健康狀態(tài)負(fù)效用值測(cè)量結(jié)果合并方法及影響因素研究

盧鈺瓊 代展菁 路云 常峰

中圖分類號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）08-0975-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.12

摘 要 目的 探究健康狀態(tài)負(fù)效用值測(cè)量結(jié)果的合并方法和影響因素。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)和PubMed等6個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥致腹瀉的負(fù)效用值測(cè)量文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年7月。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，應(yīng)用Stata 16.0進(jìn)行Meta分析和回歸分析。結(jié)果 共納入15篇文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，抗腫瘤藥所致腹瀉對(duì)健康效用的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.26，95%CI（-0.30，-0.22），P<0.05]。亞組分析結(jié)果顯示，負(fù)值類、非負(fù)值轉(zhuǎn)負(fù)值類、合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負(fù)值轉(zhuǎn)負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果分別為MD=-0.14、95%CI（-0.19，-0.09），MD=-0.46、95%CI（-0.56，-0.36），MD=-0.12、95%CI（-0.20，-0.05）。Meta回歸結(jié)果顯示，發(fā)表年份、調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、不良事件等級(jí)、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測(cè)量工具、效用報(bào)告類型及效用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)腹瀉負(fù)效用值測(cè)量結(jié)果的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在輸入經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)模型參數(shù)時(shí)，學(xué)者應(yīng)充分考慮治療相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的負(fù)效用值;在進(jìn)行負(fù)效用值研究或應(yīng)用時(shí)，應(yīng)區(qū)分效用報(bào)告類型，并重點(diǎn)關(guān)注調(diào)查國(guó)家或地區(qū)、患者癥狀或并發(fā)癥的嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)狀態(tài)是否設(shè)定等核心影響因素。

關(guān)鍵詞 負(fù)效用值;健康狀態(tài)效用值;抗腫瘤藥致腹瀉;影響因素;Meta分析;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

Research on merging methods and influencing factors of health state disutility values estimation：taking diarrhea caused by antitumor drugs as an example

LU Yuqiong，DAI Zhanjing，LU Yun，CHANG Feng（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To explore the merging methods and influencing factors of health state disutility values estimation. METHODS Retrieved from 6 Chinese and English databases such as CNKI and PubMed， the literatures about disutility values of diarrhea caused by antitumor drugs were collected from the inception to July 2021. After 2 researchers independently screened the literature， extracted the data， assessed the quality， the Meta-analysis and regression analysis were conducted using Stata 16.0 software. RESULTS Fifteen literatures were included. The results of Meta-analysis showed that diarrhea caused by antitumor drugs had a significant impact on health utility [MD=-0.26， 95%CI （-0.30， -0.22）， P<0.05]. The results of subgroup analysis showed that the disutility values of the 3 types of negative value， non-negative value changed into negative value， and non-negative value combined with basic state changed into to negative value were MD=-0.14， 95%CI （-0.19， -0.09）; MD=-0.46， 95%CI （-0.56， -0.36）; MD=-0.12， 95%CI （-0.20， -0.05）， respectively. Meta regression results showed that the year of publication， survey country/region， severity of adverse events， basic state settings， utility estimation tools， utility report types， and utility statistical methods significantly affected the value of diarrhea disutility （P<0.05）. CONCLUSIONS Disutility values for treatment-related symptoms or complications should be fully considered when inputting the parameters to the economic evaluation model. In the study or application of disutility values， the types of utility reports should be distiguished， and the core influencing factors such as the investigation country or region， the severity of symptoms or complications， and whether the basic state is set should be focus on.

KEYWORDS ? disutility value; health state utility values; diarrhea caused by antitumor drugs; influencing factors; Meta-analysis; pharmacoeconomic evaluation

成本-效用分析（cost-utility analysis）是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)常用的分析方法之一，多以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality- ?adjusted life years，QALYs）作為產(chǎn)出指標(biāo)。健康狀態(tài)效用值（health state utility values，HSUVs）是計(jì)算QALYs的關(guān)鍵參數(shù)，可用于衡量人們對(duì)特定健康狀態(tài)的偏好程度[1-2]。負(fù)效用（disutility）為HSUVs的補(bǔ)充概念，被英國(guó)約克健康經(jīng)濟(jì)聯(lián)合會(huì)定義為某種特定癥狀或并發(fā)癥導(dǎo)致的效用下降（通常表現(xiàn)為負(fù)值），目前也被應(yīng)用于各種經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究中[3-5]。例如，劉心怡等[6]在對(duì)比奧希替尼與厄洛替尼等藥物用于表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療的經(jīng)濟(jì)性時(shí)，除考慮了患者疾病無(wú)進(jìn)展生存和疾病進(jìn)展的效用外，還考慮了其轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉等不良事件的負(fù)效用。劉國(guó)強(qiáng)等[7]在評(píng)估帕博利珠單抗一線治療細(xì)胞程序性死亡蛋白配體1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性時(shí)，也考慮了貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不良事件的負(fù)效用。Freeman等[8]在評(píng)估免疫比濁法檢測(cè)指導(dǎo)化療患者氟尿嘧啶劑量調(diào)整的經(jīng)濟(jì)性時(shí)，也考慮了腹瀉、惡心嘔吐、黏膜炎等不良反應(yīng)的負(fù)效用。

關(guān)于負(fù)效用的測(cè)量，國(guó)內(nèi)外尚未形成標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，因此不同研究之間負(fù)效用的測(cè)量過(guò)程和測(cè)量結(jié)果存在較大的差異：（1）測(cè)量過(guò)程差異主要體現(xiàn)在研究設(shè)計(jì)、樣本人群、測(cè)量工具及統(tǒng)計(jì)方法等方面。如，Nafees等[9]基于標(biāo)準(zhǔn)博弈法（standard gamble，SG）調(diào)研了100名英國(guó)一般人群，采用隨機(jī)效應(yīng)混合模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，測(cè)量了非小細(xì)胞肺癌治療相關(guān)不良事件（中性粒細(xì)胞減少癥、疲勞、腹瀉等）的負(fù)效用值;Hagiwara等[10]基于SELECT BC臨床試驗(yàn)中患者填寫的歐洲五維三水平健康量表（European quality of life five dimensions three level，EQ-5D-3L）和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心30問(wèn)卷（the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life core questionnaire 30，EORTC QLQ-C30）數(shù)據(jù)，采用線性邊際平均模型，量化了轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療相關(guān)不良事件的負(fù)效用值。（2）測(cè)量結(jié)果差異則主要體現(xiàn)在結(jié)果報(bào)告中。如，Shingler等[11]測(cè)得不良事件腹瀉（3～4級(jí)）的負(fù)效用值為-0.327，結(jié)果報(bào)告為負(fù)值;Swinburn等[12]測(cè)得病情穩(wěn)定（基礎(chǔ)狀態(tài)）合并腹瀉（3級(jí)）的效用值為0.534，結(jié)果報(bào)告為合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負(fù)值;Chou等[13]測(cè)得腹瀉（3～4級(jí)）的效用值為0.34，結(jié)果報(bào)告為非負(fù)值?？梢?，有必要進(jìn)一步探索負(fù)效用的測(cè)量過(guò)程如何影響結(jié)果以及如何合并不同報(bào)告類型的效用值等問(wèn)題，以期為學(xué)界建立統(tǒng)一的健康狀態(tài)負(fù)效用值測(cè)量規(guī)范提供研究基礎(chǔ)。

考慮到惡性腫瘤是我國(guó)乃至全球的主要致死疾病，在抗腫瘤藥治療相關(guān)不良事件中腹瀉的負(fù)效用研究相對(duì)較多，故本研究以抗腫瘤藥所致腹瀉為例，基于Meta分析探討負(fù)效用值的合并方法，并基于Meta回歸分析探討負(fù)效用值測(cè)量的影響因素，以期為我國(guó)開展負(fù)效用測(cè)量研究、計(jì)算藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)健康產(chǎn)出提供方法學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入文獻(xiàn)的研究類型不限。

1.1.2 研究對(duì)象 納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象為經(jīng)抗腫瘤藥治療并發(fā)生腹瀉不良事件的惡性腫瘤患者。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 納入文獻(xiàn)的結(jié)果指標(biāo)應(yīng)包括腹瀉的健康狀態(tài)效用值，效用測(cè)量工具不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）與效用測(cè)量研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn);（2）未涉及抗腫瘤藥所致腹瀉的文獻(xiàn);（3）未報(bào)告效用測(cè)量結(jié)果及其估計(jì)區(qū)間的文獻(xiàn);（4）效用測(cè)量的文獻(xiàn)綜述或理論研究;（5）會(huì)議摘要、學(xué)位論文、新聞報(bào)道、資訊、采訪、評(píng)論等;（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（7）無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn);（8）非中文或英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館3個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年7月。以PubMed為例，具體的檢索詞和檢索策略見圖1。同時(shí)，手工檢索納入文獻(xiàn)及相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

應(yīng)用EndNote 20進(jìn)行文獻(xiàn)管理，Excel 2201進(jìn)行數(shù)據(jù)資料提取。由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取信息并交叉核對(duì)，如遇分歧則引入第三方參與討論決定。提取的信息包括文章標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型、調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、腫瘤類型、不良事件等級(jí)、研究設(shè)計(jì)類型、調(diào)查管理方式、健康狀態(tài)開發(fā)（即獲取人群基礎(chǔ)信息以起草健康狀態(tài)描述）、健康狀態(tài)驗(yàn)證（即判斷健康狀態(tài)描述能否有效獲得效用值）、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定（即設(shè)定某基礎(chǔ)健康狀態(tài)為錨點(diǎn)，測(cè)量該狀態(tài)下同時(shí)發(fā)生不良事件的效用值，以獲取不良事件對(duì)效用的影響）、健康狀態(tài)排名、效用測(cè)量工具及類型、樣本人群類型、樣本人群規(guī)模、人群代表性檢驗(yàn)、效用報(bào)告類型、效用統(tǒng)計(jì)方法等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）的決策技術(shù)支持文件[14]及相關(guān)文獻(xiàn)[15]曾制訂過(guò)相應(yīng)檢查清單以對(duì)效用測(cè)量研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，但該清單內(nèi)容表達(dá)不夠清晰，難以被研究者準(zhǔn)確理解，在實(shí)際中多經(jīng)改良再應(yīng)用。本研究采用Mok等[16]在系統(tǒng)評(píng)價(jià)2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥效用值和負(fù)效用值時(shí)所應(yīng)用的改良版檢查清單，該檢查清單內(nèi)容簡(jiǎn)單易懂，包含樣本規(guī)模、受訪者選擇和招募、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、工具應(yīng)答率、數(shù)據(jù)完整性、工具適當(dāng)性、其他研究問(wèn)題、不確定性估計(jì)、積分體系適當(dāng)性9項(xiàng)條目。由于該檢查清單缺乏計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究作如下設(shè)定：若條目評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”計(jì)1分，“否”計(jì)0分，總分為0～9分，分?jǐn)?shù)越高表示質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由于納入文獻(xiàn)健康效用的結(jié)果報(bào)告中有負(fù)值、非負(fù)值、合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負(fù)值3種類型，而目前尚未有研究提出不同效用報(bào)告結(jié)果之間的轉(zhuǎn)化方法和數(shù)據(jù)合并方法，故本研究根據(jù)負(fù)效用值與效用值的關(guān)系[3]，假設(shè)disutility=（1-utility），將非負(fù)值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為負(fù)值類數(shù)據(jù);同時(shí)，本研究又參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)6.2中應(yīng)用相關(guān)系數(shù)估算干預(yù)前后變化和標(biāo)準(zhǔn)差的方法（相關(guān)系數(shù)假定為常數(shù)0.5）[17]，基于基礎(chǔ)狀態(tài)效用值將合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負(fù)值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)。

通過(guò)單組連續(xù)變量Meta分析對(duì)上述3種效用報(bào)告類型的腹瀉效用數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，以均值差（mean diffe- rence，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。采用Q檢驗(yàn)分析納入研究間的異質(zhì)性，并結(jié)合I 2檢驗(yàn)定量判斷異質(zhì)性大?。喝鬒 2<50%且P>0.1，表明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，報(bào)告森林圖，并采用亞組分析初步檢驗(yàn)3種報(bào)告類型之間腹瀉負(fù)效用測(cè)量結(jié)果的差異。

應(yīng)用限制性最大似然法（restricted maximum likelihood）進(jìn)行Meta回歸，以效用合并量為因變量，以發(fā)表年份、調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、文獻(xiàn)類型、腫瘤類型、不良事件等級(jí)、研究設(shè)計(jì)類型、調(diào)查管理方式、健康狀態(tài)開發(fā)、健康狀態(tài)驗(yàn)證、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、健康狀態(tài)排名、效用測(cè)量工具、效用測(cè)量工具類型、樣本人群類型、樣本人群規(guī)模、人群代表性檢驗(yàn)、效用報(bào)告類型、效用統(tǒng)計(jì)方法18項(xiàng)文獻(xiàn)特征為自變量進(jìn)行單因素回歸。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

應(yīng)用Excel 2201和Stata 16.0進(jìn)行上述數(shù)據(jù)處理和數(shù)據(jù)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選，最后納入15篇文獻(xiàn)[9-13，18-27]。文獻(xiàn)檢索流程見圖2。

2.2 納入文獻(xiàn)基礎(chǔ)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。由表1可見，所有納入文獻(xiàn)均發(fā)表于2000年以后;僅有1篇文獻(xiàn)調(diào)研國(guó)家/地區(qū)在中國(guó)[13];文獻(xiàn)類型多為效用研究，即研究目的為效用或負(fù)效用測(cè)量[9-13，18-23，25-27];腫瘤類型較為分散;研究設(shè)計(jì)類型多為橫斷面研究和小插圖研究，即未對(duì)樣本人群進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)[11，13，18，20-21，23，25-27];效用測(cè)量工具多為直接測(cè)量工具，且多說(shuō)明了健康狀態(tài)開發(fā)[9，11-13，18-23，26-27]和驗(yàn)證方法[9，11-13，18，20-22，26-27];樣本人群類型多為一般人群[9，11-12，18，20-23，26-27]，并多進(jìn)行了人群代表性檢驗(yàn)[9，11-12，18，20-21，26-27];效用報(bào)告類型多為負(fù)值[9-11，18，20，26-27]。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分為5～9分，平均7.4分，質(zhì)量水平整體較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果（圖3）顯示，腹瀉對(duì)健康效用的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），3種報(bào)告類型的腹瀉效用值合并結(jié)果為MD=-0.26，95%CI（-0.30，-0.22），但效用值合并結(jié)果存在較高的異質(zhì)性（I 2=99.3%）。

3種效用報(bào)告類型的亞組分析結(jié)果（圖3）顯示，在納入研究中，負(fù)值類腹瀉效用值[9-11，18，20，26-27]合并結(jié)果為MD=-0.14，95%CI（-0.19，-0.09），合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負(fù)值類腹瀉效用值[12，19，21]轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果為MD=-0.12，95%CI（-0.20，-0.05），非負(fù)值類腹瀉效用值[13，22-25]轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果為MD=-0.46，95%CI（-0.56，-0.36）?？梢?，3種效用報(bào)告類型合并結(jié)果值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負(fù)值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值最高，負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值與之接近，非負(fù)值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值最低。此外，本結(jié)果還顯示，合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負(fù)值類數(shù)據(jù)這一亞組的異質(zhì)性雖有所降低（I 2=95.0%），但仍較高，說(shuō)明可能還存在其他異質(zhì)性來(lái)源。

2.4 Meta回歸分析結(jié)果

Meta回歸分析結(jié)果（表2）表明，發(fā)表年份、調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、不良事件等級(jí)、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測(cè)量工具、效用報(bào)告類型及效用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)腹瀉不良事件負(fù)效用值的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)表年份越靠后，測(cè)得的腹瀉負(fù)效用值越大;其他亞洲國(guó)家、歐洲國(guó)家和澳大利亞等國(guó)家/地區(qū)的腹瀉負(fù)效用值均顯著高于中國(guó)臺(tái)灣;≥3級(jí)和不分等級(jí)的腹瀉負(fù)效用值均顯著低于<3級(jí);未說(shuō)明基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定測(cè)得的腹瀉負(fù)效用值顯著低于設(shè)定基礎(chǔ)狀態(tài)測(cè)得值;VAS測(cè)得的腹瀉負(fù)效用值顯著低于TTO測(cè)得值;非負(fù)值類型的腹瀉負(fù)效用值顯著低于負(fù)值類型;未說(shuō)明效用統(tǒng)計(jì)方法算得的腹瀉負(fù)效用值顯著低于差值計(jì)算法算得值。

3 討論

本研究對(duì)抗腫瘤藥所致腹瀉的負(fù)效用進(jìn)行Meta分析和Meta回歸分析，是一次針對(duì)負(fù)效用值測(cè)量結(jié)果合并方法和影響因素的探索，在我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域尚屬首次。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，腹瀉這一不良事件的發(fā)生顯著降低了患者的健康效用，表明經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)中確實(shí)有必要考慮癥狀或并發(fā)癥帶給患者的健康效用減量。而當(dāng)模型未輸入癥狀或并發(fā)癥的負(fù)效用參數(shù)時(shí)，相關(guān)學(xué)者可借鑒國(guó)外的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究經(jīng)驗(yàn)對(duì)原因進(jìn)行解釋說(shuō)明，如Samyshkin等[28]從瑞士支付方角度評(píng)估了羅氟司特聯(lián)合支氣管擴(kuò)張藥治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的成本-效用，除考慮了疾病嚴(yán)重和非常嚴(yán)重狀態(tài)的效用值外，還考慮了經(jīng)社區(qū)或醫(yī)院治療后患者病情惡化所導(dǎo)致的負(fù)效用值，并說(shuō)明了因不良事件多為輕、中度且持續(xù)時(shí)間短而對(duì)經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果的影響較小，因此未將不良反應(yīng)負(fù)效用值納入模型。

亞組分析和回歸分析結(jié)果均顯示，非負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果與其他兩種類型存在較大差異，負(fù)值類與合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負(fù)值轉(zhuǎn)化為負(fù)值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果較為接近。雖然該結(jié)果可能因本研究設(shè)定的效用轉(zhuǎn)化方法而有所偏差，但仍提示相關(guān)學(xué)者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待不同報(bào)告類型負(fù)效用值的合并，尤其應(yīng)注意非負(fù)值類負(fù)效用值的合并;同時(shí)該結(jié)果也提示，有必要規(guī)范、統(tǒng)一負(fù)效用值的結(jié)果報(bào)告形式，以解決效用報(bào)告類型不同致結(jié)果合并困難的問(wèn)題。相關(guān)學(xué)者在進(jìn)行負(fù)效用值合并研究或?qū)⒑喜⒔Y(jié)果應(yīng)用于藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)時(shí)，可先區(qū)分不同的效用報(bào)告類型再進(jìn)行合并或應(yīng)用，避免錯(cuò)誤處理效用值數(shù)據(jù)而導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)偏差。

回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)表年份、調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、不良事件等級(jí)、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測(cè)量工具、效用報(bào)告類型及效用統(tǒng)計(jì)方法是腹瀉不良事件負(fù)效用測(cè)量的影響因素。結(jié)合健康效用值的基本定義和基礎(chǔ)特征，考慮到影響因素之間的共線性問(wèn)題，本研究認(rèn)為負(fù)效用測(cè)量結(jié)果的核心影響因素至少應(yīng)包括調(diào)查國(guó)家/地區(qū)、癥狀或并發(fā)癥嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定和效用測(cè)量工具，今后學(xué)者在進(jìn)行負(fù)效用值測(cè)量和應(yīng)用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注上述因素。

關(guān)于調(diào)查國(guó)家/地區(qū)，本研究認(rèn)為，不同國(guó)家/地區(qū)的社會(huì)文化背景和傳統(tǒng)醫(yī)療理念不同，人群健康偏好也會(huì)有所不同，因此中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)需要基于中國(guó)人群測(cè)量健康狀態(tài)負(fù)效用。關(guān)于癥狀或并發(fā)癥嚴(yán)重程度，以不良事件為例，不良事件的嚴(yán)重程度根據(jù)《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》可分為1～5級(jí)，其中1級(jí)為無(wú)癥狀或輕微且無(wú)需治療，5級(jí)則是與不良事件相關(guān)的死亡[29]。不良事件等級(jí)越高對(duì)患者健康效用的影響越大，負(fù)效用的測(cè)量結(jié)果值則越低?？梢?，有必要在測(cè)量和應(yīng)用負(fù)效用值時(shí)區(qū)分不良事件的嚴(yán)重等級(jí)。關(guān)于基礎(chǔ)狀態(tài)的設(shè)定，若負(fù)效用值測(cè)量時(shí)未設(shè)定以基礎(chǔ)健康狀態(tài)作為錨點(diǎn)，則可能高估樣本人群的癥狀或并發(fā)癥對(duì)生命健康和生活質(zhì)量的影響，因而測(cè)量得到的負(fù)效用值較低?？梢姡?fù)效用值測(cè)量時(shí)設(shè)定基礎(chǔ)狀態(tài)是必不可少的。關(guān)于效用測(cè)量工具，針對(duì)同一癥狀或并發(fā)癥，不同測(cè)量工具所設(shè)置的樣本人群健康偏好問(wèn)題有所不同，計(jì)算效用值的公式及測(cè)得結(jié)果也不同，故效用測(cè)量工具的選擇也尤為重要。

本研究結(jié)果還顯示，樣本人群類型對(duì)腹瀉負(fù)效用值測(cè)量結(jié)果的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與其他效用研究的結(jié)果不一致，且其他效用研究的結(jié)果之間也有所不同：如Peeters等[30]通過(guò)對(duì)直接測(cè)量法估算的健康效用值進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，患病人群的估值高于一般人群;Gandhi等[31]基于TTO訪談比較了心臟病患者（157例）、腫瘤患者（169例）和一般人群（169例）的10種EQ-5D-5L健康狀態(tài)的效用值，結(jié)果顯示，兩個(gè)患者組的平均效用值均低于一般人群組。誠(chéng)然，樣本人群類型的分析結(jié)果可能受到本研究設(shè)定的不同報(bào)告類型之間效用轉(zhuǎn)化方法的影響，但從理論角度分析，相較于一般人群，患者人群親身經(jīng)歷了癥狀或并發(fā)癥等臨床事件的發(fā)生，因此其估計(jì)的癥狀或并發(fā)癥對(duì)效用的影響可能與一般人群不同，但這仍有待進(jìn)一步探究。

本研究存在一定的局限性：一是本研究對(duì)不同報(bào)告類型負(fù)效用值處理和合并的方法探索還較為淺顯，并未挖掘負(fù)效用值合并的最優(yōu)方法，未來(lái)仍有必要基于本研究結(jié)果深入探索負(fù)效用值的合并方法;二是同一癥狀或并發(fā)癥的效用值測(cè)量研究較少，導(dǎo)致本研究納入的文獻(xiàn)有限，無(wú)法開展多因素Meta回歸分析以確定單因素回歸分析結(jié)果的穩(wěn)健性，未來(lái)仍需基于更多負(fù)效用值測(cè)量文獻(xiàn)開展影響因素研究，為負(fù)效用值測(cè)量研究規(guī)范的制訂提供證據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] WOLOWACZ S E，BRIGGS A，BELOZEROFF V，et al. Estimating health-state utility for economic models in cli- nical studies：an ISPOR good research practices task force report[J]. Value Health，2016，19（6）：704-719.

[ 2 ] 伍紅艷.健康效用值測(cè)量研究[D].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2012.

[ 3 ] CRIVELLARO S，SOFER L，HALGRIMSON W R，et al. Optimized clinical decision-making：a configurable ? ? Markov model for benign prostatic hyperplasia treatment[J]. Urology，2019，132：183-188.

[ 4 ] York Health Economics Consortium. Disutility[EB/OL].

[2022-02-01]. https：//yhec.co.uk/glossary/disutility/.

[ 5 ] PULLENAYEGUM E M，TARRIDE J E，XIE F，et al. Calculating utility decrements associated with an adverse event：marginal Tobit and CLAD coefficients should be used with caution[J]. Med Decis Making，2011，31（6）：790-799.

[ 6 ] 劉心怡，陳文.奧希替尼用于EGFR+晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].世界臨床藥物，2021，42（2）：135-142.

[ 7 ] 劉國(guó)強(qiáng)，康朔，王欣晨.帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2021，32（11）：1351-1356.

[ 8 ] FREEMAN K，CONNOCK M，CUMMINS E，et al. Fluorouracil plasma monitoring：systematic review and economic evaluation of the My5-FU assay for guiding dose adjustment in patients receiving fluorouracil chemothe- ?rapy by continuous infusion[J]. Health Technol Assess，2015，19（91）：1-321，v-vi.

[ 9 ] NAFEES B，STAFFORD M，GAVRIEL S，et al. Health state utilities for non small cell lung cancer[J]. Health Qual Life Outcomes，2008，6：84.

[10] HAGIWARA Y，SHIROIWA T，SHIMOZUMA K，et al. Impact of adverse events on health utility and health-re- lated quality of life in patients receiving first-line chemotherapy for metastatic breast cancer：results from the ? SELECT BC study[J]. Pharmacoeconomics，2018，36（2）：215-223.

[11] SHINGLER S L，SWINBURN P，LLOYD A，et al. Elicitation of health state utilities in soft tissue sarcoma[J]. Qual Life Res，2013，22（7）：1697-1706.

[12] SWINBURN P，LLOYD A，NATHAN P，et al. Elicitation of health state utilities in metastatic renal cell carcinoma

[J]. Curr Med Res Opin，2010，26（5）：1091-1096.

[13] CHOU T C，CHIANG S C，KO Y. Health state utilities for metastatic breast cancer in Taiwan[J]. Breast，2020，51：57-64.

[14] PAPAIOANNOU D，BRAZIER J，PAISLEY S. NICE DSU technical support document 9：the identification，review and synthesis of health state utility values from the literature[EB/OL].[2022-02-01]. https：//pure.york.ac.uk/portal/en/publications/nice-dsu-technical-support-document-

19（4abca204-a8a5-4880-9cce-190049a1daf9）/export.html.

[15] PAPAIOANNOU D，BRAZIER J，PAISLEY S. Systema- tic searching and selection of health state utility values from the literature[J]. Value Health，2010，16（4）：686-695.

[16] MOK C H，KWOK H H Y，NG C S，et al. Health state uti- lity values for type 2 diabetes and related complications in East and Southeast Asia：a systematic review and meta- analysis[J]. Value Heal，2021，24（7）：1059-1067.

[17] HIGGINS JPT，THOMAS J，CHANDLER J，et al. ?Cochrane handbook for systematic reviews of interventions：version 6.2[EB/OL].[2021-02-11]. http：//www.trai- ning.cochrane.org/handbook.

[18] BEUSTERIEN K M，SZABO S M，KOTAPATI S，et al. Societal preference values for advanced melanoma health states in the United Kingdom and Australia[J]. Br J Cancer，2009，101（3）：387-389.

[19] SHIROIWA T，F(xiàn)UKUDA T，TSUTANI K. Health utility scores of colorectal cancer based on societal preference in Japan[J]. Qual Life Res，2009，18（8）：1095-1103.

[20] BEUSTERIEN K M，DAVIES J，LEACH M，et al. Population preference values for treatment outcomes in chronic lymphocytic leukaemia：a cross-sectional utility study[J]. Health Qual Life Outcomes，2010，8：50.

[21] SWINBURN P，WANG J，CHANDIWANA D，et al. Elicitation of health state utilities in neuroendocrine tumours

[J]. J Med Econ，2012，15（4）：681-687.

[22] FREDERIX G W，QUADRI N，H?VELS A M，et al. Utility and work productivity data for economic evaluation of breast cancer therapies in the Netherlands and Sweden[J]. Clin Ther，2013，35（4）：e1-e7.

[23] KUCHUK I，BOUGANIM N，BEUSTERIEN K，et al. Preference weights for chemotherapy side effects from the perspective of women with breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat，2013，142（1）：101-107.

[24] TAM V C，KO Y J，MITTMANN N，et al. Cost-effectiveness of systemic therapies for metastatic pancreatic cancer[J]. Curr Oncol，2013，20（2）：e90-e106.

[25] SUN C，BROWN A J，JHINGRAN A，et al. Patient pre- ? ferences for side effects associated with cervical cancer treatment[J]. Int J Gynecol Cancer，2014，24（6）：1077- 1084.

[26] FORDHAM B A，KERR C，DE FREITAS H M，et al. Health state utility valuation in radioactive iodine-refrac- tory differentiated thyroid cancer[J]. Patient Prefer Adhe- rence，2015，9：1561-1572.

[27] HALL F，DE FREITAS H M，KERR C，et al. Estimating utilities/disutilities for high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer （mHSPC）and treatment-related ? ? ? adverse events[J]. Qual Life Res，2019，28（5）：1191-1199.

[28] SAMYSHKIN Y，SCHLUNEGGER M，HAEFLIGER S，et al. Cost-effectiveness of roflumilast in combination with bronchodilator therapies in patients with severe and very severe COPD in Switzerland[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8：79-87.

[29] Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events （CTCAE）：version 5.0[EB/OL].（2017-11-27）[2022-02-11]. https：//ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf.

[30] PEETERS Y，STIGGELBOUT A M. Health state valu- ations of patients and the general public analytically compared：a meta-analytical comparison of patient and population health state utilities[J]. Value Health，2010，13（2）：306-309.

[31] GANDHI M，TAN R S，NG R，et al. Comparison of health state values derived from patients and individuals from the general population[J]. Qual Life Res，2017，26（12）：3353-3363.

（收稿日期：2021-12-11 修回日期：2022-03-03）

（編輯：孫 冰）