5-炔基噁唑啉-2-酮的合成

王 云, 賴月琴, 王浩宇, 趙建強(qiáng), 袁偉成,*, 周鳴強(qiáng),*

(1. 遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 貴州省生物催化與手性藥物合成重點實驗室,貴州 遵義 563000; 2. 成都麗凱手性技術(shù)有限公司 手性藥物國家工程研究中心, 四川 成都 610000;3. 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,浙江 金華 321016; 4. 成都大學(xué) 高等研究院,四川 成都 610106)

噁唑啉-2-酮是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中的結(jié)構(gòu)骨架,也是有機(jī)合成中的常用合成砌塊[1-4]。5-炔基噁唑啉-2-酮是在噁唑啉-2-酮結(jié)構(gòu)中引入乙炔基官能團(tuán),此類化合物在過渡金屬催化下,可以通過脫羧串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),生成炔丙基化產(chǎn)物或聯(lián)烯化產(chǎn)物[5-8]。目前,5-炔基噁唑啉-2-酮衍生物的合成方法主要包括： (1)以N-叔丁氧羰基-α-氨基苯乙酮為原料,經(jīng)炔基鋰活性試劑加成后再環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)以41%～91%的收率首先得到5-炔基噁唑啉酮,再經(jīng)磺?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物[5](Scheme 1a); (2)以N-對甲苯磺?；?α-氨基苯乙酮為原料,經(jīng)乙炔基溴化鎂格氏試劑加成與CDI羰基化環(huán)化反應(yīng),最終以28%的收率合成得到目標(biāo)產(chǎn)物[8](Scheme 1b)。

Scheme 1

上述兩種方法都是以α-氨基酮作為起始原料,底物的類型相對較少。因此,本文設(shè)計以各種價廉易得的取代酸作為起始原料,先通過取代反應(yīng)得到對應(yīng)的α-硝基酮,再采用氯化亞錫二水合物/鹽酸體系還原硝基制備得到相應(yīng)的氨基酮鹽酸鹽化合物,之后通過氨基磺酰化、炔基格氏試劑加成與羰基化環(huán)化等系列過程制備得到取代多樣的5-炔基噁唑啉-2-酮類底物(6a～6m, Scheme 2)。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Büchi S-545型熔點儀;Bruker Avance-300 MHz型核磁共振儀[(CD3)2SO、 CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))];Bruker Q TOF型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純

1.2 合成

(1)2a～2m的合成(以2a為例)

將酸1(50 mmol, 1.0 equiv)溶于50 mL二氯甲烷中,攪拌下于室溫快速滴加草酰氯(100 mmol, 2.0 equiv),滴畢。滴加兩滴N,N-二甲基甲酰胺,滴畢,繼續(xù)反應(yīng)3～5 h。待無氣泡產(chǎn)生,減壓濃縮除去溶劑,得到對應(yīng)的酰氯直接用于下一步反應(yīng)。

將咪唑(60 mmol, 1.2 equiv)和三乙胺(60 mmol, 1.2 equiv)溶于80 mL二氯甲烷中,攪拌下于室溫滴加新制酰氯,滴畢,繼續(xù)反應(yīng),TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束。過濾,有機(jī)相用冰水洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,粗品直接用于下一步反應(yīng)。

將硝基甲烷(75 mmol, 1.5 equiv)溶于30 mL超干二甲基亞砜中,冷卻至0 ℃,分批加入氫化鈉(100 mmol, 2.0 equiv),加畢,攪拌均勻至無氣泡放出。攪拌下,將溶于20 mL超干二甲基亞砜的上一步粗產(chǎn)物,滴加進(jìn)反應(yīng)液中,滴畢移至室溫,繼續(xù)攪拌,TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束。加乙酸乙酯50 mL,用稀鹽酸調(diào)至pH 3～4,分液,水相用乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)相,用冰水洗滌5次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,粗品重結(jié)晶純化得2。

(2)3a～3m的合成(以3a為例)

在250 mL三頸燒瓶中加入α-硝基酮2(30 mmol, 1.0 equiv)和無水乙醇10 mL,通入氮氣,將氯化亞錫二水合物(90 mmol, 3.0 equiv)溶于乙醇和濃鹽酸(12 M, 5 mL, 2.0 equiv)的混合液中,混合液滴入三頸燒瓶,攪拌回流,TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束。加30 mL水稀釋,用濃氨水調(diào)至pH 7～8,有白色固體析出,過濾。濾液用稀鹽酸調(diào)至pH 4～6,再用二氯甲烷萃取3次,收集水相,60 ℃下減壓濃縮,得白色固體3,為粗產(chǎn)品。3a： m.p.200.3～202.4 ℃;1H NMR(300 MHz, D2O)δ: 8.04(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.65(d,J=7.5 Hz, 2H), 4.75(d,J=1.6 Hz, 2H);13C NMR(75 MHz, D2O)δ: 193.9, 135.3, 133.0, 129.2, 128.3, 45.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H10NO{[M+H]+}136.0757, found 136.0763。

(3)4a～4m的合成(以4a為例)

在0 ℃下,將α-氨基酮鹽酸鹽3(20 mmol, 1.0 equiv),對甲苯磺酰氯(24 mmol, 1.2 equiv),4-N,N-二甲氨基吡啶(2.4 mmol, 12 mol %)溶于30 mL 1,4-二氧六環(huán)中,氬氣保護(hù),滴加飽和碳酸鈉溶液(50 mmol, 2.5 equiv),滴畢,移至室溫繼續(xù)攪拌,TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,柱層析分離純化(PE:EA=5:1～3:1),得白色固體4。4a： 收率56.7%, m.p.119.3～121.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.82(m, 2H), 7.78(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.28(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.65(s, 1H), 4.46(d,J=4.5 Hz, 2H), 2.39(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 192.7, 143.9, 136.2, 134.6, 133.9, 130.0, 129.1, 128.0, 127.3, 48.8, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16NO3S{[M+H]+}290.0845, found 290.0849。

(4)5a～5m的合成(以5a為例)

將上述產(chǎn)物4(1.0 equiv)置于干燥的圓底燒瓶中,冰水浴冷卻至0 ℃,氬氣保護(hù)下滴加乙炔基溴化鎂(0.5M 3.0 equiv),滴加完畢移至室溫,室溫下反應(yīng)2～3 d(TLC監(jiān)測)。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,柱層析分離純化(PE:EA=3:1),得黃色油狀產(chǎn)物5。5a： 收率39.1%;1H NMR(300 MHz, (CD3)2SO)δ: 7.64(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.52(dd,J=5.2 Hz, 3.1 Hz, 3H), 7.30(dd,J=11.0, 7.3 Hz, 5H), 6.31(s, 1H), 3.56(s, 1H), 3.00(dd,J=10.6 Hz, 6.7 Hz, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(75 MHz,(CD3)2SO))δ: 142.5, 142.4, 137.9, 129.4, 127.9, 127.6, 126.6, 125.8, 85.6, 76.4, 70.8, 54.9, 21.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H18NO3S{[M+H]+}316.1002, found 316.1010。

(5)6a～6m的合成(以6a為例)

將上述產(chǎn)物溶于20 mL二氯甲烷中,加入N,N-羰基二咪唑(CDI, 1.0 equiv),4-N,N-二甲氨基吡啶(10 mol %)和三乙胺(0.5 equiv),在室溫下攪拌反應(yīng),TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束,反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑,柱層析分離純化(PE:EA=8:1),得白色固體6。6a: 收率71.8%,m.p.68.8～71.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d,J=3.3 Hz, 2H), 7.38(dd,J=9.9, 5.7 Hz, 5H), 4.48(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.13(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.88(s, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.5, 146.1, 137.2, 133.9, 130.1, 129.8, 129.1, 128.4, 125.0, 80.3, 78.0, 76.3, 58.5, 21.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H16NO4S{[M+H]+}342.0795, found 342.0799。

用類似方法合成6b～6m。

5-(3-甲苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6b): 白色固體,收率62.5%, m.p.103.3～105 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.03(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.36(t,J=5.6 Hz, 3H), 7.31(s, 1H), 4.57(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.23(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.97(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.6, 146.1, 139.1, 137.3, 133.9, 130.5, 130.1, 129.0, 128.4, 125.5, 122.1, 80.4, 77.9, 76.3, 58.6, 21.9, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO4S{[M+H]+}356.0951, found 356.0956。

5-(3-溴苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6c): 白色固體,收率21.4%, m.p.93.8～95.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.90(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.52(dd,J=14.4, 6.6 Hz, 2H), 7.37(t,J=7.4 Hz, 3H), 7.26(dd,J=9.6, 6.2 Hz, 1H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.07(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.90(s, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.2, 146.3, 139.5, 133.6, 132.9, 130.8, 130.2, 128.4, 128.2, 123.7, 123.2, 79.7, 78.5, 75.4, 58.4, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15BrNO4S{[M+H]+}419.9900, found 421.9888。

5-(4-(叔丁基)苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6d): 白色固體,收率40.3%, m.p.114.8～116.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.40(s, 4H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.46(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.15(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.86(s, 1H), 2.46(s, 3H), 1.31(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 153.1, 150.6, 146.1, 134.2, 133.9, 130.1, 128.4, 126.1, 124.9, 80.4, 77.8, 76.3, 58.4, 34.8, 31.3, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H24NO4S{[M+H]+}398.1421, found 398.1426.。

5-(4-溴苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6e): 黃色固體,收率26.2%, m.p.151.5～153.4 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.35(t,J=9.2 Hz, 4H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.08(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.47(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.3, 146.3, 136.4, 133.8, 132.3, 130.1, 128.4, 126.8, 124.2, 79.8, 78.4, 75.8, 58.4, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15BrNO4S{[M+H]+}419.9900, found 421.9885。

5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6f): 白色固體,收率54.2%, m.p.152.7～154.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25～7.07(m, 3H), 4.46(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.09(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.88(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.27(d,J=1.4 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 162.9 , 155.0(d,J=703.6 Hz 1C), 146.2, 136.9(d,J=7.4 Hz 1C), 133.8 ,132.3(d,J=5.4 Hz 1C), 130.1, 128.4, 126.9(d,J=17.3 Hz 1C), 120.4(d,J=3.4 Hz 1C), 112.2(d,J=25.1 Hz 1C), 80.0, 78.2, 75.6, 58.4, 21.9, 14.4(d,J=3.3 Hz 1C); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H17FNO4S{[M+H]+}374.0857, found 374.0864。

5-芐基-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6g): 白色固體,收率10.6%, m.p.132.7～134 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.33～7.19(m, 7H), 4.04(q,J=9.4 Hz, 2H), 3.17(q,J=14.1 Hz, 2H), 2.73(s, 1H), 2.44(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.3, 145.8, 133.8, 132.3, 130.6, 130.0, 128.7, 128.2, 128.0, 80.4, 77.6, 75.0, 53.8, 45.0, 21.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO4S{[M+H]+}356.0951, found 356.0956。

5-(2-氟-6-甲基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6h): 黃色固體,收率37.9%, m.p.123.4～125 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.35(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.19(dt,J=8.6, 4.3 Hz, 2H), 6.97(td,J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.63(d,J=14.8 Hz, 1H), 4.07(d,J=9.3 Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 161.2(d,J=245.8 Hz 1C), 149.9, 146.3, 137.5(d,J=6.9 Hz 1C), 137.4, 134.3～133.3(m 1C), 130.1, 129.8(d,J=3.5 Hz 1C), 128.4, 116.2(d,J=20.7 Hz 1C), 112.3(d,J=25.0 Hz 1C), 79.6, 77.4, 75.0, 56.9, 21.9, 19.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H17FNO4S{[M+H]+}374.0857, found 374.0863。

5-(2-甲氧基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6i): 白色固體,收率45.2%, m.p.152.5～154.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.97(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.63(dd,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46～7.30(m, 3H), 7.03～6.82(m, 2H), 4.56(d,J=9.2 Hz, 1H), 4.25(d,J=9.2 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.85(s, 1H), 2.46(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO5S{[M+H]+}372.0900, found 372.0899。

5-(4-氯苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6j): 橘黃色固體,收率44.1%, m.p.134.5～137.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.51～7.28(m, 6H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.08(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.47(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15ClNO4S{[M+H]+}376.0405, found 376.0407。

5-(噻吩-2-基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6k): 黃色固體,收率38.2%, m.p.114.8～116.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44～7.34(m, 3H), 7.28(dd,J=3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.00(dd,J=5.1 Hz, 3.7 Hz, 1H), 4.48(d,J=9.7 Hz, 1H), 4.33(d,J=9.7 Hz, 1H), 2.91(s, 1H), 2.47(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H14NO4S2{[M+H]+}348.0359, found 348.0367。

5-(萘-1-基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6l): 白色固體,收率37.8%, m.p.158.3～160.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.97～7.76(m, 6H), 7.59～7.49(m, 2H), 7.46(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.31(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.57(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.94(s, 1H), 2.42(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H18NO4S{[M+H]+}392.0951, found 392.0961。

5-乙炔基-3-(甲磺?；?-5-苯基噁唑烷-2-酮(6m): 黃色固體,收率69.6%, m.p.67.2～69 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.61～7.51(m, 2H), 7.49～7.41(m, 3H), 4.48(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.18(d,J=9.4 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 2.96(s, 1H) HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H12NO4S{[M+H]+}266.0482, found 266.0487。

在α-硝基酮2的合成過程中,所用二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑的量盡量酌情減少,以免影響后續(xù)反應(yīng),因為通過減壓濃縮很難將產(chǎn)物中的二甲基亞砜除盡。之后在合成α-氨基酮鹽酸鹽3的步驟中,因氨基酮的極性過大,可以通過茚三酮顯色劑幫助判斷有無產(chǎn)物生成;更重要的是在用濃氨水調(diào)堿性時,一定要控制溶液的弱堿性pH為 7～8,因為在過于堿性的環(huán)境下,α-氨基酮會很不穩(wěn)定,易于分解,因此要通過酸化生成鹽酸鹽才能進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)。

5-炔基噁唑啉-2-酮的合成收率如表1所示,可以看出,得到模板產(chǎn)物6a的收率最高,可達(dá)78.1%,其余的產(chǎn)物收率為10.6%～69.6%。含有如3-Br, 4-Br, 4-Cl吸電子取代基的產(chǎn)物6c,6e,6j收率普遍偏低,而含有如3-Me, 4-tBu, 2-OMe供電子取代基的產(chǎn)物6b,6d,6i收率相對較高,但總體相差不是很大。對于含有雙取代基團(tuán)的兩個產(chǎn)物,2,6-二取代產(chǎn)物6h的收率略低于3,4-二取代產(chǎn)物6f的收率,可能是由于鄰位的位阻效應(yīng)對收率有所影響導(dǎo)致。對于5-芐基-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮產(chǎn)物6g來說,推測其收率偏低的原因可能是因為芐基的亞甲基隔斷了共軛體系,不利于反應(yīng)的進(jìn)行,導(dǎo)致收率降低。

表1 5-炔基噁唑啉-2-酮的合成收率

以價格低廉的取代酸為起始原料,經(jīng)過取代、硝基還原、氨基磺?；?、炔基格氏試劑加成與羰基化環(huán)化系列反應(yīng)過程,以10.6%～71.8%的收率合成獲得了13個不同取代的5-炔基噁唑啉-2-酮產(chǎn)物(其中7個為未曾報道過的化合物),有效豐富了5-炔基噁唑啉-2-酮底物的結(jié)構(gòu)多樣性,為后續(xù)開展多樣的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化提供了豐富的底物結(jié)構(gòu),且該方法具有原料來源廣泛,底物適用范圍廣等優(yōu)點。