水合氯醛制劑的研究及應(yīng)用綜述

陸華 何成章 陳貞伶 黃仁彬

中圖分類號 R971+.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-1021-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.20

摘 要 水合氯醛是一種安全有效的鎮(zhèn)靜催眠藥，患者在服藥后通?？煽焖冁?zhèn)靜或入睡，在兒童鎮(zhèn)靜方面具有較大的臨床價值和現(xiàn)實需求。但由于水合氯醛本身的性質(zhì)及環(huán)境溫度、光線等各種因素對其穩(wěn)定性的影響，水合氯醛相關(guān)制劑仍多以醫(yī)院制劑的形式應(yīng)用于臨床，因此開發(fā)單劑量﹑長效期并能進行自動化大批量生產(chǎn)的水合氯醛制劑，是其后續(xù)開發(fā)的前景和目標(biāo)?；诖?，本研究通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)水合氯醛各種制劑及其臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻，并進行了綜述。

關(guān)鍵詞 水合氯醛;制劑;臨床應(yīng)用

Review on research and application of chloral hydrate preparations

LU Hua1，HE Chengzhang1，CHEN Zhenling1，HUANG Renbin2（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China; 2. School of Pharmacy， Guangxi Medical University， Nanning 530021， China）

ABSTRACT ? Chloral hydrate is a safe and effective sedative hypnotic medicine. Patients can usually calm down or fall asleep quickly after taking it. It has great clinical value and practical needs in children’s sedation. However， the nature of chloral hydrate itself and various factors such as ambient temperature and light affect its stability of the preparation， most of chloral hydrate preparations are still used in clinic in the form of hospital preparations. Therefore， developing chloral hydrate preparation with single dose， long validity period and automatic mass production is the prospect and goal of its subsequent development. Based on it， this study collects and reviews the relevant literatures on various preparations of chloral hydrate and their clinical application by searching the Chinese and English databases.

KEYWORDS ? chloral hydrate; preparation; clinical application

水合氯醛是一種安全有效的鎮(zhèn)靜催眠藥，主要通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)而引起患者近似生理性的睡眠。該藥小劑量能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量有抗驚厥作用，正常劑量無毒且較安全，患者在服藥后可快速鎮(zhèn)靜或入睡，作用可持續(xù)6～8 h。水合氯醛對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用較強，但在治療劑量下，由于其半衰期短，使得其體內(nèi)代謝較快，所以不易在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)中毒現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者蘇醒后一般無頭昏或不適感[1]。20世紀(jì)50年代就有關(guān)于水合氯醛制劑的報道[2]。時至今日，水合氯醛的臨床使用經(jīng)驗豐富、安全性好，患者在服藥后通?？煽焖冁?zhèn)靜或入睡，尤其在兒童鎮(zhèn)靜方面具有較大的臨床價值和現(xiàn)實需求。但由于水合氯醛本身的性質(zhì)及環(huán)境溫度、光線等各種因素對其穩(wěn)定性的影響，水合氯醛相關(guān)制劑仍多以醫(yī)院制劑的形式存在，極大地影響了臨床的供應(yīng)，也限制了該藥的作用和價值，故有必要結(jié)合現(xiàn)代高新科技手段對水合氯醛制劑進行二次開發(fā)，以延長其保質(zhì)期、提高其產(chǎn)能供應(yīng)。 基于此，本研究通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)等中文數(shù)據(jù)庫和美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（the National Center for Biotechnology Information）數(shù)據(jù)庫，收集水合氯醛制劑的相關(guān)研究報道并進行匯總、分析，綜述水合氯醛各種制劑的應(yīng)用及發(fā)展現(xiàn)狀，并重點就其溶液劑在兒科的使用及管理情況進行探討，以期為其進一步研發(fā)提供參考。

1 水合氯醛相關(guān)制劑

1.1 β-環(huán)糊精包合物

從20世紀(jì)80年代開始就有關(guān)于水合氯醛β-環(huán)糊精包合物的研究。韓基文等[3]提供了水合氯醛β-環(huán)糊精包合物顆粒劑的制備處方，包括水合氯醛10 g、淀粉10 g、檸檬酸2.5 g、糖精鈉0.01 g、乳糖10 g、β-環(huán)糊精15 g、羧甲基纖維素鈉膠漿適量、檸檬香精適量、蔗糖適量，總量為100 g。該水合氯醛β-環(huán)糊精包合物顆粒劑在臨床上的用法為：成人每次1袋（10 g），用10～20 mL溫水沖服;小兒、嬰兒酌情減量。王世嶺等[4]研究認(rèn)為，一定濃度范圍內(nèi)的β-環(huán)糊精不僅對水合氯醛制劑的含量測定無明顯影響，而且對水合氯醛有一定的穩(wěn)定作用，且該穩(wěn)定作用隨β-環(huán)糊精濃度的增加而增強，提示β-環(huán)糊精可作為水合氯醛制劑的穩(wěn)定劑，以延長制劑的貯存時間。有學(xué)者采用研磨法制備10%水合氯醛β-環(huán)糊精固體包合物，其不僅可有效矯除水合氯醛的異臭和苦味，而且可明顯提高制劑的穩(wěn)定性[5]。另有學(xué)者對水合氯醛溶液處方進行了優(yōu)化，得最優(yōu)處方為水合氯醛10 g、單糖漿14 mL、4%β-環(huán)糊精飽和水溶液50 mL、甜菊素0.04 g，用蒸餾水加至100 mL[6]。該研究表明，β-環(huán)糊精對水合氯醛溶液有很好的穩(wěn)定作用，可作為穩(wěn)定劑以延長制劑的貯存時間（尤其在夏天室內(nèi)溫度較高時），但其臨床效果如何尚有待繼續(xù)考察。

上述文獻均集中發(fā)表于20世紀(jì)80～90年代，僅簡單﹑籠統(tǒng)地描述了β-環(huán)糊精包合水合氯醛制成相應(yīng)制劑的處方、制法及應(yīng)用，未詳細(xì)描述含量測定及穩(wěn)定性考察相關(guān)內(nèi)容，也未提供水合氯醛制劑有效期的具體數(shù)據(jù)。直到2002年，才有文獻對該劑型進行了更詳細(xì)的報道，如宋永熙等[7]用β-環(huán)糊精包合水合氯醛制備膠漿劑，以掩蓋水合氯醛的異味及刺激性，其具體制法為：取一定量的瓊脂，加適量蒸餾水，加熱使溶解;取少許淀粉，加少量蒸餾水，調(diào)成糊狀;將兩者混合并于室溫下不斷攪拌，用紗布過濾，得膠漿，待用。取β-環(huán)糊精4 g，加熱蒸餾水100 mL，混勻，放冷，傾出上清液，即得4%β-環(huán)糊精飽和水溶液。另稱取水合氯醛10 g，加蒸餾水使完全溶解后，傾入4%β-環(huán)糊精飽和水溶液中，不斷攪拌，然后加入上述膠漿中攪勻，加蒸餾水至100 mL，即得。制備時，應(yīng)控制好淀粉的用量（1%為佳）。與此同時，該研究采用初勻速法預(yù)測了上述水合氯醛膠漿劑在室溫下的貯存時間，結(jié)果顯示，上述制劑可貯存近50 d。

另有學(xué)者將水合氯醛用β-環(huán)糊精包合后制成干糖漿劑，以增加水合氯醛在水中的溶解度，促進藥物吸收、改善藥物口感，同時減少水合氯醛對胃黏膜的刺激、提高其臨床應(yīng)用價值[8]。該研究采用飽和水溶液法制備水合氯醛β-環(huán)糊精包合物，再用濕法制粒技術(shù)制備其干糖漿劑，具體操作如下：將水合氯醛、乳糖、糊精、蔗糖于60 ℃下預(yù)干燥3 h，再粉碎過100目篩;先稱取通過飽和水溶液法制備的水合氯醛β-環(huán)糊精包合物，按處方量分別加入糊精、蔗糖、乳糖、阿斯巴甜等輔料，以等量遞增法混合均勻，以20%羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）乙醇溶液為黏合劑，用16目篩制粒后置于40 ℃烘箱中干燥;用16目篩整粒，同時噴灑0.5%甜橙香精并混合均勻，用復(fù)合鋁膜包裝，制得每袋含主藥50 mg的水合氯醛β-環(huán)糊精包合物干糖漿劑。該法制得的干糖漿劑含糖量為60%，水合氯醛溶解完全，液體味甜氣芳香，口感較好;水合氯醛含量約為25 mg/g，以臨床兒童常用口服劑量（4～6 mg/kg）折算，兒童每次給藥劑量僅為0.5～1袋，其順應(yīng)性較好[8]。

1.2 栓劑

劉忠雁等[9]指出，口服水合氯醛有穿透性臭氣及腐蝕性苦味，易引起惡心、嘔吐、胃腸道反應(yīng)等，患兒難以接受，服藥時極易哭鬧、嗆咳，從而加重嘔吐，導(dǎo)致藥物攝入量不足，最終影響鎮(zhèn)靜效果;而采用5%﹑10%水合氯醛溶液以灌腸的方式給藥，則易刺激患兒肛門括約肌，進而使直腸反射性擴張并松弛，導(dǎo)致藥液被排出，從而使鎮(zhèn)靜失敗。因此，該團隊自制了一種水合氯醛栓劑，其處方含水合氯醛25 g、聚山梨酯80適量、半合成脂肪酸甘油酯100 g，具體制法為：取半合成脂肪酸甘油酯置水浴中加熱熔化，加入聚山梨酯80并使溫度降至約50 ℃，分批加入水合氯醛，迅速攪拌至將凝，注入栓膜中，凝固、刮平、取出、包裝，制成100粒水合氯醛栓劑，每粒含水合氯醛0.25 g。其鑒別內(nèi)容包括：取本品適量（相當(dāng)于水合氯醛20 mg），加入氫氧化鈉試液2 mL，加熱、攪拌，即產(chǎn)生氯仿臭氣。該團隊的研究結(jié)果還顯示，與常規(guī)水合氯醛溶液灌腸的鎮(zhèn)靜效果相比，該栓劑的起效時間更短，維持時間更長，在藥液外溢和減少重復(fù)給藥方面均具有溶液灌腸不可比擬的優(yōu)勢。但該研究并沒有提供水合氯醛栓劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性考察結(jié)果，目前也僅檢索到這1篇有關(guān)水合氯醛栓劑的文獻。

1.3 糖漿劑

糖漿劑能掩蓋水合氯醛的不良?xì)馕?，改善口感，降低口服給藥對胃腸道的刺激，故深受兒科臨床歡迎[10]。糖漿劑因增加了藥物黏度、延長了其在口腔和胃腸道中的滯留時間，故生物利用度較高[11]。趙蕾等[12]提供的水合氯醛糖漿劑處方為：水合氯醛10 g、羧甲基纖維素鈉0.3 g、單糖漿53 mL、5%羥苯乙酯0.5 mL，加純化水至100 mL。經(jīng)該團隊考察，防腐劑羥苯乙酯的用量在0.025%時，其抑菌效果最為理想。與此同時，該團隊對其產(chǎn)品質(zhì)量提出了要求，即水合氯醛糖漿劑的pH應(yīng)為4.0～6.0，相對密度不得小于1.10。

在進行含量測定時，研究者常會發(fā)現(xiàn)水合氯醛糖漿劑含量偏低的現(xiàn)象，高明[13]認(rèn)為，化學(xué)因素可能是導(dǎo)致水合氯醛含量測定結(jié)果偏倚的主要原因，即半縮醛可以和醇羥基反應(yīng)生成縮醛，此產(chǎn)物對堿比較穩(wěn)定。在制作糖漿時，處方中的蔗糖由于加熱而分解成葡萄糖和果糖，葡萄糖的互變異構(gòu)體包括醛式和半縮醛式，由于水合氯醛的2個羥基代替了醛基，失去了原有醛的性質(zhì)，因此考慮可能是糖漿中葡萄糖和水合氯醛發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成了對堿較穩(wěn)定的縮醛，從而導(dǎo)致糖漿劑中游離水合氯醛含量的減少。

Bustos-Fierro等[14]在室溫和冷藏條件下使用避光玻璃瓶對7%的水合氯醛糖漿劑進行單劑量和多劑量分裝，并研究其穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在6個月的觀察期內(nèi)，上述分裝糖漿劑中水合氯醛的含量均可保持在標(biāo)示量的98%以上，且外觀﹑pH﹑氣味﹑相對密度﹑微生物學(xué)檢查均符合2007年版《美國藥典》/《美國國家處方集（第25冊）》（USP30-NF25）對非滅菌制劑的質(zhì)量要求，表明無論是單劑量還是多劑量分裝，無論是室溫還是冷藏條件下貯存，該水合氯醛糖漿劑在6個月的保質(zhì)期內(nèi)均可保持穩(wěn)定。趙可新等[15]通過穩(wěn)定性考察研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)水合氯醛糖漿劑存放超過90 d，或37 ℃恒溫下存放超過60 d，或紫外線照射超過15 d，或受堿性物質(zhì)銨試液的影響，其主要成分水合氯醛均可發(fā)生分解，使得其含量降低，尤以紫外線照射及堿性物質(zhì)的影響最為突出，因此該團隊建議，水合氯醛不宜用熱水配制或加熱溶解，不宜與堿性物質(zhì)配伍，宜新配現(xiàn)用并盡量避光貯存，以免降低其治療作用或引起副反應(yīng)。

1.4 溶液劑

水合氯醛溶液劑是臨床輔助檢查前常用的鎮(zhèn)靜藥，其胃腸道吸收率高、起效速度快，且較苯二氮[ ]類等其他藥物更加經(jīng)濟、方便[16-18]。水合氯醛口服溶液劑已在日本、澳大利亞、英國和瑞士注冊上市，但在我國僅作為醫(yī)院制劑在臨床使用[19-20]。雖然水合氯醛溶液劑是由水合氯醛溶于蒸餾水直接配制而成，工藝簡單，但其穩(wěn)定性易受環(huán)境溫度、光線等多種外界因素的影響。目前國內(nèi)已有多篇文獻指出，水合氯醛溶液劑在室溫條件下的貯存時間不長，如需久貯，則應(yīng)置于冰箱中低溫冷藏;同時，該制劑在避光和冷藏條件下，最長有效期也不宜超過12個月[11，21-25]。

2 臨床應(yīng)用

目前，水合氯醛的相關(guān)制劑主要有水合氯醛β-環(huán)糊精包合物﹑栓劑﹑糖漿劑﹑溶液劑等。由于水合氯醛本身性質(zhì)的不穩(wěn)定性、制備工藝的復(fù)雜性以及各種輔料的干擾、包裝材料的選擇，加之檢測方法缺乏專屬性、貯存條件的相關(guān)研究有限、業(yè)界對其分解產(chǎn)物的認(rèn)識不充分等原因，導(dǎo)致水合氯醛的許多劑型尚缺少系統(tǒng)研究，故其臨床應(yīng)用報道最多的劑型仍然是溶液劑，以口腔或直腸給藥的方式應(yīng)用于兒童鎮(zhèn)靜[26]。相關(guān)研究證實，水合氯醛制劑用于兒童程序化鎮(zhèn)靜的有效性好、不良反應(yīng)少、價格低廉，是兒科臨床常用的鎮(zhèn)靜藥物[27]。雖然可供臨床選擇的鎮(zhèn)靜催眠藥較多，如地西泮、咪達唑侖、右美托咪啶、氯胺酮和巴比妥等，但大多需要肌內(nèi)或靜脈注射，兒童用藥的順應(yīng)性較差[20，28]。

國內(nèi)研究表明，以10%水合氯醛溶液灌腸用于嬰幼兒鎮(zhèn)靜安全有效，且較口服給藥起效更快[29]。關(guān)翠柳[30]的研究表明，就水合氯醛溶液劑而言，1歲左右的嬰幼兒以口服給藥的鎮(zhèn)靜效果為佳，而18個月以上兒童則以灌腸給藥的鎮(zhèn)靜效果更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。此外，水合氯醛溶液劑還可用于罹患特殊疾病的患兒，如該制劑（劑量50 mg/kg）可用于接受心臟彩色多普勒超聲檢查的先天性心臟病患兒的鎮(zhèn)靜，且安全﹑有效[31]。

國外也有關(guān)于水合氯醛溶液劑的使用報道：2008年，美國急診醫(yī)師協(xié)會在《兒科急診鎮(zhèn)靜治療的重點關(guān)注及臨床措施》中推薦，兒童在無痛檢查前使用水合氯醛鎮(zhèn)靜是有效的[32];2010年，英國國家衛(wèi)生與保健研究所在《19歲以下鎮(zhèn)靜劑的選擇：用于診斷和治療程序》中推薦，水合氯醛可用于15 kg以下患兒的無痛檢查前鎮(zhèn)靜[33]。在用法用量方面，2017年，《英國國家兒童處方集》和《英國眼科學(xué)雜志》針對眼病患兒使用水合氯醛鎮(zhèn)靜安全性、有效性進行的系統(tǒng)評價顯示，水合氯醛在新生兒中的給藥劑量為30～50 mg/kg，最大劑量為100 mg/kg;1個月～11歲兒童的給藥劑量為30～50 mg/kg，最大劑量不超過1 g;12～17歲兒童的給藥劑量為1～2 g;均應(yīng)在檢查前45～60 min給藥[34-35]。與國外相比，國內(nèi)的推薦劑量稍小，《小兒手術(shù)室外麻醉/鎮(zhèn)靜專家共識（2017版）》建議，兒童深度鎮(zhèn)靜的用量為10%水合氯醛50 mg/kg，最大劑量不超過1 g/d;不足1個月的早產(chǎn)兒、新生兒、重癥先天性心臟病患兒，起始劑量需要酌情減至20～40 mg/kg[36]。美國、加拿大、新西蘭、瑞士以及中國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)均未發(fā)布水合氯醛不良反應(yīng)相關(guān)信息通報[19]。

結(jié)合上述文獻資料及國內(nèi)現(xiàn)狀分析，目前許多醫(yī)療機構(gòu)、特別是婦幼保健院對于水合氯醛溶液劑的需求量較大。但仍需注意的是，水合氯醛不當(dāng)使用會造成較大的副作用，業(yè)內(nèi)已將其納入高危藥品管理：2008年，美國醫(yī)療安全協(xié)會將水合氯醛（口服制劑）列為高危藥品管理[37];2012年，我國《高危藥品分級管理策略及推薦目錄》也將水合氯醛溶液定為B級，指出其使用頻率較高，一旦使用錯誤將會給患者造成嚴(yán)重?fù)p傷[38]。國內(nèi)的調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn)，部分10%水合氯醛溶液的包裝規(guī)格明顯大于實際使用劑量，存在患者過量誤服的風(fēng)險，且剩余藥品處理不當(dāng)還可能污染環(huán)境[39]，故有必要改進其包裝規(guī)格，以方便患者服用、減少藥品浪費、降低患者過量誤服風(fēng)險。

3 結(jié)語

基于水合氯醛在兒童鎮(zhèn)靜方面的臨床價值及其現(xiàn)有制劑的研發(fā)進展，結(jié)合目前臨床對該藥的單劑量包裝需求，有必要對水合氯醛制劑進行二次開發(fā)，以延長其保質(zhì)期、提高其產(chǎn)能。雖然近期有國內(nèi)報道顯示，已有生產(chǎn)廠家生產(chǎn)了兒童專用的水合氯醛灌腸劑并取得了相關(guān)專利[40]，但該產(chǎn)品在實際使用時需要特殊的灌腸裝置，且價格相對昂貴、保質(zhì)期相對較短（僅1年有效期），使得其臨床應(yīng)用受到了限制，仍有進一步開發(fā)的空間。因此，研究者可參考國外上市的同類產(chǎn)品[20]，開發(fā)單劑量、長效期并能滿足自動化大批量生產(chǎn)和市場供應(yīng)的水合氯醛制劑。

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（收稿日期：2021-08-11 修回日期：2022-02-20）

（編輯：孫 冰）