康艾注射液研究進展

張紅燕，畢紅玉

南昌市第一醫(yī)院，江西 南昌 330008

康艾注射液是由黃芪、人參、苦參素經(jīng)提取加工制成的中藥注射劑。處方中人參和黃芪均為常用的益氣扶正藥，研究表明，人參和黃芪均有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移作用，并能增強巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞的吞噬、殺傷活性，提高機體免疫力，與放、化療藥物聯(lián)用可防止白細(xì)胞下降［1-5］?？鄥⑺鼐哂星鍩峤舛尽⒖咕?、調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤等作用［6-8］。研究表明，康艾注射液具有扶正培本、益氣固銳、養(yǎng)陰生津，對腫瘤細(xì)胞有特異性殺傷作用，能促進腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長，減輕放、化療毒副反應(yīng)，增強免疫等作用。本文主要從化學(xué)成分、藥理作用、安全性等方面對康艾注射液的研究進展進行綜述，為進一步開發(fā)和利用該藥提供參考。

1 化學(xué)成分

近年來，對康艾注射液的化學(xué)成分的研究較少，從中分離得到的化合物主要有皂苷類、黃酮類等。

1.1 皂苷類

康艾注射液中皂苷類成分主要分為人參皂苷類和其他皂苷類，其中常見的人參皂苷類有人參皂苷Rg1、Rg2、Re、Rf、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rc、Rd［9］、Rb3、Rg4、Rg8及其同分異構(gòu)體、越南參皂苷R11、越南參皂苷R13、Floaginsenoside B、三七皂苷M、三七皂苷R1［10］；稀有人參皂苷有人參皂苷F4、20(S)-Rh1、20(R)-Rh1、20（S）-Rg3、20（R）-Rg3、Rk1、Rk3、Rh4、Rg5、Rg6［9］、F1、V 及其同分異構(gòu)體［10］；其他皂苷類成分有黃芪甲苷、環(huán)黃芪醇、黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、異黃芪皂苷Ⅰ、異黃芪皂苷Ⅱ、異黃芪皂苷Ⅳ［9］。

1.2 黃酮類

目前從康艾注射液中分離得到的黃酮類成分有毛蕊異黃酮；毛蕊異黃酮苷；芒柄花素［11］；（3R）-7,2'-二羥基-3',4'-二甲氧基異黃烷；（6aR,11aR）-3-羥基-9,10-二甲氧基紫檀烷；（3R）-2'-羥基-3',4'-二甲氧基異黃烷-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；（6aR,11aR）-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；芒柄花苷［9］；毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷；芒柄花素-7-O-β-D-葡萄糖苷；2'-羥基-3,4'-二甲氧基異黃烷-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷［12］。

2 藥理作用

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用

李沅耕［13］研究康艾注射液分別對Raw 264.7巨噬細(xì)胞免疫活性的影響、白細(xì)胞減少小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)和骨髓有核細(xì)胞數(shù)的影響、免疫功能低下小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)康艾注射液能夠增強Raw 264.7 巨噬細(xì)胞的吞噬能力和黏附能力，提高IL-6（白細(xì)胞介素6）、TNF-α（腫瘤壞死因子α）、ROS（活性氧）、NO（一氧化氮）水平，促進NF-κB 核異位；康艾注射液對環(huán)磷酰胺及X 射線誘導(dǎo)所致的白細(xì)胞減少均具有對抗作用；此外，康艾注射液還具有增強環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)及氫化可的松誘導(dǎo)的免疫功能低下的作用。

陳涵斌等［14］采用二辛可酸法測超微蛋白含量，用生化方法測定腹腔巨噬細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、谷胱甘肽過氧化物酶、乳酸脫氫酶的活性，并用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測琥珀酸脫氫酶、超氧化物歧化酶、酸性磷酸酶的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)康艾注射液能夠激活巨噬細(xì)胞，提高機體免疫力。

2.2 抗腫瘤作用

王紅兵等［15］研究康艾注射液對乳腺癌組織中PI3k/akt（磷脂酰肌醇-3 激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）通路和CD、NK 細(xì)胞的影響，將90例乳腺癌患者隨機分為對照組和觀察組，對照組給予基礎(chǔ)治療+化療，觀察組給予基礎(chǔ)治療+化療+康艾注射液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組在治療后免疫功能指標(biāo)有所提升，而對照組無明顯變化；觀察組在KPS 和體重變化的穩(wěn)定率及改善方面均明顯優(yōu)于對照組；兩組治療后的PI3K、pAKT、bcl 水平均下降，但bax水平則升高，此外，各時間節(jié)點的PI3K/AKT 信號通路標(biāo)志性蛋白水平呈現(xiàn)一定的變化趨勢。康艾注射液通過介導(dǎo)PI3k/akt 通路，提高治療乳腺癌的治療效果。趙玲俊等［16］利用體外細(xì)胞實驗，研究康艾注射液對人類乳腺癌細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)康艾注射液治療48 h 后，人類乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435S、MDA-MB-231、SK-BR-3 以及HCC-1937 活性均明顯減少，2 周后，人類乳腺癌細(xì)胞4 種細(xì)胞的細(xì)胞克隆數(shù)也明顯減少，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。康艾注射液可通過AMPK/mTOR 信號傳導(dǎo)通路抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并促進細(xì)胞凋亡。

馬玉榮等［17］選擇120例宮頸癌患者分組治療，分析康艾注射液對子宮頸癌患者抗腫瘤作用的影響。發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)治療聯(lián)用康艾注射液的患者與直接接受基礎(chǔ)治療相比：血漿中CD4+（輔助T 淋巴細(xì)胞）的百分率及CD4+/CD8+較高，CD8+（抑制/細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞）的百分率較低，而外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)較則明顯升高，血清SCC（鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗生素）、IGF-2（胰島素樣生長因子）及CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白19 片段）水平明顯降低。結(jié)果表明，康艾注射液可通過降低血清SCC、IGF-2 及減少CYFRA21-1 水平而發(fā)揮抗腫瘤作用。

董蕙等［18］將112例老年中晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機分組治療，探討康艾注射液輔助化療對老年中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的影響。結(jié)果表明，康艾注射液輔助化療的患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，而CD8+明顯降低；VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、CEA（癌胚抗原）及NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）含量顯著降低。康艾注射液可通過減少血清腫瘤標(biāo)志物含量、改善細(xì)胞免疫等途徑提高老年中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。

黃素培等［19］探討康艾注射液對卵巢癌的作用，通過比較康艾注射液和苦參素注射液分別對卵巢癌HO-8910 細(xì)胞的抑制率及體外抑瘤作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)康艾注射液在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程具有顯著的直接抑瘤作用。

韓秀琴、韓淑琴［20］研究康艾注射液對胃癌的影響，采用不同濃度的康艾注射液對胃癌細(xì)胞SGC-7901 進行處理，利用MTT 法測定胃癌細(xì)胞SGC-7901 的增殖情況，Boyden chamber 侵襲小室測定癌細(xì)胞SGC-7901 的侵襲能力，劃痕實驗測定胃癌細(xì)胞SGC-7901 遷移能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)康艾注射液對胃癌細(xì)胞SGC-7901 的增殖、侵襲、遷移均具有明顯的抑制作用，且均與濃度呈正相關(guān)。

農(nóng)衛(wèi)霞等［21］選取70例老年惡性淋巴瘤患者，觀察康艾注射液治療老年惡性淋巴瘤的作用，常規(guī)組給予利妥昔單抗結(jié)合CHOP，試驗組給予常規(guī)組藥物加用康艾注射液，按3 周1 療程，治療4 療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者的CYFRA21-1、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）、hs-CRP（超敏C-反應(yīng)蛋白）、TSGF（腫瘤特異性生長因子）、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）的水平均降低，且明顯低于常規(guī)組。

2.3 保肝作用

黎鵬［9］利用人參皂苷類化合物、黃酮類化合物及苦參素配制成多種組合物，并采用MTT 法進行體外抗腫瘤活性研究，發(fā)現(xiàn)稀有人參皂苷單體組合物和黃酮單體組合物能夠明顯抑制HePG2、MCF-7 腫瘤細(xì)胞的增殖，其中單體化合物紫檀烷苷和異黃烷苷對HePG2、MCF-7 腫瘤細(xì)胞亦具有明顯的抑制作用。結(jié)果表明，康艾注射液中主要抗腫瘤活性成分為稀有人參皂苷的組合物和黃酮類化合物的組合物。

謝新梅等［22］將30 只大鼠隨機分為康艾注射液干預(yù)組、單純造模組和空白對照組，并利用0.01% DEN 溶液，制備大鼠肝纖維化模型，于造模21 周后將大鼠行麻醉致死，取出肝臟組織，觀察形態(tài)，并做HE 染色和VG 特殊染色處理。結(jié)果表明，康艾注射液可在一定程度上抑制肝纖維化。

2.4 其他作用

魏明剛［23］選擇64例惡性腫瘤患者隨機分組治療，研究康艾注射液對惡性腫瘤化療患者腎功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)康艾注射液輔助化療后患者的RBP（尿視黃醇結(jié)合蛋白）、β2-MG（β2-微球蛋白）、尿蛋白排泄及高敏C 反應(yīng)蛋白等臨床指標(biāo)均有顯著降低，還發(fā)現(xiàn)CCr（肌酐清除率）、BUN（血中尿素氮）、SCr（血清肌酐）等腎功能指標(biāo)也呈現(xiàn)明顯降低趨勢。

李京華等［24］采用隨機對照試驗的方法，研究康艾注射液對6 mv-X 射線治療的患者骨髓抑制的影響。發(fā)現(xiàn)康艾注射液聯(lián)合放療期間中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞均有升高，表明康艾注射液能夠降低放療過程中骨髓抑制的程度。

高洋、王瑞［25］通過對實驗小鼠灌胃不同濃度（高、中、低）的康艾注射液醇提物，研究其抗疲勞、常壓耐缺氧能力。結(jié)果表明，不同濃度的康艾注射液醇提物均有一定的抗疲勞作用；康艾注射液醇提物有提高常壓耐缺氧作用，且具有劑量依賴性。

3 安全性研究

3.1 毒性研究

李昇剛等［26］利用大鼠、小鼠、豚鼠、實驗兔對康艾注射液進行急性毒性研究，并建立了急性毒性評價系統(tǒng)。以原液和不同稀釋倍數(shù)的藥物濃度，0.1 mL/s 或延長給藥時間的給藥速度，0.5 mL/20 g·BW的給藥濃度，經(jīng)尾靜脈注射給藥，連續(xù)觀察7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠會出現(xiàn)抽搐、四肢強直、排尿等現(xiàn)象，且均在1～3 min 內(nèi)死亡。利用寇氏法測得小鼠LD50 為19.69 mL/kg·BW，約為人體最大給藥劑量（1 mL/kg BW）的20 倍。此外，康艾注射液在大鼠、豚鼠、實驗兔中的安全劑量為1 mL/kg·BW，為人體最大給藥劑量的5 倍。由此可制定毒性檢查控制標(biāo)準(zhǔn)，減少臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 細(xì)菌內(nèi)毒素

朱愛民等［27］利用凝膠法建立了以30 倍稀釋液及靈敏度為0.25 EU/mL 的鱟試劑檢查康艾注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素的方法，并對24 批樣品進行了評價，此法進一步提高了該產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.3 輸液配伍穩(wěn)定性研究

梁曉美［28］觀察康艾注射液分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液及果糖注射液配伍后配伍液外觀、pH、不溶性微粒、紫外吸收光譜的變化。結(jié)果表明，0～5 h 內(nèi)配伍液無明顯變化；pH 在配伍后略有降低，但無明顯差異；不同直徑的不溶性微粒比0 h 明顯增多，特別是配置初期；紫外吸收光譜無明顯變化。賴正熬［29］研究了康艾注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后在不同放置時間及溫度下的穩(wěn)定性，0～4 h 內(nèi)，5～20 ℃下配伍液的外觀、吸光度、不溶性微粒無明顯變化；而30～40 ℃條件下配伍液的外觀、吸光度、不溶性微粒則出現(xiàn)顯著變化。因此，康艾注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后可于20 ℃下穩(wěn)定存放4 h。

4 小結(jié)

目前，對康艾注射液化學(xué)成分的研究相對較少，主要集中于人參皂類成分及黃酮類成分的研究，后期應(yīng)全面研究其組成成分，進一步闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。藥理作用及臨床應(yīng)用方面，康艾注射液現(xiàn)主要用于婦科腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌、肺癌、惡性淋巴瘤等疾病的輔助治療，為進一步闡明其作用機制，應(yīng)利用新技術(shù)新方法對其進行深入研究，為臨床用藥提供理論依據(jù)。此外，應(yīng)加大對康艾注射液的安全性及方法配伍方面的研究力度，重點關(guān)注配伍過程中產(chǎn)生的物理或化學(xué)反應(yīng)及藥效的影響，避免產(chǎn)生不良后果。