• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    枸櫞酸莫沙必利注射液促小鼠胃腸動力作用及大鼠藥代動力學(xué)研究

    2022-04-27 02:15:30王現(xiàn)珍馮芹張成蘭張貴民
    藥品評價 2022年3期
    關(guān)鍵詞:小鼠劑量

    王現(xiàn)珍,馮芹,張成蘭,張貴民

    國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,魯南制藥集團股份有限公司,山東 臨沂 273400

    枸櫞酸莫沙必利是第三代胃動力藥,它選擇性激動苯甲酰胺類5-HT4 受體促進乙酰膽堿的釋放[1],從而產(chǎn)生全消化道的促動力作用。在肌間神經(jīng)叢中,5-HT4 受體在近端結(jié)腸的密度明顯高于遠端結(jié)腸,莫沙必利通過增加近端結(jié)腸的收縮更能加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運,因此與第二代西沙比利相比,促進胃動力更強,并能改善藥物的耐受性[2],是治療功能性消化不良的首選藥物。目前該藥的臨床使用方式為口服給藥,但是胃內(nèi)食物會影響藥物的吸收[3-4],并且對于一些無法進食或者有吞咽困難的病人來說,注射劑型可能更有優(yōu)勢。但是注射給藥的藥效和起效劑量未見研究,注射給藥的劑量相關(guān)藥代動力學(xué)特征也缺乏研究。本研究對比了灌胃給藥和注射給藥的藥理作用和藥代動力學(xué)差異,為注射制劑的開發(fā)提供依據(jù)。

    1 試驗材料

    1.1 動物

    雄性ICR 小鼠130 只,SPF 級,35~42 d,動物合格證號:No.37009200012579、No.37009200012963,由濟南朋悅實驗動物繁育有限公司提供。

    雄性SD 大鼠20 只,SPF 級,7~8 周,動物合格證號:No.1100112011040834,由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供。

    1.2 藥物與試劑

    枸櫞酸莫沙必利注射液(山東新時代藥業(yè)有限公司,批號200102,規(guī)格:20 mL∶10 mg);枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司,批號170806,規(guī)格:5 mg);硫酸阿托品(吉林省華牧動物保健品有限公司,批號170407,規(guī)格10 mL∶20 mg);枸櫞酸莫沙必利對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號100656-201302);甲醇與乙腈為色譜純;甲酸為質(zhì)譜級;羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為藥用級。枸櫞酸莫沙必利混懸液(配制方法:將枸櫞酸莫沙必利片研磨,加入一定體積的5% CMC-Na,配成相應(yīng)濃度的枸櫞酸莫沙必利混懸液);活性炭混懸液(含2% CMC-Na 和5%碳末,配制方法:2 g CMC-Na 和5 g活性炭加100 mL 蒸餾水靜置12 h 攪拌均勻)。

    1.3 儀器

    Acquity 超高效液相色譜儀(UPLC)(Waters Corporation);TSQ Endura 三重四級桿質(zhì)量分析器(Thermo Fisher);3K15 高速冷凍離心機(Sigma);BT125D 型電子天平(北京賽多利斯儀器有限公司);XW-80A 型旋渦混合器(上海精科實業(yè)有限公司)。

    2 實驗方法

    2.1 正常小鼠胃腸動力實驗

    雄性ICR 小鼠60 只按體質(zhì)量隨機分成6 組,每組10 只:正常組、溶媒組、兩個劑量注射組(0.1、0.2 mg/kg)和兩個灌胃組(1、2 mg/kg)。各組動物禁食16 h,給予小鼠相應(yīng)溶媒或藥物后30 min灌胃0.5 mL 活性炭混懸液,30 min 后麻醉取血,后立即放血處死動物,結(jié)扎賁門和幽門后,剪取賁門上端至回盲部下端的胃及腸管,測量自幽門下端至回盲部上腸管長度作為小腸總長度,從幽門下端至碳末前沿的距離作為碳末在腸內(nèi)推進距離,計算小腸推進百分比(%),小腸推進百分率=幽門至碳末前沿的距離(cm)/小腸的總長度(cm)×100%。再剪下胃,稱胃全質(zhì)量,并沿胃大彎剪開胃體,洗去胃內(nèi)容物后拭干,稱胃凈質(zhì)量。胃內(nèi)半固體糊殘余量=胃全質(zhì)量(g)-胃凈質(zhì)量(g),胃內(nèi)殘留率=胃內(nèi)半固體糊殘余量(g)/半固體糊量(g)×100%。

    2.2 阿托品致胃腸動力障礙小鼠實驗

    阿托品致胃腸動力障礙雄性ICR 小鼠70 只按體質(zhì)量隨機分成7 組,每組10 只:正常組,模型組(空白)、模型組(溶媒),低、中、高三個劑量注射組(0.015、0.05、0.15 mg/kg)和灌胃組(2 mg/kg)。各組動物禁食16 h,給藥后立即腹腔注射硫酸阿托品(0.5 mg/kg),30 min 后小鼠灌胃0.5 mL 活性炭混懸液,30 min 后麻醉取血,后立即放血處死動物,測量小腸總長度和碳末在腸內(nèi)推進距離,計算小腸推進百分比(%)。再剪下胃,稱胃全質(zhì)量和胃凈質(zhì)量,計算胃內(nèi)殘留率。

    2.3 大鼠血漿動力學(xué)實驗

    2.3.1 實驗過程 SD 大鼠20 只按照體質(zhì)量隨機分成4 組:三個劑量注射組(0.25、0.75、2.5 mg/kg),和一個劑量灌胃組(2.5 mg/kg)。注射組分別在給藥前和給藥后2 min、10 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h 采集血液,灌胃組分別在給藥前和給藥后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h采集血液,采血方式為鎖骨下靜脈穿刺采集,血液采集后置冰上,2 h 內(nèi)離心10 min 分離血漿,測定血漿內(nèi)莫沙必利的含量。

    2.3.2 檢測方法 采用超高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜法,測定大鼠血漿內(nèi)莫沙必利的含量。色譜柱:Hypersll GOLD(100 mm×2.1 mm,3.0 μm);流動相:0.1%甲酸-5 mM 乙酸銨水溶液(A 相),0.1%甲酸-甲醇(B 相);0~0.5 min,20% B;0.5~1 min,20%~95% B;1~5 min,95% B;5~5.5 min,95%~20% B;5.5~6 min,20% B;流速:0.2 mL/min;柱溫:40 ℃;樣品盤溫度:8 ℃;進樣量:3 μL。

    質(zhì)譜條件:ESI 電噴霧離子化源,正離子檢測;電離電壓:4 000 V;鞘氣:35 Arb;輔助氣:10 Arb;離子傳輸管溫度:350 ℃;氣化溫度:150 ℃;碰撞氣:氬氣;多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式采集數(shù)據(jù),定量的離子對及參數(shù)見表1,方法的定量范圍為2.00~2 000 ng/mL。

    表1 MRM模式下待測物和內(nèi)標(biāo)的離子化參數(shù)

    2.3.3 含藥血漿樣品的預(yù)處理方法 取50 μL 含藥血漿樣品,加入5 μL 內(nèi)標(biāo)工作液和190 μL 乙腈沉淀液,渦旋,離心10 min 后,取上清液100 μL,加100 μL 80%甲醇水渦旋混勻,離心10 min,取上清液120 μL,進樣3 μL。

    3 結(jié)果

    3.1 對正常小鼠胃腸動力的影響

    與正常組相比,溶媒組給予0.5%羧甲基纖維素鈉輔料灌胃對正常小鼠小腸推進率和胃內(nèi)殘留率沒有顯著影響。枸櫞酸莫沙必利混懸液灌胃與枸櫞酸莫沙必利注射液尾靜脈注射均能夠顯著提高小鼠小腸推進率、降低胃內(nèi)殘留。與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式在十分之一的劑量水平下,表現(xiàn)出了等效的促正常小鼠胃腸動力作用。但是兩種給藥方式均沒有隨著劑量的加倍,呈現(xiàn)明顯的小腸推進率和胃內(nèi)殘留率數(shù)值變化。具體數(shù)據(jù)見表2。

    表2 枸櫞酸莫沙必利對正常小鼠提高小腸推進率和降低胃殘留率的作用

    3.2 對胃腸動力障礙模型小鼠胃腸動力的影響

    與正常組相比,給予阿托品造模能明顯降低小腸推進率,增加小鼠胃內(nèi)殘留率,給予溶媒生理鹽水對造模小鼠小腸推進率以及胃內(nèi)殘留率沒有顯著影響,與模型組相比,灌胃給予枸櫞酸莫沙必利以及靜脈注射給予枸櫞酸莫沙必利注射液均能夠顯著增加胃腸動力障礙小鼠小腸推進率和降低胃腸動力障礙小鼠胃殘留率。與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式可以在降低一百余倍劑量的情況下達到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?,并且?.015~0.15 mg/kg 劑量范圍內(nèi),劑量越高,增加小腸推進率和降低胃殘留率的效果越好。具體數(shù)據(jù)見表3。

    表3 枸櫞酸莫沙必利對阿托品致胃腸動力障礙小鼠提高小腸推進率和降低胃殘留率作用

    3.3 大鼠血漿動力學(xué)結(jié)果

    與灌胃組比較,大鼠靜脈注射枸櫞酸莫沙必利注射液后,血漿內(nèi)枸櫞酸莫沙必利的含量顯著升高,且隨著劑量的增加,血藥濃度逐漸增高。灌胃組最高血藥濃度為12.0 ng/mL,遠低于靜脈注射等劑量組最高血藥濃度1 621 ng/mL。血藥濃度-時間曲線見圖1 和圖2。

    圖1 大鼠靜脈注射枸櫞酸莫沙必利注射液0.25、0.75、2.5 mg/kg后的血藥濃度-時間曲線

    圖2 大鼠灌胃枸櫞酸莫沙必利2.5 mg/kg后的血藥濃度-時間曲線

    藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果見表4,大鼠靜脈注射0.25、0.75、2.5 mg/kg 枸櫞酸莫沙必利后,Cmax、AUC(0-t)均呈劑量相關(guān)線性增加,且各注射劑量組的AUC(0-t)大于灌胃給藥。與等劑量注射給藥相比,雄性大鼠灌胃枸櫞酸莫沙必利混懸液的生物利用度為4.45%,消除半衰期為1.75 h,與文獻報道值接近[5]。0.25 mg/kg 劑量靜脈給藥組,給藥后1 h 以內(nèi)各時間點的血藥濃度高于灌胃2.5 mg/kg 組,支持3.1 中“與灌胃給藥途徑相比,靜脈給藥方式在十分之一的劑量水平下,表現(xiàn)出了等效的促正常小鼠胃腸動力作用”的結(jié)論。說明把枸櫞酸莫沙必利改為靜脈注射給藥,可在短時間內(nèi)大大提高血藥濃度,縮短藥物的起效時間,降低用藥劑量。

    表4 各組大鼠血漿內(nèi)莫沙必利的藥代動力學(xué)參數(shù)

    4 討論

    以靜脈注射方式給予大鼠枸櫞酸莫沙必利注射液,在0.25~2.5 mg/kg 劑量范圍內(nèi)血漿暴露量隨劑量增加而成比例增加??诜蹤此崮潮乩纳锢枚葹?.45%。與胃腸動力障礙小鼠的藥效學(xué)結(jié)果一致,即在0.015~0.15 mg/kg 劑量范圍內(nèi),靜脈給藥方式可以在降低一百余倍劑量的情況下達到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч覄┝吭礁?,增加小腸推進率和降低胃殘留率的效果越好。大鼠靜脈給予0.25 mg/kg劑量枸櫞酸莫沙必利,給藥后1 h 以內(nèi)各時間點的血藥濃度均高于灌胃2.5 mg/kg 組,可以解釋正常小鼠靜脈注射0.1、0.2 mg/kg 劑量枸櫞酸莫沙必利,提高小腸推進率和降低胃殘留的效果與灌胃1.0、2.0 mg/kg 劑量相當(dāng)。但是無法解釋兩種給藥方式的兩劑量之間小腸推進率和胃殘留率數(shù)值無明顯差異,推測可能是較低劑量的莫沙必利已經(jīng)能充分發(fā)揮藥物作用,即便增加莫沙必利的血藥濃度,也不會再增加正常小鼠的小腸推進率和降低胃殘留效果。因此,在不高于0.2 mg/kg 劑量下,靜脈注射方式可以在劑量降低為10%甚至1%的情況下依然能達到相當(dāng)灌胃的藥效作用。

    莫沙必利是選擇性5 羥色胺4(5-HT4)受體激動劑,能夠興奮胃腸道膽堿能神經(jīng)元以及肌間神經(jīng)叢的5-HT4 受體,促進膽堿能興奮性神經(jīng)傳遞,從而提高消化道蠕動能力。原型物莫沙必利在促胃動力作用中起關(guān)鍵作用,代謝物對氟卞基莫沙必利和N-氧化物莫沙必利也有藥理作用,并且靜脈注射對氟卞基莫沙必利能抑制順鉑引起的嘔吐,效力約為莫沙必利的25 倍[6]。莫沙必利在其他病癥中應(yīng)用的研究也較多,可增強食管擴張誘導(dǎo)的二次蠕動敏感性,促進二次蠕動收縮[7];減輕反流性食管炎的黏膜炎癥[8];減輕潑尼松龍引起的犬胃黏膜損傷和排空障礙等胃腸道不良反應(yīng)[9];對阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷也具有胃保護作用,作用機制可能包括減少細胞凋亡和增加閉塞素的表達[10]。莫沙必利可降低嬰幼兒胃食管反流病(GERD)神經(jīng)功能損害患者的反流指數(shù),可作為GERD治療的首選藥物[11],并且不會引起與多巴胺D2 受體阻滯相關(guān)的吡拉明外綜合征和不良心血管反應(yīng),如扭轉(zhuǎn)性心動過速[12]。莫沙必利與中樞神經(jīng)元突觸膜上的多巴胺D2、A1、5-HT1 和5-HT2 受體無親和力,因此沒有這些受體阻滯引起的錐體外系綜合征[3]。莫沙必利不影響?zhàn)つは律窠?jīng)叢,因此不改變黏膜的分泌,不影響胃酸分泌。莫沙必利不延長動作電位時程,對心率、血壓及心電圖均無影響。研究表明莫沙必利對慢性胃炎、反流性食管炎、功能性消化不良以及部分腸易激綜合征均有治療作用[13-14]。莫沙必利對胃腸道系統(tǒng)廣泛的保護和治療作用,預(yù)示著較大的市場前景。

    小鼠胃腸動力試驗證明了注射枸櫞酸莫沙必利注射液起效快,可在較低的劑量達到理想的效果。藥代動力學(xué)結(jié)果也證實了靜脈注射給藥方式的血藥濃度遠高于灌胃給藥,藥效作用與劑量呈良好的線性關(guān)系,并通過與口服給藥對比證實了注射制劑起效劑量低的原因。臨床上少數(shù)病人由于手術(shù)或長期臥床等原因?qū)е挛改c動力差,出現(xiàn)消化系統(tǒng)功能障礙,這種情況下需要進行促胃腸動力治療,在病人不能進食情況下有必要采用注射給藥的方式促進胃腸動力。本研究結(jié)果顯示枸櫞酸莫沙必利注射液促胃腸動力作用確切,且與口服相比起效劑量低,為臨床治療提供了新的選擇。

    猜你喜歡
    小鼠劑量
    結(jié)合劑量,談輻射
    ·更正·
    全科護理(2022年10期)2022-12-26 21:19:15
    中藥的劑量越大、療效就一定越好嗎?
    不同濃度營養(yǎng)液對生菜管道水培的影響
    90Sr-90Y敷貼治療的EBT3膠片劑量驗證方法
    小鼠大腦中的“冬眠開關(guān)”
    米小鼠和它的伙伴們
    Avp-iCre轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
    加味四逆湯對Con A肝損傷小鼠細胞凋亡的保護作用
    高劑量型流感疫苗IIV3-HD對老年人防護作用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量型
    丝袜喷水一区| 日韩av免费高清视频| 久久99一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产成人精品无人区| 男女边摸边吃奶| 亚洲五月婷婷丁香| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 桃花免费在线播放| 亚洲欧洲日产国产| 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲av在线观看美女高潮| 黄片小视频在线播放| 欧美精品一区二区大全| √禁漫天堂资源中文www| 精品久久久精品久久久| av在线老鸭窝| 在线看a的网站| 极品人妻少妇av视频| 国精品久久久久久国模美| 性色av一级| 久久久欧美国产精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲第一av免费看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 美女主播在线视频| 免费在线观看日本一区| 亚洲专区中文字幕在线| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 在现免费观看毛片| 美女午夜性视频免费| 亚洲九九香蕉| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产在视频线精品| 少妇精品久久久久久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 少妇的丰满在线观看| 丰满少妇做爰视频| 男女午夜视频在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 三上悠亚av全集在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 国产精品久久久av美女十八| 日韩欧美一区视频在线观看| 午夜福利一区二区在线看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 天天添夜夜摸| 男的添女的下面高潮视频| 麻豆国产av国片精品| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产视频首页在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美人与性动交α欧美软件| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产成人欧美| tube8黄色片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 九草在线视频观看| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 两个人看的免费小视频| 精品国产国语对白av| 最近手机中文字幕大全| 一本大道久久a久久精品| 一级a爱视频在线免费观看| 一区福利在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久精品区二区三区| 国产在线免费精品| 日本色播在线视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久久久人人人人人| 久久久国产精品麻豆| 亚洲av成人精品一二三区| av国产久精品久网站免费入址| 国产深夜福利视频在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲国产精品一区三区| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本欧美视频一区| 一级片免费观看大全| 久久久精品94久久精品| 悠悠久久av| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 午夜老司机福利片| 一本大道久久a久久精品| 男人添女人高潮全过程视频| 一区二区三区精品91| 黄色a级毛片大全视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 精品熟女少妇八av免费久了| av国产久精品久网站免费入址| 丝袜喷水一区| 电影成人av| 国产人伦9x9x在线观看| 嫩草影视91久久| 欧美激情高清一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 亚洲 国产 在线| 国产av精品麻豆| 狂野欧美激情性xxxx| 老司机影院成人| av视频免费观看在线观看| 国产成人影院久久av| 色视频在线一区二区三区| 欧美日韩亚洲高清精品| 满18在线观看网站| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| tube8黄色片| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲 欧美一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 午夜福利影视在线免费观看| 尾随美女入室| 又大又黄又爽视频免费| a级毛片黄视频| kizo精华| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 大香蕉久久成人网| svipshipincom国产片| 国产成人av激情在线播放| 国产成人免费无遮挡视频| 老司机亚洲免费影院| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美在线黄色| 啦啦啦 在线观看视频| a级毛片在线看网站| 国产成人91sexporn| 免费在线观看日本一区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 精品亚洲成国产av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一本综合久久免费| 深夜精品福利| 国产一区亚洲一区在线观看| 一级黄色大片毛片| 成人亚洲欧美一区二区av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产精品免费视频内射| 天天添夜夜摸| 久久热在线av| 丝瓜视频免费看黄片| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品 欧美亚洲| 久久久久久免费高清国产稀缺| 成人亚洲精品一区在线观看| av一本久久久久| 晚上一个人看的免费电影| 精品国产乱码久久久久久男人| √禁漫天堂资源中文www| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲人成电影观看| av福利片在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜精品国产一区二区电影| 高清视频免费观看一区二区| 天堂中文最新版在线下载| 在线观看免费午夜福利视频| 久久ye,这里只有精品| 在线 av 中文字幕| 男女午夜视频在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 两个人看的免费小视频| 国产精品免费视频内射| 巨乳人妻的诱惑在线观看| videosex国产| 日本av免费视频播放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频| 丝袜喷水一区| 香蕉国产在线看| 精品国产国语对白av| 国产主播在线观看一区二区 | 国产精品99久久99久久久不卡| 日本五十路高清| 国产有黄有色有爽视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 高清欧美精品videossex| 宅男免费午夜| 91麻豆av在线| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区 | kizo精华| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久免费观看电影| 国产免费一区二区三区四区乱码| 91精品三级在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 三上悠亚av全集在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 9191精品国产免费久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 777米奇影视久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久人妻熟女aⅴ| 色视频在线一区二区三区| 国产日韩欧美在线精品| 天天操日日干夜夜撸| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩免费高清中文字幕av| 国产爽快片一区二区三区| 黄色视频不卡| 777米奇影视久久| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影小说| 91精品三级在线观看| 国产男人的电影天堂91| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲一区二区三区欧美精品| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 手机成人av网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 自线自在国产av| 国产精品国产av在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩av免费高清视频| 欧美日韩av久久| 国产精品.久久久| 男女高潮啪啪啪动态图| 搡老岳熟女国产| 99精品久久久久人妻精品| 9热在线视频观看99| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 在线观看人妻少妇| 后天国语完整版免费观看| www日本在线高清视频| 大香蕉久久网| 欧美精品av麻豆av| 精品一区二区三卡| 少妇的丰满在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 国产亚洲av高清不卡| 国产av精品麻豆| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产xxxxx性猛交| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 最近中文字幕2019免费版| 黑人欧美特级aaaaaa片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产男人的电影天堂91| 少妇精品久久久久久久| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲精品在线美女| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 永久免费av网站大全| 午夜日韩欧美国产| 国产精品九九99| 在线观看国产h片| 青春草视频在线免费观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日韩一区二区三区影片| 一级片免费观看大全| 一本久久精品| 国产男女超爽视频在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲成人国产一区在线观看 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产精品一区二区免费欧美 | 视频在线观看一区二区三区| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲av电影在线进入| 我的亚洲天堂| 国产91精品成人一区二区三区 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 婷婷色av中文字幕| 只有这里有精品99| 麻豆乱淫一区二区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 午夜激情av网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 免费看不卡的av| 视频区图区小说| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品国产乱码久久久久久小说| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲精品一区蜜桃| 天堂中文最新版在线下载| 人人澡人人妻人| 亚洲图色成人| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久影院123| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 成人亚洲精品一区在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久久精品区二区三区| 黄色视频不卡| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| a 毛片基地| 欧美人与善性xxx| 一本色道久久久久久精品综合| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 国产成人av激情在线播放| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 色94色欧美一区二区| 久久久久精品国产欧美久久久 | 热99国产精品久久久久久7| 丝袜喷水一区| 国产精品 国内视频| 亚洲国产精品一区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 90打野战视频偷拍视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 韩国高清视频一区二区三区| 五月开心婷婷网| 爱豆传媒免费全集在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 一本色道久久久久久精品综合| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 在现免费观看毛片| 亚洲av美国av| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲精品日本国产第一区| 国产在线视频一区二区| 婷婷丁香在线五月| 一二三四在线观看免费中文在| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 99久久综合免费| av有码第一页| 99国产精品99久久久久| 国产三级黄色录像| 精品少妇内射三级| 亚洲九九香蕉| 在现免费观看毛片| 久久久久久久久久久久大奶| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品成人在线| 少妇粗大呻吟视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲欧洲国产日韩| 国产野战对白在线观看| 各种免费的搞黄视频| 精品亚洲成国产av| 色综合欧美亚洲国产小说| tube8黄色片| 各种免费的搞黄视频| av在线老鸭窝| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 赤兔流量卡办理| 精品一区在线观看国产| 深夜精品福利| 久久久久久久精品精品| 亚洲第一青青草原| 免费在线观看日本一区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 亚洲人成电影观看| 国产一级毛片在线| 午夜老司机福利片| 无遮挡黄片免费观看| 中文字幕色久视频| 久热这里只有精品99| 一级毛片电影观看| 亚洲av美国av| 国产1区2区3区精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 一本综合久久免费| 天天操日日干夜夜撸| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久久亚洲精品成人影院| 少妇 在线观看| 18在线观看网站| 激情视频va一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产成人欧美| 极品人妻少妇av视频| videos熟女内射| 国产精品亚洲av一区麻豆| 晚上一个人看的免费电影| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 色视频在线一区二区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 电影成人av| 免费在线观看日本一区| tube8黄色片| 国产精品一国产av| 免费在线观看影片大全网站 | 久久国产精品影院| 日本色播在线视频| av天堂在线播放| 国产成人欧美在线观看 | 青青草视频在线视频观看| 日本黄色日本黄色录像| 丝袜美足系列| 黄频高清免费视频| 欧美日韩av久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 性色av一级| 欧美日韩福利视频一区二区| 精品亚洲成国产av| 欧美中文综合在线视频| 高清视频免费观看一区二区| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 中国美女看黄片| 丰满少妇做爰视频| 人妻一区二区av| 多毛熟女@视频| 在线观看免费视频网站a站| 国产高清videossex| 深夜精品福利| 久久精品国产综合久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲天堂av无毛| 久久精品国产a三级三级三级| 爱豆传媒免费全集在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 蜜桃在线观看..| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲中文av在线| 最近手机中文字幕大全| 1024视频免费在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 少妇人妻久久综合中文| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产一区二区三区综合在线观看| 咕卡用的链子| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲欧美激情在线| 精品国产一区二区久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日本wwww免费看| av线在线观看网站| 大片电影免费在线观看免费| 精品人妻在线不人妻| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久中文字幕一级| 国产精品免费视频内射| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品亚洲成国产av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| www.999成人在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 满18在线观看网站| 超碰97精品在线观看| 国产一区二区在线观看av| 精品国产一区二区三区四区第35| 91老司机精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 水蜜桃什么品种好| 精品国产乱码久久久久久小说| av在线老鸭窝| 丰满迷人的少妇在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 下体分泌物呈黄色| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 中国国产av一级| 久久久国产精品麻豆| 欧美人与性动交α欧美软件| 视频在线观看一区二区三区| 自线自在国产av| 午夜激情久久久久久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美日韩成人在线一区二区| 精品人妻1区二区| 国产精品 欧美亚洲| 成年人免费黄色播放视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久性视频一级片| 在线观看人妻少妇| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产av精品麻豆| 久热爱精品视频在线9| 欧美日韩视频精品一区| 国产一区有黄有色的免费视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲中文av在线| 美女国产高潮福利片在线看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 满18在线观看网站| 丝袜在线中文字幕| 国产精品人妻久久久影院| 人妻一区二区av| 精品久久久精品久久久| 亚洲人成电影观看| 国产野战对白在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 下体分泌物呈黄色| 免费在线观看黄色视频的| 久久狼人影院| 国产成人免费无遮挡视频| 人成视频在线观看免费观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 一边亲一边摸免费视频| 欧美日本中文国产一区发布| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲天堂av无毛| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 老司机靠b影院| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产精品久久久久成人av| 欧美精品一区二区免费开放| 在线观看一区二区三区激情| 午夜免费鲁丝| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美成人精品欧美一级黄| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲国产精品成人久久小说| 99精品久久久久人妻精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 少妇人妻久久综合中文| 久久亚洲国产成人精品v| 美国免费a级毛片| 青草久久国产| 免费少妇av软件| 久久青草综合色| 久久精品国产亚洲av高清一级| 蜜桃国产av成人99| 2018国产大陆天天弄谢| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲成人国产一区在线观看 | 亚洲人成电影观看| av在线老鸭窝| av国产精品久久久久影院| av网站免费在线观看视频| 韩国精品一区二区三区| av天堂久久9| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 黄色 视频免费看| 一边亲一边摸免费视频| 色94色欧美一区二区| 国产视频一区二区在线看| 首页视频小说图片口味搜索 | 超碰成人久久| 一区二区三区精品91| 国产日韩欧美在线精品| 久久 成人 亚洲| 视频在线观看一区二区三区| 午夜福利视频在线观看免费| 免费在线观看日本一区| 电影成人av| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费av中文字幕在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 婷婷色av中文字幕| 国产精品三级大全| 黑丝袜美女国产一区| 超碰97精品在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久久精品区二区三区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 欧美人与性动交α欧美精品济南到| av欧美777| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲五月婷婷丁香| 青春草视频在线免费观看| 午夜日韩欧美国产| 成年人黄色毛片网站| 一区福利在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 久久性视频一级片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久九九热精品免费| 精品国产一区二区三区四区第35| 丝袜美足系列| 香蕉国产在线看| 精品人妻在线不人妻| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美日韩一级在线毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 丝袜喷水一区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品 欧美亚洲| 日本黄色日本黄色录像| 精品国产国语对白av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产亚洲av高清不卡|