以胸腔積液首發(fā)誤診的黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

疏欣楊，牛 云，韓春生，張紓難，鄭玉民，李得民?

（1.中日友好醫(yī)院 國家呼吸醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)肺病一部，北京 100029；2.病理科，北京 100029；3.核醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

黏膜相關(guān)性淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，EMZL/MALT） 是一種相對少見的臨床惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，多見于成人，大多數(shù)表現(xiàn)不典型，特別是胸腔積液為首發(fā)的臨床表現(xiàn)更容易誤診漏診。 本文回顧性分析我們收治的1 例EMZL/MALT 患者的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女性，68 歲，主因“胸悶氣短1月余”于2019年1月16日由當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)診入院。 主訴2018年12月因尿痛、血尿以“尿道炎膀胱炎”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院期間行胸片示左側(cè)大量胸腔積液，無發(fā)熱、咳嗽咳痰、咯血、胸痛等，遂轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)厣霞?jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治， 期間針對胸腔積液多次行漿膜腔積液常規(guī)、生化、脫落細(xì)胞學(xué)檢查，未見明確惡性腫瘤細(xì)胞。 2018年12月13日行內(nèi)科胸腔鏡檢查（臟層胸膜+壁層胸膜），見臟層胸膜靠頂部一突起腫物，病理示：“少量纖維組織及脂肪組織， 毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血并淋巴細(xì)胞浸潤伴淋巴組織非典型增生，部分區(qū)域間皮細(xì)胞增生”。 行結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測示抗原B 明顯高于正常值，綜合考慮結(jié)核性胸膜炎可能性大， 遂建議患者轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院繼續(xù)診治， 出院前復(fù)查胸部CT 后仍提示左側(cè)大量胸腔積液。 2018年12月25日～2019年1月11日患者在當(dāng)?shù)亟Y(jié)核?？漆t(yī)院繼續(xù)住院，期間查胸水生化示TP 41.4g/L，LDH 141.8U/L，ADA 10.1U/L，胸水結(jié)核抗體陰性，胸水常規(guī)示李凡他氏試驗(yàn)陰性，胸水濃縮集菌抗酸菌檢測示陰性，胸水結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測結(jié)果為未檢測到，胸水腫瘤7 項(xiàng)示CA125 968.80U/ml，CYFRA21-1 11.51ng/ml，血γ 干擾素157.4pg/ml，考慮肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎臨床診斷，給予抗結(jié)核等治療，出院前復(fù)查胸腔彩超， 示左側(cè)胸腔可探及窄帶樣液性暗區(qū)，厚約6.6cm，其內(nèi)透聲差，患者未訴明顯咳嗽咳痰及胸悶氣短等不適。 后患者因?qū)Y(jié)核診斷及胸腔積液改善程度有疑慮，為進(jìn)一步診治來院。既往2018年2月行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)置入1 枚支架，術(shù)后規(guī)律阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。腦梗病史9年，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療后好轉(zhuǎn)出院。發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退1月余，規(guī)律左甲狀腺素鈉片25滋g qd 口服， 定期復(fù)查甲狀腺功能。 否認(rèn)高血壓病、糖尿病史。

入院后完善相關(guān)檢查， 繼續(xù)予超聲引導(dǎo)下胸腔穿刺、PET-CT 檢查（圖1～3，見封三）及病理會(huì)診等。2019年1月17日血常規(guī)+CRP：WBC 8.72×109L，NEUT% 73.4% ，CRP 6mg/L （≤10），PCT 0.27ng/ml。 血沉（ESR）54mm/h。 肝腎功、肌酶及甲狀腺功能等均正常。 胸水分枝桿菌液體培養(yǎng)及鑒定陰性。 血清結(jié)核桿菌感染γ-干擾素釋放試驗(yàn)（QFT-TB）≥10.0IU/ml（<0.35）。1 周后胸水離心石蠟包埋病理結(jié)果：未見癌細(xì)胞，可見大量成熟的小淋巴細(xì)胞。 胸水細(xì)胞學(xué)查見大量退變的單個(gè)核細(xì)胞（圖4，見封三）、少數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞及間皮細(xì)胞，未見癌細(xì)胞。（胸膜組織）少許橫紋肌及纖維脂肪結(jié)締組織內(nèi)見小片狀小淋巴細(xì)胞聚集浸潤（圖5，見封三），片內(nèi)未見肉芽腫及干酪樣壞死，免疫組化提示不除外惰性B 細(xì)胞淋巴瘤， 穿刺組織少， 請結(jié)合臨床及Ig 重排分子病理檢測結(jié)果分析。 免疫組化結(jié)果：CD3（少許散在+），CD5（少許散在+），CD20（L26）（+），CD79α（+）（圖6，見封三），Ki67 （MIB-1）（<5%+），CD21 （樹突網(wǎng)灶+），CD23（樹突網(wǎng)灶+），CD10（-），Bcl2（+）（圖7，見封三），Cyclin D1（-），TdT（-）。 特殊染色結(jié)果：抗酸染色（-），PAS（-），銀染（-）。 胸膜組織：檢測到IGH、IGK 克隆性基因重排。 PET-CT 檢查結(jié)果：（1）腹腔內(nèi)見雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)、腹膜結(jié)節(jié)樣增厚、后腹膜大血管周圍增厚、左側(cè)肌肉多發(fā)增厚、后腰部皮下大片密度增高影，葡萄糖代謝不同程度增高， 結(jié)合病史考慮淋巴瘤累及可能。（2）骨髓彌漫性不均勻FDG 攝取增高，不除外受累可能。 （3）左側(cè)胸腔少量積液，左側(cè)胸腔引流管置入。 （4）左乳中心區(qū)結(jié)節(jié)樣增厚，不除外受累可能，建議隨診觀察。（5）雙肺炎性改變。肝包膜鈣化。（6）冠脈鈣化。（7）雙側(cè)腦室脈絡(luò)叢及松果體鈣化。 入院2 周后經(jīng)我院及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院淋巴瘤診斷研究中心病理會(huì)診考慮：（左側(cè)腹股溝）淋巴結(jié)淋巴組織反應(yīng)性增生；（胸膜）非霍奇金黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)帶B 細(xì)胞淋巴瘤。 患者未行化療，自愿放棄骨髓穿刺檢查，2 周出院。出院后患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院定期復(fù)查，間斷使用中藥治療， 截至2021年10月， 患者生存狀態(tài)良好。

圖1 胸部CT提示左側(cè)胸腔置管后胸水明顯減少。圖2、圖3 PET-CT顯示腹主動(dòng)脈旁和雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，葡萄糖代謝輕度增高。圖4 胸水細(xì)胞學(xué)HE染色顯示大量退變的淋巴細(xì)胞（HE×200）。圖5 胸膜活檢HE染色顯示纖維脂肪組織內(nèi)見片狀單核樣淋巴細(xì)胞浸潤（HE×200）。圖6 免疫組化染色顯示CD79α彌漫陽性（Envision×200）。圖7 免疫組化染色顯示Bcl2彌漫陽性（Envision×200）。

2 討論

2.1 EMZL/MALT 分類及診斷

MALT 淋巴瘤亦被稱為結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL），它屬于WHO 淋巴瘤分類中的非霍奇金淋巴瘤（NHL）， 約占B 細(xì)胞淋巴瘤的7%～9%， 占同期NHL 的5%左右[1，2]。 臨床上約20%～30%的淋巴瘤患者合并胸腔積液，尤其是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤多見[3]。但以胸腔積液為淋巴瘤首發(fā)癥狀的情況卻較為少見，很容易誤診漏診。如淋巴瘤胸腔積液表現(xiàn)以淋巴細(xì)胞升高為主的滲出液， 多伴腺苷脫氨酶升高，易與結(jié)核性胸腔積液相混淆[4]。 本例患者從開始發(fā)病到最終診斷“MALT/EMZL”，前后時(shí)間跨度長達(dá)半年余。

表1 PubMed 數(shù)據(jù)庫1999.1.1～2020.11.31 英文文獻(xiàn)報(bào)道EMZL/MALT 病例情況

組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和免疫組化檢測均為診斷MALT 的基本手段。 其免疫組化特征有腫瘤細(xì)胞表達(dá)全B 細(xì)胞抗原， 如CD20、CD19、CD79α、PAX5，一般不表達(dá)CD5，Ki67 指數(shù)＜20%。 基因檢測提示存在IgH 基因的單克隆性重排。 由于胸腔積液細(xì)胞學(xué)的陽性率低， 因此建議行纖維支氣管鏡、經(jīng)皮細(xì)針穿刺胸膜活檢、胸腔鏡及縱隔鏡檢查等，是明確診斷更有效的方法[5，6]。本例患者組織病理學(xué)小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤為主符合MALT 的診斷， 特別是免疫組化表達(dá)CD20 陽性， 不表達(dá)CD10，IGH、IGK 克隆性基因重排結(jié)果都支持該診斷。 同時(shí)根據(jù)PET/CT 結(jié)果有隔膜下腹腔淋巴結(jié)等受累表現(xiàn)， 但無脾臟增大， 結(jié)外肺胸膜受累明顯， 且既往左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢為淋巴組織反應(yīng)性增生， 不支持邊緣區(qū)淋巴瘤其他類型如結(jié)內(nèi)和脾邊緣區(qū)淋巴瘤診斷， 臨床上也支持MALT 淋巴瘤的診斷。

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

我們以“pleura，pleural lymphoma，primary，low grade，marginal zone，MALT，and MALT lymphoma”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed 1999年～2020年間文獻(xiàn)。發(fā)現(xiàn)20年間以胸腔積液為首發(fā)的EMZL-MALT病例較少，11 篇文獻(xiàn)[7～17]共報(bào)道12 例病例，加上本文1 例，共13 例（見表1）。 其中男9 例，女4 例，年齡范圍47～91 歲，中位年齡67.0 歲。 臨床癥狀多數(shù)表現(xiàn)有氣短（8/13）、胸背痛（6/13），其他還有咳嗽（3/13），發(fā)熱（2/13），無癥狀（2/13）。有3 例血清IgM 單克隆陽性。1 例基因檢測t（14；18）（q32；q21），1 例IgG 重排，這些檢測在淋巴瘤疾病鑒別中有重要作用。本組患者對手術(shù)或化療有效，預(yù)后大部分呈惰性過程。 本例患者未手術(shù)、化療，間斷服用中藥等治療，2年隨訪期間情況穩(wěn)定。

以胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)的EMZL/MALT 非常少，由于臨床表現(xiàn)無特異性，極易漏診或誤診。 當(dāng)胸腔積液或肺內(nèi)病灶不能用常見疾病解釋時(shí)，要警惕MALT 淋巴瘤的可能。