間充質(zhì)干細(xì)胞在婦產(chǎn)科常見疾病中治療潛能的研究進(jìn)展

劉淼　　王鳳鴿　　張斌　　陳雁麗　　翟瑞霞　　滿冬梅

[摘要] 間充質(zhì)干細(xì)胞是一種來源于中胚層且分布廣泛的多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的自我更新能力和分化功能，可多方向分化并分泌多種細(xì)胞因子，在治療神經(jīng)內(nèi)分泌的相關(guān)疾病中已嶄露頭角。間充質(zhì)干細(xì)胞可誘導(dǎo)外周免疫耐受并向炎癥微環(huán)境遷移，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，提高損傷細(xì)胞的存活率。婦產(chǎn)科疾病多為多因素疾病，發(fā)病率高，同時(shí)大部分疾病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，針對其病理生理學(xué)改變尚無有效處理措施，臨床上也缺少有效的治療方案。間充質(zhì)干細(xì)胞利用強(qiáng)大的自我更新和分化能力，可以修復(fù)或替代病變組織。其緩解異常免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)能力、產(chǎn)生生長因子的旁分泌或自分泌的功能以及分化為靶細(xì)胞的能力最為適合組織再生，并且不表達(dá)顯著的組織相容性復(fù)合體和免疫刺激分子，因此無法被免疫監(jiān)測檢測到，也不會(huì)導(dǎo)致移植后的排斥反應(yīng)，正是因?yàn)檫@些特性，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)用于多種系統(tǒng)性疾病的治療研究中，也為婦產(chǎn)科疾病的治療提供可行的方案。本文系統(tǒng)闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞和婦產(chǎn)科常見疾病之間的聯(lián)系，探討間充質(zhì)干細(xì)胞在婦產(chǎn)科疾病中的治療潛能，以期為婦產(chǎn)科疾病的治療及相關(guān)研究提供幫助。

[關(guān)鍵詞] 間充質(zhì)干細(xì)胞;婦產(chǎn)科;卵巢早衰;卵巢癌;子癇前期

[中圖分類號] R459.9;R318.5;R587.1? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0188-05

Research progress of mesenchymal stem cells in the treatment of common diseases in obstetrics and gynecology

LIU Miao1? ?WANG Fengge2? ? ZHANG Bin3? ?CHEN Yanli2? ? ZHAI Ruixia2? ? MAN Dongmei1，2

1.Clinical Medical College of Jining Medical University， Jining? ?272000， China;2.Department of Obstetrics， Affiliated Hospital of Jining Medical University， Jining? ?272000， China;3.Department of Laboratory Medicine， Affiliated Hospital of Jining Medical University， Jining? ?272000， China

[Abstract] Mesenchymal stem cells are pluripotent stem cells derived from mesoderm and widely distributed. They have strong self-renewal ability and differentiation function. They can differentiate in multiple directions and secrete a variety of cytokines. They have emerged in the treatment of related diseases of neuroendocrine. Mesenchymal stem cells can induce peripheral immune tolerance and migrate to the inflammatory microenvironment， produce anti-inflammatory cytokines， inhibit the release of pro-inflammatory cytokines， and improve the survival rate of injured cells. Obstetrics and gynecology diseases are mostly multifactorial diseases with a high incidence. At the same time， the pathogenesis of most diseases is not yet clear. There were no effective treatment measures for their pathophysiological changes， and effective clinical treatment programs are lacking. Mesenchymal stem cells use their powerful self-renewal and differentiation capabilities to repair or replace diseased tissues. Their immune regulation ability to alleviate abnormal immune response， the paracrine or autocrine function of producing growth factors， and the ability to differentiate into target cells are most suitable for tissue regeneration. They do not express significant histocompatibility complexes and immunostimulatory molecules. So they cannot be detected by immune monitoring and will not cause rejection after transplantation. Because of these characteristics， mesenchymal stem cells have been used to treat various systemic diseases， and they also provide a feasible treatment regimen for obstetrics and gynecology diseases. This article systematically reviews the relationship between mesenchymal stem cells and common diseases in obstetrics and gynecology， and explores the therapeutic potential of mesenchymal stem cells in obstetrics and gynecology diseases， in order to provide help for the treatment of obstetrics and gynecology diseases and related research.BD5C55B5-F770-4437-9148-03130C634C1F

[Key words] Mesenchymal stem cells; Obstetrics and gynecology; Premature ovarian failure; Ovarian cancer; Preeclampsia

婦產(chǎn)科疾病病種繁多，發(fā)病率也在逐年增高，嚴(yán)重危及廣大婦女生命健康，甚至危害母嬰生命。目前臨床使用的一些常規(guī)藥物，治療效果并不樂觀。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）作為一種多能干細(xì)胞，具有分化為中胚層細(xì)胞（脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）、外胚層細(xì)胞（神經(jīng)細(xì)胞）和內(nèi)胚層細(xì)胞 （肝細(xì)胞）等多種細(xì)胞的潛能[1]。這種來源廣泛、成本低、提取方便、不牽涉?zhèn)惱韱栴}、強(qiáng)大修復(fù)再生能力、分化組織類型多樣、免疫原性低、無致瘤活性等優(yōu)點(diǎn)引起廣大研究者的興趣[2]，已成為當(dāng)下討論的熱點(diǎn)，并有多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持MSCs在婦產(chǎn)科疾病中的運(yùn)用。因此，本文旨在探討MSCs在婦產(chǎn)科常見疾病的潛在治療作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞

MSCs是一種廣泛分布于多種組織的多能干細(xì)胞，可以從羊水、脂肪、經(jīng)血、骨髓、臍帶、臍血等獲取。MSCs的歸巢能力促使其遷移到損傷部位，利用分化調(diào)節(jié)等方式修復(fù)組織，同時(shí)可以分泌有助于組織再生的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子[3]。MSCs具有分化為內(nèi)胚層、中胚層和外胚層的潛能，并有研究表明，MSCs可以在體外和體內(nèi)分化為多種細(xì)胞類型，通過大量植入、分化為生物學(xué)與功能相關(guān)的特定組織細(xì)胞類型。MSCs的分離來源多樣，表達(dá)多種表面標(biāo)志物和細(xì)胞因子的輪廓，尚無標(biāo)準(zhǔn)化的MSCs的分離培養(yǎng)方法[4]，但其特異性的鑒定標(biāo)志是CD73 （分化簇73）、CD105、CD9[5]。經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，MSCs在動(dòng)物體內(nèi)無異常增生或腫瘤發(fā)生，移植的MSCs在體內(nèi)可以忽略增殖，在后期逐漸出現(xiàn)凋亡[6-7]。

2間充質(zhì)干細(xì)胞與婦產(chǎn)科常見疾病

2.1卵巢早衰

卵巢早衰是女性的常見疾病之一，其特征為雌激素低、促性腺激素高、閉經(jīng)，這些將會(huì)增加女性不孕、絕經(jīng)前綜合征、心血管疾病和骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)。MSCs因其容易獲取、免疫性低而運(yùn)用于卵巢早衰的研究中[8-9]。已有學(xué)者使用不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同卵巢早衰模型的大鼠。Li等[10]選擇自然衰老的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，向治療組大鼠注射人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞后，治療組大鼠的雌激素上升，促卵泡刺激素下降，卵巢結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，卵泡的質(zhì)量變高。有學(xué)者選擇化療誘導(dǎo)法構(gòu)建的小鼠卵巢早衰模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后模型小鼠的體重、卵巢重量、卵泡數(shù)量明顯增長，小鼠懷孕次數(shù)增加，卵泡刺激素水平降低。同時(shí)與雌激素有關(guān)的肝臟和子宮重量均有所增加[11]。由此認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞對恢復(fù)卵巢衰竭，增加卵巢激素的分泌，恢復(fù)卵泡的生成有一定的幫助。同時(shí)Liu等[12]將經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠卵巢分泌的性激素和增殖標(biāo)志物 Ki67水平增高，卵巢重量、血漿中E2水平以及正常卵泡的數(shù)量均有所增加。雖然大部分研究表明，MSCs對卵巢早衰有一定的治療作用，但其具體作用機(jī)制尚未明確。

2.2卵巢癌

卵巢癌是一種嚴(yán)重威脅女性身體健康的惡性腫瘤，發(fā)病率居于婦科惡性腫瘤首位，約占22.9%。由于其發(fā)病隱匿、早期診斷困難、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，所以病死率也居于婦科腫瘤首位[10-11，13]。腫瘤細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，與間充質(zhì)干細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，使間充質(zhì)干細(xì)胞具有趨瘤和遷移特性，這種特殊的趨向性會(huì)使間充質(zhì)干細(xì)胞聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，抑制腫瘤生長[14]。同時(shí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在體外也能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞靶向歸巢，抑制其增殖，促進(jìn)其凋亡[15]?，F(xiàn)也有研究表明，MSCs可抑制某些信號通路減少卵巢癌對化療藥物的耐藥性[16-17]。Gauthaman等[18]將間充質(zhì)干細(xì)胞的裂解物放入卵巢癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的凋亡比率較對照組明顯增加。盧曉莉等[19]向卵巢癌皮下移植瘤裸鼠模型中注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的濃度越高，小鼠皮下種植瘤的體積越小，且CD34+和VEGF也會(huì)隨之降低。

但Castells等[20]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞可通過巨噬細(xì)胞增多誘導(dǎo)卵巢癌化療耐藥，以保護(hù)卵巢癌細(xì)胞免受卡鉑誘導(dǎo)的凋亡。雖然不同類型間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢腫瘤上存在分歧，但總體來說其對治療卵巢惡性腫瘤確實(shí)有一定效果。

2.3 Asherman綜合征

隨著剖宮產(chǎn)和子宮內(nèi)膜手術(shù)的增多，AS綜合征（Asherman syndrome，AS）已經(jīng)成為困擾女性不孕的一個(gè)重要問題[21]。AS是由于子宮內(nèi)膜損傷造成宮腔或?qū)m頸部分或完全粘連，導(dǎo)致女性月經(jīng)減少或閉經(jīng)、生育力下降、流產(chǎn)和胎盤異常的發(fā)生[13， 19]。

間質(zhì)充干細(xì)胞可以分泌多種具有組織修復(fù)的趨化因子，如：IGF-1、TGF-β1、VEGF等[22]，在AS的治療研究中具有很大的潛力[21]。Liu等[23]用電凝法制作大鼠子宮損傷模型，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體以透明質(zhì)酸為載體在宮腔內(nèi)長時(shí)間停留，治療組的大鼠子宮內(nèi)膜增厚，腺體增多，妊娠率也有所提高。有研究發(fā)現(xiàn)，向AS大鼠體內(nèi)移植球狀排列的人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞，會(huì)促進(jìn)血管生成因子和抗炎細(xì)胞因子的分泌，改善大鼠妊娠結(jié)局并增加產(chǎn)仔數(shù)[24]。大部分研究均提示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有可能重建功能性子宮內(nèi)膜，以滿足生理目的，從而允許胚胎植入以供進(jìn)一步發(fā)育。

2.4多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性常見的一種生殖和內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率約為10%，主要以高雄激素血癥和排卵功能障礙為特征，是導(dǎo)致女性月經(jīng)不調(diào)和不孕的常見原因[25]。PCOS常會(huì)增加胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病、肥胖、高脂血癥和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過脫氫表雄酮構(gòu)建PCOS模型，注射人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，能顯著減少大鼠囊性卵泡的數(shù)量，增加成熟卵泡和黃體的數(shù)量，恢復(fù)正常的發(fā)情周期[27]。從PCOS大鼠身上獲取卵母細(xì)胞，隨機(jī)分組處理，加入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，處理組體外成熟卵母細(xì)胞的胞質(zhì)成熟率和核成熟率顯著高于對照組，體外成熟卵母細(xì)胞的受精率、雙細(xì)胞率和囊胚形成率均顯著高于對照組[28]。同時(shí)Kalhori等[29]采用皮下注射睪酮的方法構(gòu)建PCOS大鼠模型，利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞處理后發(fā)現(xiàn)，處理組小鼠的卵巢總體積、皮質(zhì)體積、腔卵泡數(shù)、卵母細(xì)胞體積和透明帶厚度均顯著高于PCOS組，并且初級卵泡數(shù)和腔前卵泡數(shù)目顯著低于PCOS組。這些研究均表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療PCOS方面有一定效果，并存在巨大潛能。BD5C55B5-F770-4437-9148-03130C634C1F

2.5子癇前期

子癇前期作為一種常見的妊娠期疾病，具有高發(fā)病率與高病死率的特點(diǎn)，其發(fā)病率為4%～5%[30]，占圍產(chǎn)期死亡率的10%～15%。關(guān)于子癇前期病因和發(fā)病機(jī)制尚無明確結(jié)論，目前的主要學(xué)說為子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥介質(zhì)過度激活、血管內(nèi)皮受損。間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力、抑制炎癥細(xì)胞過度表達(dá)、促進(jìn)組織修復(fù)等途徑改善子癇前期的臨床癥狀。Choi等[31]研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過改變?nèi)祟惏准?xì)胞抗原-G的表達(dá)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)抑制T細(xì)胞增殖，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量。而從蛻膜中分離出來的間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過抑制TNF-α改善Th1誘導(dǎo)小鼠的PE樣癥狀，降低血壓和蛋白尿，抑制腎小球腎炎，保護(hù)胎兒-胎盤發(fā)育。有研究表明，向先兆子癇模型的大鼠中靜脈輸注MSCs，其可以通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲改善子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)障礙和宮內(nèi)生長遲緩。以上這些研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為治療子癇前期的重要方式。

2.6妊娠糖尿病

隨著肥胖癥和2型糖尿病的增多，妊娠糖尿病也變得越來越常見[33]。妊娠糖尿病是指妊娠中晚期的葡萄糖不耐受，其將發(fā)展成為不同程度的高血糖。妊娠糖尿病會(huì)增加母嬰嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、巨大兒和新生兒低血糖，并且既往患過妊娠糖尿病的孕婦生育后患2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[34]。臨床上大多通過注射胰島素及控制飲食等對癥治療。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為多功能干細(xì)胞為廣大學(xué)者提供了一個(gè)新思路，有學(xué)者用鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)妊娠糖尿病大鼠作為模型，發(fā)現(xiàn)向其移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞及人臍骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞均能緩解血糖升高、體重下降的癥狀，并且可以提高子代的體重和存活率[35]。楊作峰[36]用高糖高脂加低劑量STZ腹腔注射的方法構(gòu)建妊娠糖尿病大鼠模型，注射胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞后，血糖水平得到改善，病理結(jié)果顯示受損的胰島細(xì)胞也得到修復(fù)。目前還沒有徹底治愈妊娠糖尿病的方法，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一項(xiàng)新的研究，不僅能夠恢復(fù)器官的功能，還能減少藥物帶來的不良反應(yīng)。

近幾年對間充質(zhì)干細(xì)胞的研究也呈井噴式的暴發(fā)。婦產(chǎn)科疾病發(fā)病因素多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前已有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在眼科疾病、腎臟疾病、阿爾茨海默癥、炎癥腸病、神經(jīng)性疼痛、肝臟疾病、心臟疾病、創(chuàng)傷愈合等方面均有一定的治療效果。并且美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了69項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究，將逐步應(yīng)用于各種疾病的治療中。間質(zhì)充干細(xì)胞在治療婦產(chǎn)科疾病方面已經(jīng)初具成效，雖然間質(zhì)充干細(xì)胞在卵巢早衰、卵巢腫瘤、Asherman綜合征、多囊卵巢綜合征、子癇前期及妊娠糖尿病等疾病的治療中均有一定的效果，但其具體的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化方面還需要進(jìn)一步闡明。雖然MSCs有一些優(yōu)勢，但仍有許多挑戰(zhàn)需要克服。間充質(zhì)干細(xì)胞獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性對其功能至關(guān)重要，但其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚未闡明。而且許多的因素影響MSCs的治療潛力，如誘導(dǎo)因素、氧濃度和機(jī)械刺激。但相信利用目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)所奠定理論基礎(chǔ)，間充質(zhì)干細(xì)胞將成為婦產(chǎn)科疾病的治療中重要部分。

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（收稿日期：2021-07-16）BD5C55B5-F770-4437-9148-03130C634C1F