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    枸櫞酸莫沙必利注射液促小鼠胃腸動力作用及大鼠藥代動力學(xué)研究

    2022-04-27 02:15:30王現(xiàn)珍馮芹張成蘭張貴民
    藥品評價 2022年3期
    關(guān)鍵詞:小鼠劑量

    王現(xiàn)珍,馮芹,張成蘭,張貴民

    國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,魯南制藥集團股份有限公司,山東 臨沂 273400

    枸櫞酸莫沙必利是第三代胃動力藥,它選擇性激動苯甲酰胺類5-HT4 受體促進乙酰膽堿的釋放[1],從而產(chǎn)生全消化道的促動力作用。在肌間神經(jīng)叢中,5-HT4 受體在近端結(jié)腸的密度明顯高于遠端結(jié)腸,莫沙必利通過增加近端結(jié)腸的收縮更能加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運,因此與第二代西沙比利相比,促進胃動力更強,并能改善藥物的耐受性[2],是治療功能性消化不良的首選藥物。目前該藥的臨床使用方式為口服給藥,但是胃內(nèi)食物會影響藥物的吸收[3-4],并且對于一些無法進食或者有吞咽困難的病人來說,注射劑型可能更有優(yōu)勢。但是注射給藥的藥效和起效劑量未見研究,注射給藥的劑量相關(guān)藥代動力學(xué)特征也缺乏研究。本研究對比了灌胃給藥和注射給藥的藥理作用和藥代動力學(xué)差異,為注射制劑的開發(fā)提供依據(jù)。

    1 試驗材料

    1.1 動物

    雄性ICR 小鼠130 只,SPF 級,35~42 d,動物合格證號:No.37009200012579、No.37009200012963,由濟南朋悅實驗動物繁育有限公司提供。

    雄性SD 大鼠20 只,SPF 級,7~8 周,動物合格證號:No.1100112011040834,由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供。

    1.2 藥物與試劑

    枸櫞酸莫沙必利注射液(山東新時代藥業(yè)有限公司,批號200102,規(guī)格:20 mL∶10 mg);枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司,批號170806,規(guī)格:5 mg);硫酸阿托品(吉林省華牧動物保健品有限公司,批號170407,規(guī)格10 mL∶20 mg);枸櫞酸莫沙必利對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號100656-201302);甲醇與乙腈為色譜純;甲酸為質(zhì)譜級;羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為藥用級。枸櫞酸莫沙必利混懸液(配制方法:將枸櫞酸莫沙必利片研磨,加入一定體積的5% CMC-Na,配成相應(yīng)濃度的枸櫞酸莫沙必利混懸液);活性炭混懸液(含2% CMC-Na 和5%碳末,配制方法:2 g CMC-Na 和5 g活性炭加100 mL 蒸餾水靜置12 h 攪拌均勻)。

    1.3 儀器

    Acquity 超高效液相色譜儀(UPLC)(Waters Corporation);TSQ Endura 三重四級桿質(zhì)量分析器(Thermo Fisher);3K15 高速冷凍離心機(Sigma);BT125D 型電子天平(北京賽多利斯儀器有限公司);XW-80A 型旋渦混合器(上海精科實業(yè)有限公司)。

    2 實驗方法

    2.1 正常小鼠胃腸動力實驗

    雄性ICR 小鼠60 只按體質(zhì)量隨機分成6 組,每組10 只:正常組、溶媒組、兩個劑量注射組(0.1、0.2 mg/kg)和兩個灌胃組(1、2 mg/kg)。各組動物禁食16 h,給予小鼠相應(yīng)溶媒或藥物后30 min灌胃0.5 mL 活性炭混懸液,30 min 后麻醉取血,后立即放血處死動物,結(jié)扎賁門和幽門后,剪取賁門上端至回盲部下端的胃及腸管,測量自幽門下端至回盲部上腸管長度作為小腸總長度,從幽門下端至碳末前沿的距離作為碳末在腸內(nèi)推進距離,計算小腸推進百分比(%),小腸推進百分率=幽門至碳末前沿的距離(cm)/小腸的總長度(cm)×100%。再剪下胃,稱胃全質(zhì)量,并沿胃大彎剪開胃體,洗去胃內(nèi)容物后拭干,稱胃凈質(zhì)量。胃內(nèi)半固體糊殘余量=胃全質(zhì)量(g)-胃凈質(zhì)量(g),胃內(nèi)殘留率=胃內(nèi)半固體糊殘余量(g)/半固體糊量(g)×100%。

    2.2 阿托品致胃腸動力障礙小鼠實驗

    阿托品致胃腸動力障礙雄性ICR 小鼠70 只按體質(zhì)量隨機分成7 組,每組10 只:正常組,模型組(空白)、模型組(溶媒),低、中、高三個劑量注射組(0.015、0.05、0.15 mg/kg)和灌胃組(2 mg/kg)。各組動物禁食16 h,給藥后立即腹腔注射硫酸阿托品(0.5 mg/kg),30 min 后小鼠灌胃0.5 mL 活性炭混懸液,30 min 后麻醉取血,后立即放血處死動物,測量小腸總長度和碳末在腸內(nèi)推進距離,計算小腸推進百分比(%)。再剪下胃,稱胃全質(zhì)量和胃凈質(zhì)量,計算胃內(nèi)殘留率。

    2.3 大鼠血漿動力學(xué)實驗

    2.3.1 實驗過程 SD 大鼠20 只按照體質(zhì)量隨機分成4 組:三個劑量注射組(0.25、0.75、2.5 mg/kg),和一個劑量灌胃組(2.5 mg/kg)。注射組分別在給藥前和給藥后2 min、10 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h 采集血液,灌胃組分別在給藥前和給藥后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h采集血液,采血方式為鎖骨下靜脈穿刺采集,血液采集后置冰上,2 h 內(nèi)離心10 min 分離血漿,測定血漿內(nèi)莫沙必利的含量。

    2.3.2 檢測方法 采用超高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜法,測定大鼠血漿內(nèi)莫沙必利的含量。色譜柱:Hypersll GOLD(100 mm×2.1 mm,3.0 μm);流動相:0.1%甲酸-5 mM 乙酸銨水溶液(A 相),0.1%甲酸-甲醇(B 相);0~0.5 min,20% B;0.5~1 min,20%~95% B;1~5 min,95% B;5~5.5 min,95%~20% B;5.5~6 min,20% B;流速:0.2 mL/min;柱溫:40 ℃;樣品盤溫度:8 ℃;進樣量:3 μL。

    質(zhì)譜條件:ESI 電噴霧離子化源,正離子檢測;電離電壓:4 000 V;鞘氣:35 Arb;輔助氣:10 Arb;離子傳輸管溫度:350 ℃;氣化溫度:150 ℃;碰撞氣:氬氣;多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式采集數(shù)據(jù),定量的離子對及參數(shù)見表1,方法的定量范圍為2.00~2 000 ng/mL。

    表1 MRM模式下待測物和內(nèi)標(biāo)的離子化參數(shù)

    2.3.3 含藥血漿樣品的預(yù)處理方法 取50 μL 含藥血漿樣品,加入5 μL 內(nèi)標(biāo)工作液和190 μL 乙腈沉淀液,渦旋,離心10 min 后,取上清液100 μL,加100 μL 80%甲醇水渦旋混勻,離心10 min,取上清液120 μL,進樣3 μL。

    3 結(jié)果

    3.1 對正常小鼠胃腸動力的影響

    與正常組相比,溶媒組給予0.5%羧甲基纖維素鈉輔料灌胃對正常小鼠小腸推進率和胃內(nèi)殘留率沒有顯著影響。枸櫞酸莫沙必利混懸液灌胃與枸櫞酸莫沙必利注射液尾靜脈注射均能夠顯著提高小鼠小腸推進率、降低胃內(nèi)殘留。與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式在十分之一的劑量水平下,表現(xiàn)出了等效的促正常小鼠胃腸動力作用。但是兩種給藥方式均沒有隨著劑量的加倍,呈現(xiàn)明顯的小腸推進率和胃內(nèi)殘留率數(shù)值變化。具體數(shù)據(jù)見表2。

    表2 枸櫞酸莫沙必利對正常小鼠提高小腸推進率和降低胃殘留率的作用

    3.2 對胃腸動力障礙模型小鼠胃腸動力的影響

    與正常組相比,給予阿托品造模能明顯降低小腸推進率,增加小鼠胃內(nèi)殘留率,給予溶媒生理鹽水對造模小鼠小腸推進率以及胃內(nèi)殘留率沒有顯著影響,與模型組相比,灌胃給予枸櫞酸莫沙必利以及靜脈注射給予枸櫞酸莫沙必利注射液均能夠顯著增加胃腸動力障礙小鼠小腸推進率和降低胃腸動力障礙小鼠胃殘留率。與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式可以在降低一百余倍劑量的情況下達到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?,并且?.015~0.15 mg/kg 劑量范圍內(nèi),劑量越高,增加小腸推進率和降低胃殘留率的效果越好。具體數(shù)據(jù)見表3。

    表3 枸櫞酸莫沙必利對阿托品致胃腸動力障礙小鼠提高小腸推進率和降低胃殘留率作用

    3.3 大鼠血漿動力學(xué)結(jié)果

    與灌胃組比較,大鼠靜脈注射枸櫞酸莫沙必利注射液后,血漿內(nèi)枸櫞酸莫沙必利的含量顯著升高,且隨著劑量的增加,血藥濃度逐漸增高。灌胃組最高血藥濃度為12.0 ng/mL,遠低于靜脈注射等劑量組最高血藥濃度1 621 ng/mL。血藥濃度-時間曲線見圖1 和圖2。

    圖1 大鼠靜脈注射枸櫞酸莫沙必利注射液0.25、0.75、2.5 mg/kg后的血藥濃度-時間曲線

    圖2 大鼠灌胃枸櫞酸莫沙必利2.5 mg/kg后的血藥濃度-時間曲線

    藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果見表4,大鼠靜脈注射0.25、0.75、2.5 mg/kg 枸櫞酸莫沙必利后,Cmax、AUC(0-t)均呈劑量相關(guān)線性增加,且各注射劑量組的AUC(0-t)大于灌胃給藥。與等劑量注射給藥相比,雄性大鼠灌胃枸櫞酸莫沙必利混懸液的生物利用度為4.45%,消除半衰期為1.75 h,與文獻報道值接近[5]。0.25 mg/kg 劑量靜脈給藥組,給藥后1 h 以內(nèi)各時間點的血藥濃度高于灌胃2.5 mg/kg 組,支持3.1 中“與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式在十分之一的劑量水平下,表現(xiàn)出了等效的促正常小鼠胃腸動力作用”的結(jié)論。說明把枸櫞酸莫沙必利改為靜脈注射給藥,可在短時間內(nèi)大大提高血藥濃度,縮短藥物的起效時間,降低用藥劑量。

    表4 各組大鼠血漿內(nèi)莫沙必利的藥代動力學(xué)參數(shù)

    4 討論

    以靜脈注射方式給予大鼠枸櫞酸莫沙必利注射液,在0.25~2.5 mg/kg 劑量范圍內(nèi)血漿暴露量隨劑量增加而成比例增加??诜蹤此崮潮乩纳锢枚葹?.45%。與胃腸動力障礙小鼠的藥效學(xué)結(jié)果一致,即在0.015~0.15 mg/kg 劑量范圍內(nèi),靜脈給藥方式可以在降低一百余倍劑量的情況下達到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч覄┝吭礁?,增加小腸推進率和降低胃殘留率的效果越好。大鼠靜脈給予0.25 mg/kg劑量枸櫞酸莫沙必利,給藥后1 h 以內(nèi)各時間點的血藥濃度均高于灌胃2.5 mg/kg 組,可以解釋正常小鼠靜脈注射0.1、0.2 mg/kg 劑量枸櫞酸莫沙必利,提高小腸推進率和降低胃殘留的效果與灌胃1.0、2.0 mg/kg 劑量相當(dāng)。但是無法解釋兩種給藥方式的兩劑量之間小腸推進率和胃殘留率數(shù)值無明顯差異,推測可能是較低劑量的莫沙必利已經(jīng)能充分發(fā)揮藥物作用,即便增加莫沙必利的血藥濃度,也不會再增加正常小鼠的小腸推進率和降低胃殘留效果。因此,在不高于0.2 mg/kg 劑量下,靜脈注射方式可以在劑量降低為10%甚至1%的情況下依然能達到相當(dāng)灌胃的藥效作用。

    莫沙必利是選擇性5 羥色胺4(5-HT4)受體激動劑,能夠興奮胃腸道膽堿能神經(jīng)元以及肌間神經(jīng)叢的5-HT4 受體,促進膽堿能興奮性神經(jīng)傳遞,從而提高消化道蠕動能力。原型物莫沙必利在促胃動力作用中起關(guān)鍵作用,代謝物對氟卞基莫沙必利和N-氧化物莫沙必利也有藥理作用,并且靜脈注射對氟卞基莫沙必利能抑制順鉑引起的嘔吐,效力約為莫沙必利的25 倍[6]。莫沙必利在其他病癥中應(yīng)用的研究也較多,可增強食管擴張誘導(dǎo)的二次蠕動敏感性,促進二次蠕動收縮[7];減輕反流性食管炎的黏膜炎癥[8];減輕潑尼松龍引起的犬胃黏膜損傷和排空障礙等胃腸道不良反應(yīng)[9];對阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷也具有胃保護作用,作用機制可能包括減少細胞凋亡和增加閉塞素的表達[10]。莫沙必利可降低嬰幼兒胃食管反流病(GERD)神經(jīng)功能損害患者的反流指數(shù),可作為GERD治療的首選藥物[11],并且不會引起與多巴胺D2 受體阻滯相關(guān)的吡拉明外綜合征和不良心血管反應(yīng),如扭轉(zhuǎn)性心動過速[12]。莫沙必利與中樞神經(jīng)元突觸膜上的多巴胺D2、A1、5-HT1 和5-HT2 受體無親和力,因此沒有這些受體阻滯引起的錐體外系綜合征[3]。莫沙必利不影響?zhàn)つは律窠?jīng)叢,因此不改變黏膜的分泌,不影響胃酸分泌。莫沙必利不延長動作電位時程,對心率、血壓及心電圖均無影響。研究表明莫沙必利對慢性胃炎、反流性食管炎、功能性消化不良以及部分腸易激綜合征均有治療作用[13-14]。莫沙必利對胃腸道系統(tǒng)廣泛的保護和治療作用,預(yù)示著較大的市場前景。

    小鼠胃腸動力試驗證明了注射枸櫞酸莫沙必利注射液起效快,可在較低的劑量達到理想的效果。藥代動力學(xué)結(jié)果也證實了靜脈注射給藥方式的血藥濃度遠高于灌胃給藥,藥效作用與劑量呈良好的線性關(guān)系,并通過與口服給藥對比證實了注射制劑起效劑量低的原因。臨床上少數(shù)病人由于手術(shù)或長期臥床等原因?qū)е挛改c動力差,出現(xiàn)消化系統(tǒng)功能障礙,這種情況下需要進行促胃腸動力治療,在病人不能進食情況下有必要采用注射給藥的方式促進胃腸動力。本研究結(jié)果顯示枸櫞酸莫沙必利注射液促胃腸動力作用確切,且與口服相比起效劑量低,為臨床治療提供了新的選擇。

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