次/d；甘草酸二銨膠囊(白云山東泰商丘藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41025181，規(guī)格：75 mg)，150 mg/次，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

臨床療效參照RECIST實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)價(jià)：可見病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間不低于1個(gè)月，患者甲胎蛋白(AFP)水平恢復(fù)至正常水平為完全緩解(CR)；腫瘤最大垂直徑乘積之和縮減幅度超過50%，AFP水平下降為部分緩解(PR)；腫瘤最大垂直徑乘積縮減不足50%，或增大不及25%為穩(wěn)定(SD)；腫瘤最大垂直徑乘積增加超過25%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 標(biāo)志物水平

分別在治療前、治療6周后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取3 mL外周靜脈血，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上層清液為待測標(biāo)本，置于零下70℃的環(huán)境下存放，分別采用免疫印跡化學(xué)增強(qiáng)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光法和雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定胸苷激酶(TK)、AFP和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.3 生活質(zhì)量

以生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷(GQOLI-74)為依據(jù)判定生活質(zhì)量，包括物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能和生活質(zhì)量四個(gè)方面的內(nèi)容，患者生活質(zhì)量與最終GQOLI-74評(píng)分成正比。

1.4.4 不良反應(yīng)

對(duì)兩組患者治療6周后不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、脫發(fā)、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血)發(fā)生情況進(jìn)行分析并記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS.24.0分析，計(jì)數(shù)資料以%表示，使用χ檢驗(yàn)，計(jì)量資料以χ±s表示，檢驗(yàn)，以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組(42.86%)ORR與對(duì)照組(21.43%)相比明顯更高(＜0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后觀察組TK、AFP、VEGF水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組標(biāo)志物水平比較(± s)

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

治療前兩組患者生活質(zhì)量項(xiàng)目評(píng)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后觀察組GQOLI-74評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組GQOLl-74評(píng)分比較(± s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組(45.24%)不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組(71.43%)相比明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

肝細(xì)胞癌肝癌的主要組織學(xué)亞型，與家族遺傳、慢性乙型肝炎、吸煙、黃曲霉毒素暴露和體重超標(biāo)等因素密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌細(xì)胞在病灶內(nèi)呈實(shí)性團(tuán)塊狀，周圍血竇擴(kuò)張，邊界不清，大小一致，異形性不明顯，核分裂象少見。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展及人們生活水平的不斷改變，不良生活習(xí)慣逐漸增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)病率逐漸升高，由于肝細(xì)胞癌具有疾病發(fā)展快、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌死亡率隨之提高，為患者家庭及社會(huì)帶來較大負(fù)擔(dān)。

手術(shù)和放化療是治療該疾病的常用方式，可通過殺滅腫瘤細(xì)胞的方式來控制疾病發(fā)展進(jìn)程，但晚期患者身體虛弱，手術(shù)耐受性差，因此常選擇藥物化療方案。氟尿嘧啶是常用的化療藥物之一，使用后能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞DNA復(fù)制進(jìn)行抑制，使其RNA功能受到干擾，雖然能夠控制腫瘤的發(fā)展，但該藥物具有一定毒副作用，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大，且半衰期較短，治療效果不理想。鹽酸比柔多星脂質(zhì)體是糖苷抗生素的一種，可結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA，其配基通過嵌入DNA雙螺旋堿基對(duì)之間來對(duì)DNA聚合酶活性進(jìn)行抑制，對(duì)腫瘤細(xì)胞復(fù)制、轉(zhuǎn)錄進(jìn)程予以抑制，使得腫瘤細(xì)胞停滯于DNA合成后期。此外，多柔比星可生成自由基，與金屬離子和細(xì)胞膜相結(jié)合，控制腫瘤細(xì)胞增殖、進(jìn)化過程，控制疾病發(fā)展進(jìn)程。本研究中，與對(duì)照組相比，觀察組ORR明顯更高，說明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體在提高臨床療效方面效果更好。究其原因，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體能夠有效抑制肝癌細(xì)胞的分裂與增殖，從而促進(jìn)臨床療效的提高。

AFP是糖蛋白的一種，在成人血清中含量極低，具有運(yùn)輸功能、雙向調(diào)節(jié)功能、免疫抑制和誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞死亡的效果，其與肝癌的發(fā)生發(fā)展存在明顯相關(guān)性；TK在肝癌患者體內(nèi)高度表達(dá)，可作為肝細(xì)胞肝癌的腫瘤標(biāo)志物，在疾病的診斷和療效判定中起著重要作用；VEGF是肝癌患者中具有較高的水平，可促進(jìn)肝癌新生血管的形成，對(duì)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移可起到刺激作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后TK、AFP、VEGF水平明顯低于治療前，與對(duì)照組相比，觀察組治療后水平明顯更低，提示鹽酸多柔比星脂質(zhì)體更有利于標(biāo)志物水平的改善。究其原因，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體能夠產(chǎn)生高滲透滯留效應(yīng)，進(jìn)而使藥物直接作用于腫瘤部位，提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞活性的抑制作用，促進(jìn)TK、AFP、VEGF水平的改善。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后GQOLI-74評(píng)分明顯高于治療前，與對(duì)照組相比，觀察組治療后評(píng)分明顯更高，充分體現(xiàn)出鹽酸多柔比星脂質(zhì)體在提高患者生活質(zhì)量上的優(yōu)越性。究其原因，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的外部結(jié)構(gòu)中的磷脂分子為雙親分子，具有較高的溶解度，在血液循環(huán)中基本以脂質(zhì)體的形式存在，當(dāng)脂質(zhì)體被生物降解后，能夠促進(jìn)藥物的緩慢釋放，進(jìn)而延長藥物半衰期，最長能夠達(dá)到70h，與氟尿嘧啶相比其半衰期明顯更長，可進(jìn)一步提高藥物治療效果，控制疾病發(fā)展，緩解臨床癥狀，最終促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提高。此外，與對(duì)照組相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，充分說明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體更有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。究其原因，脂質(zhì)體在正常組織的血管間隙中無法通過，但在腫瘤組織的血管間隙中可以通過，能夠使藥物被腫瘤組織被最大化攝取、吸收，具有較高的生物利用度，可有效避免高濃度游離藥物的存在，且水溶性及脂溶性藥物均能夠被包埋運(yùn)載，可促進(jìn)藥物緩釋作用的提高，進(jìn)而降低藥物毒性，減少惡心、嘔吐、貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，在晚期肝細(xì)胞癌的治療中使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，可促進(jìn)臨床療效和生活質(zhì)量的提高，降低腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生率，值得應(yīng)用。