肺腺癌表皮生長因子受體基因罕見突變伴多發(fā)轉(zhuǎn)移1例

王佳聰，楊嘉欣，邵文博，王 超，程志強(qiáng)*

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2 中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

患者男性，45 歲。2020年8月無明顯誘因出現(xiàn)刺激性咳嗽，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療無效，腫瘤標(biāo)記物示：CEA 26.79μg/L，CA-153 95.73U/ml，CA72-4 15.55U/ml，CYFRA21-1 5.76ng/mL。 10月行PET/CT 示：（1）右肺下葉背段不規(guī)則軟組織腫塊影伴鈣化， 代謝不均勻結(jié)節(jié)狀增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）約4.0；雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，代謝彌漫性增高。 （2）多個(gè)頸胸腰椎，左側(cè)肱骨、雙側(cè)肩胛骨，胸骨、雙側(cè)多根肋骨，雙側(cè)髂骨、骶骨、尾骨，雙側(cè)坐骨，左側(cè)恥骨及左側(cè)股骨多發(fā)低密度影伴代謝結(jié)節(jié)狀增高，最大SUV 約6.6。 （3）主肺動脈窗及右側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，代謝結(jié)節(jié)狀增高。 10月15日行CT 導(dǎo)引下胸椎穿刺活檢，病理示：纖維結(jié)締組織及骨組織間見腺癌浸潤，結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫組化及病史支持肺源性。免疫組化示：CK7（灶+），CK20（-），Villin（-），TTF（3+），NapsinA（3+），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK8/18（3+），P40（-）。 基因檢測示： 表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）18 外顯子G719C 突變，EGFR 20 外顯子S768I 突變，EGFR 拷貝數(shù)增多。 10月16日行頭顱增強(qiáng)MRI 示腦轉(zhuǎn)移瘤。

2020年10月末入中日友好醫(yī)院治療， 癥見間斷頭痛、刺激性咳嗽，體格檢查示心肺腹部未及明顯異常，病理征（-）。 11月行胸部CT（圖1a、1b）示右肺下葉肺癌，伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大；前縱隔結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移可能；骨轉(zhuǎn)移。診斷為肺腺癌IV 期，cT2aNxM1c（肺內(nèi)、多發(fā)淋巴結(jié)、腦、骨轉(zhuǎn)移），治療上采用奧希替尼+貝伐珠單抗方案（具體劑量：奧希替尼80mg qd，貝伐珠單抗500mg d1 q21d），唑來膦酸4mg q21d 抗骨轉(zhuǎn)移治療。2021年2月復(fù)查胸部CT 示右肺下葉病灶明顯縮小， 根據(jù)實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 評價(jià)療效：部分緩解（PR）。2021年6月已行10 個(gè)周期奧希替尼+貝伐珠單抗方案。 末次復(fù)查時(shí)間為2021年6月22日，胸部CT（圖2a、2b）示較2021年2月4日片變化不大。 顱腦MRI 示：右側(cè)枕葉皮層異常信號縮小。治療10 個(gè)周期后評價(jià)療效：疾病穩(wěn)定（SD）。目前患者偶有咳嗽，頭部輕度疼痛不適，顏面部散在紅色皮疹，時(shí)有少量鼻出血，未見口腔潰瘍、腹瀉等不良反應(yīng)，予中藥等輔助治療后上述癥狀有所緩解，體重較前增加。

圖1 2020-11-2 胸部CT：1a 為肺窗，1b 為縱隔窗

圖2 2021-6-22 胸部CT：2a 為肺窗，2b 為縱隔窗

討論肺癌是目前世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一， 非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺部惡性腫瘤的80%～85%[1]，靶向治療已成為肺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療方案。 EGFR 突變是2004年在NSCLC 中確定的第一個(gè)關(guān)鍵突變， 易發(fā)生在非吸煙者、婦女及亞裔肺腺癌患者。 EGFR 突變超過200 種，分為經(jīng)典突變及非經(jīng)典突變，突變位點(diǎn)主要見于18、19、20、21號外顯子。19 號外顯子缺失和21 號外顯子L858R 點(diǎn)突變?yōu)槊鞔_的經(jīng)典敏感突變，其他罕見但活躍的EGFR 突變?yōu)榉墙?jīng)典（罕見）突變，約占所有EGFR 突變的10%[2]。本例患者基因檢測提示EGFR 18 外顯子G719C、20 外顯子S768I突變，即屬于非經(jīng)典突變，此類突變常以復(fù)合突變形式存在，EGFR 復(fù)合突變在EGFR 突變的NSCLC 患者中發(fā)生的概率約6.6%，有研究顯示[3]，G719X-S768I 突變較L858RS768I 突變患者的客觀緩解率有所增加， 推測非經(jīng)典突變驅(qū)動腫瘤細(xì)胞生長的能力較弱，需要與另一類突變共同存在從而增強(qiáng)其驅(qū)動腫瘤細(xì)胞生長的能力。

FLAURA Ⅲ期研究[4]結(jié)果提示奧希替尼對未經(jīng)治療的EGFR 突變及經(jīng)早期EGFR 酪氨酸酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療失敗的患者預(yù)后改善。 近年來，逐漸有關(guān)于奧希替尼對未經(jīng)治療的EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌伴中樞神經(jīng)系統(tǒng) （central nervous system，CNS）病變有效的報(bào)道，提示奧希替尼可透過血腦屏障發(fā)揮作用，從而降低腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，與化療相比，奧希替尼突出了CNS 活性，更安全可控[5]。 有個(gè)案表明[6]，奧希替尼治 療EGFR 突變（G719S、S768I）并 存 在T790M 耐藥肺腺癌療效不佳，患者病情進(jìn)展，不過與本例患者的G719C突變位點(diǎn)不同，截至目前本例患者未產(chǎn)生耐藥性，療效佳，推測以上原因可能導(dǎo)致兩者療效不同。 2021年《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》推薦第二代EGFR-TKI 阿法替尼作為晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR 敏感突變的一線靶向治療藥物[7]，本晚期肺腺癌患者基因檢測提示EGFR 罕見突變，結(jié)合影像學(xué)檢查示同時(shí)存在腦、骨等多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)小組討論后予第三代EGFR-TKI 奧希替尼+抗血管生成藥作為一線治療方案，10 個(gè)周期后評價(jià)療效：SD。

目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在探索貝伐珠單抗+奧希替尼等EGFR-TKIs 聯(lián)合治療模式，一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明[8]，貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼可降低腫瘤中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抑制EGFR 下游信號通路激活，顯著增強(qiáng)奧希替尼殺傷能力，二者聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。經(jīng)10 周期奧希替尼+貝伐珠單抗方案治療后， 本例患者臨床癥狀已得到改善，定期復(fù)查CT 提示肺部病灶、腦部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，經(jīng)抗骨轉(zhuǎn)移治療患者骨痛癥狀減輕，顏面部皮疹等藥物不良反應(yīng)可耐受，目前患者仍在繼續(xù)服藥并隨訪中。

本例報(bào)告對未經(jīng)治療的EGFR 罕見突變（G719C、S768I） 的晚期NSCLC 伴多發(fā)轉(zhuǎn)移提供了一定的治療參考，確認(rèn)了奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗方案的有效性，我們還需持續(xù)隨訪，亟待進(jìn)一步探索。