慢Mohs顯微描記手術(shù)對隆突性皮膚纖維肉瘤的治療效果及術(shù)后二期愈合特點(diǎn)分析*

彭睿，李航，涂平，張國紅，楊淑霞

[1.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科（國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心），北京 100034；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，廣東汕頭 515041]

隆突性皮膚纖維肉瘤是一種生長緩慢、起源于真皮的纖維肉瘤，常表現(xiàn)為隆起性暗紅色腫塊，質(zhì)硬，可呈分葉狀，少有轉(zhuǎn)移，主要呈現(xiàn)局部侵襲性生長特征。根據(jù)國外的報道，隆突性皮膚纖維肉瘤在女性中更多見[1]，而國內(nèi)研究中男性患者更為多見[2-3]，此性別差異或與遺傳背景差異相關(guān)；高發(fā)年齡段為30～50 歲；好發(fā)于軀干，其次為四肢、頭面部[1-3]。由于腫瘤呈偽足狀向深部及四周浸潤，因而肉眼可見的腫瘤邊緣與病理邊界差異巨大，單純擴(kuò)大切除極易復(fù)發(fā)。一般認(rèn)為傳統(tǒng)廣泛性局部切除采取2～3 cm 的安全距離對于充分切除腫瘤及預(yù)防復(fù)發(fā)是必要的[4]。統(tǒng)計顯示采取2 cm的擴(kuò)大切除范圍， 局部復(fù)發(fā)率為13.6%～41.0%[2，5]；擴(kuò)大切除范圍為3 cm 時，可以使復(fù)發(fā)率下降至5.7%～20.0%[2，5-6]。雖然擴(kuò)大切除范圍越大，復(fù)發(fā)率越低，但是同時將產(chǎn)生更大面積的組織缺損，造成成形修復(fù)困難。Mohs 顯微描記手術(shù)（Mohs micrographic surgery, MMS）可以全面檢測切除后腫瘤標(biāo)本的側(cè)壁及底面，大幅降低局部復(fù)發(fā)率。既往研究證實(shí)經(jīng)MMS 治療后局部復(fù)發(fā)率可＜2.7%[7]。同時，通過術(shù)中標(biāo)本方位的描記，保障在腫瘤切凈的前提下最大化縮小手術(shù)缺損面積[8]。故MMS 被認(rèn)為是治療隆突性皮膚纖維肉瘤的理想手術(shù)方式。

慢Mohs 顯微描記手術(shù)（slow-Mohs micrographic surgery, sMMS）是MMS 的一種改良術(shù)式，用石蠟切片代替了經(jīng)典的冷凍切片，同時可以實(shí)現(xiàn)免疫組織化學(xué)染色。相比MMS，sMMS 能更加精準(zhǔn)地判斷術(shù)后殘余腫瘤，同時不必急于1 天內(nèi)完成手術(shù)，使手術(shù)時間更為可控。其劣勢是治療時程長，根據(jù)不同醫(yī)院病理標(biāo)本處理的客觀條件，從幾天到1 周不等，患者等待時間較久，而且術(shù)后切口處于延期閉合的狀態(tài)。利用sMMS 治療隆突性皮膚纖維肉瘤在國外已有報道，效果較傳統(tǒng)MMS 似乎更有優(yōu)勢：一項(xiàng)回顧性研究[9]顯示，25 例隆突性皮膚纖維肉瘤患者經(jīng)過sMMS 治療，中位隨訪時間至46.9 個月時無局部復(fù)發(fā)患者；另一項(xiàng)研究[10]也顯示，35 例患者sMMS 后隨訪至中位時間46 個月時無一例復(fù)發(fā)。國內(nèi)已有sMMS 用于惡性黑色素瘤的報道[11]，但目前尚缺少隆突性皮膚纖維肉瘤的相關(guān)報道。

根據(jù)皮膚腫瘤工作組等聯(lián)合發(fā)布的S1 指南[12]，隆突性皮膚纖維肉瘤至少需要外擴(kuò)切除2 cm。過去臨床針對這樣的手術(shù)缺損常采用皮片移植，雖然實(shí)現(xiàn)了一期閉合，但是缺損區(qū)域會形成較大的凹陷，受皮區(qū)皮膚的色澤和質(zhì)地也差強(qiáng)人意，同時供皮區(qū)又新增較大面積的損傷。近年有人嘗試巨大手術(shù)缺損二期愈合，雖然愈合時間較長，但避免了第二處繼發(fā)損傷，同時瘢痕愈合后外觀異常面積顯著小于原手術(shù)缺損面積，而且表面平整無凹陷。二期愈合是否適合中國隆突性皮膚纖維肉瘤患者切除后缺損的修復(fù)，迄今沒有相關(guān)研究報道。本研究收集隆突性皮膚纖維肉瘤患者的臨床資料，并進(jìn)行詳細(xì)的回顧性分析，揭示sMMS 治療及二期愈合特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從北京大學(xué)第一醫(yī)院病歷和病理數(shù)據(jù)系統(tǒng)中檢索2016年—2020年診斷為隆突性皮膚纖維肉瘤的患者，遴選106 例確診患者納入本研究。隆突性皮膚纖維肉瘤的診斷參考文獻(xiàn)[13]，排除纖維肉瘤樣變隆突性皮膚纖維肉瘤及接受過放療或靶向治療的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（2021-407）。

1.2 方法

從病歷和病理數(shù)據(jù)庫中采集患者的人口學(xué)特征、發(fā)病部位、病程等信息，從相應(yīng)手術(shù)資料和隨訪資料中獲得切除和愈合過程的各項(xiàng)指標(biāo)。電話隨訪確認(rèn)治療后的預(yù)后情況，以及術(shù)后愈合過程中的各種不良事件。匯總相關(guān)數(shù)據(jù)后，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2.1 sMMS 治療方案106 例隆突性皮膚纖維肉瘤患者均接受sMMS 治療。第一次切除時沿皮損邊緣外擴(kuò)2 cm 切除組織，深度達(dá)脂肪深層或肌肉層表面。為了方便描述和比較，本研究中將手術(shù)標(biāo)本周邊表皮和真皮區(qū)域定義為邊緣區(qū)域，將手術(shù)標(biāo)本外緣的脂肪部位定義為深部區(qū)域（見圖1）。手術(shù)切下標(biāo)本后，將組織的側(cè)壁和底面按照載玻片能夠承載的大小分割成若干塊，分別編號，然后在模式圖上標(biāo)記每塊組織對應(yīng)的人體位置。常規(guī)甲醛固定、石蠟包埋切片、行HE 染色，再由有10年以上經(jīng)驗(yàn)的皮膚病理醫(yī)師閱片并確認(rèn)腫瘤是否切凈。針對有殘余腫瘤的切片，溯源標(biāo)本對應(yīng)的人體部位，然后在相應(yīng)部位再次擴(kuò)大切除1 cm皮膚或相應(yīng)深度的脂肪、肌肉組織。第二次切下的標(biāo)本組織處理過程與第一次相同，如此周而復(fù)始，直至病理確認(rèn)腫瘤組織切凈。對于近期在外院已進(jìn)行擴(kuò)切的患者，追溯既往切緣大小，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行sMMS 切除，以保證第一次擴(kuò)切能達(dá)到2 cm 切緣。

圖1 碟形組織塊邊緣及底部劃分

1.2.2 二期愈合換藥方案換藥按照以下標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行，遵從無菌操作原則。拆除陳舊敷料后，無菌棉球蘸取聚維酮碘溶液由內(nèi)向外將手術(shù)缺損消毒3 遍，待消毒劑略干后涂抹莫匹羅星軟膏或復(fù)方多粘菌素B 軟膏，依次覆蓋無菌凡士林紗布及粗紗，彈力繃帶加壓包扎。每周換藥至少2 次，直到表皮完全覆蓋創(chuàng)面。有條件于本院換藥者定期前往本院手術(shù)室換藥，否則患者接受換藥培訓(xùn)后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或自行按標(biāo)準(zhǔn)流程換藥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法；繪制散點(diǎn)圖，采用直線回歸方程分析臨床資料的關(guān)系；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隆突性皮膚纖維肉瘤的臨床資料、sMMS治療及二期愈合特征

106 例患者中，男性49 例，女性57 例（其中18 歲＜年齡＜45 歲的育齡期女性共37 例），男∶女為1∶1.16；年齡8～80 歲；病史＜1年11 例（10.4%），病史1～＜10年62 例（58.5%），病史≥10年33 例（31.1%）；根據(jù)病程計算發(fā)病年齡，發(fā)病年齡為20～40 歲患者74 例（69.8%）。皮損在軀干部76 例（71.7%），四肢26 例（24.5%），頭頸部4 例（3.8%）。11 例患者報告了可疑誘因，包括蚊蟲叮咬、外傷、手術(shù)等。80 例患者（75.5%）在入院前接受過一次及以上切除手術(shù)；外院術(shù)前臨床診斷可查者35 例，其中，囊腫（囊腫、表皮樣囊腫、皮脂腺囊腫）9 例，脂肪瘤9 例，瘢痕疙瘩5 例，皮膚纖維瘤4 例，腫塊待查3 例，血管瘤2 例，脂肪瘤/囊腫1 例，血腫/皮脂腺囊腫1 例，毛囊炎1 例。于本院首次切除者26 例，其中腫瘤直徑＜3 cm 11 例（42.3%），腫瘤直徑為3～＜5 cm 5 例（19.2%），腫瘤直徑≥5 cm 10 例（38.5%）。將所有106 例患者根據(jù)手術(shù)期數(shù)分為1 次切凈組57 例（實(shí)施1 次sMMS 即可切凈腫瘤）和1 次以上切凈組49 例（41 例2 次手術(shù)切凈，4 例3 次切凈，4 例4 次及以上切凈）。

對106 例患者進(jìn)行隨訪，每半年1 次；不能現(xiàn)場隨訪者進(jìn)行電話隨訪，詢問患者局部是否有隆起或觸及硬結(jié)等。應(yīng)答90 例（84.91%），平均隨訪時間31.4個月，中位隨訪時間28.3個月。局部復(fù)發(fā)1 例，局部復(fù)發(fā)率1.11%；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。電話聯(lián)系育齡期女性患者37 例，應(yīng)答30 例（81.1%），12 例報告隆突性皮膚纖維肉瘤病程中經(jīng)歷孕期，其中5 例（41.7%）孕期出現(xiàn)快速增長，1 例（8.3%）孕期復(fù)發(fā)。二期愈合時間定義為從病理確認(rèn)腫瘤切凈到表皮完全覆蓋創(chuàng)面所需時間，隨訪到二期愈合患者44 例。其中，22 例（50.0%）患者愈合時間≤3 個月，22 例（50.0%）愈合時間為＞3～6 個月；頭頸部二期愈合1 例，軀干36 例，四肢7 例。隨訪中，感染定義為換藥過程中發(fā)現(xiàn)局部紅腫疼痛，伴有膿性分泌物或黃白色偽膜。在所有二期愈合患者中，2 例（4.5%）患者報告愈合中途感染事件。1 例為38 歲女性，既往體健，規(guī)律換藥（每周兩次），經(jīng)局部清創(chuàng)及抗感染治療后完全愈合；1 例為66 歲男性，既往有糖尿病史，胰島素治療血糖控制良好，不規(guī)律換藥，未接受治療，至術(shù)后28 個月仍有指甲蓋大小創(chuàng)面無表皮覆蓋。

2.2 1次切凈組和1次以上切凈組臨床資料的比較

兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、術(shù)前皮損長徑（二次切除者以瘢痕長度代替）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），皮損部位比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中位于軀干部位需要多次切除的可能性更高（見表1）。1 次以上切凈組49 例患者中sMMS 1 次手術(shù)未切凈方位資料齊全42 例。根據(jù)sMMS 1 次手術(shù)未切凈的方位評判，單純深部未凈（深部可見腫瘤，邊緣未見腫瘤）32 例（76.2%）、單純邊緣未凈（邊緣可見腫瘤，深部未見腫瘤）3 例（7.1%）、邊緣及深部未凈深部為主（邊緣及深部均可見腫瘤，但50% 以上未凈腫瘤位于深部）4 例（9.5%）、邊緣及深部未凈邊緣為主（邊緣及深部均可見腫瘤，但50% 以上未凈腫瘤位于邊緣）3 例（7.2%）。

表1 1次切凈組和1次以上切凈組臨床資料的比較

2.3 病程與術(shù)后創(chuàng)面大小的關(guān)系

從106 例患者腫瘤切凈后皮膚創(chuàng)面長徑直方圖可見絕大多數(shù)患者需要較為廣泛的切除才能達(dá)到病理切凈（見圖2），2 例（1.9%）患者皮膚創(chuàng)面長徑＜5 cm，49 例（46.2%）患者皮膚創(chuàng)面長徑為5～＜10 cm，55 例（51.9%）患者皮膚創(chuàng)面長徑≥10 cm。以一年為間隔計算皮膚創(chuàng)面長徑的均值，每一間隔按較大值計算（如＜1年計為1年、1～2年計為2年……9～10年計為10年，＞10年按11年計算），繪制散點(diǎn)圖（見圖3），直線回歸方程為=9.1466+0.2204X，可見隨著病程延長，腫瘤完全切凈后遺留創(chuàng)面逐漸增大，術(shù)后創(chuàng)面隨著病程延長逐漸擴(kuò)大，病程每增加1年，術(shù)后皮膚創(chuàng)面長徑增加約0.22 cm（斜率0.22 cm/年）。

圖2 106例患者腫瘤切凈后皮膚創(chuàng)面長徑直方圖

圖3 腫瘤切凈后皮膚創(chuàng)面長徑與病程的散點(diǎn)圖

2.4 二期愈合時間與腫瘤切凈后皮膚創(chuàng)面長徑的關(guān)系及表皮爬行速度與年齡的關(guān)系

二期愈合時間≤3 個月患者的皮膚創(chuàng)面長徑為（10.60±2.39）cm，愈合時間為＞3～6 個月患者的皮膚創(chuàng)面長徑為（9.87±3.31）cm，兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.835，P=0.409）。繪制二期愈合時間與皮膚創(chuàng)面長徑的散點(diǎn)圖，直線回歸方程為=3.2964+0.0343X，發(fā)現(xiàn)二期愈合時間與皮膚創(chuàng)面長徑無相關(guān)性（R2=0.005，P=0.660）（見圖4）。

圖4 二期愈合時間與腫瘤切凈后創(chuàng)皮膚面長徑的散點(diǎn)圖

進(jìn)一步剔除頭頸部及四肢，僅保留軀干部位二期愈合患者36 例，以排除發(fā)病部位對愈合速度的可能影響，繪制軀干部位二期愈合時間與皮膚創(chuàng)面長徑的散點(diǎn)圖，直線回歸方程為=2.9752+0.0533X，發(fā)現(xiàn)軀干部位二期愈合時間與皮膚創(chuàng)面長徑無相關(guān)性（R2=0.0134，P=0.502）（見圖5）。定義皮膚創(chuàng)面長徑與二期愈合時間比值為表皮爬行速度，繪制表皮爬行速度與年齡的散點(diǎn)圖，直線回歸方程為3.4039+0.0035X，結(jié)果顯示表皮爬行速度與年齡無關(guān)（R2=0.0008，P=0.859）（見圖6）。

圖5 軀干部位二期愈合時間與腫瘤切凈后皮膚創(chuàng)面長徑的散點(diǎn)圖

圖6 表皮爬行速度與年齡的散點(diǎn)圖

3 討論

隆突性皮膚纖維肉瘤屬于罕見病，常見于青中年人群。多數(shù)隆突性皮膚纖維肉瘤癥狀輕微，本研究中絕大多數(shù)患者病程＞1年，約1/3 的患者有10年及以上的病史，說明該腫瘤發(fā)生、發(fā)展較慢，在早期難以引起患者重視。隆突性皮膚纖維肉瘤很容易誤診，本研究中絕大多數(shù)臨床診斷為各類良性腫塊，諸如脂肪瘤、皮膚纖維瘤、囊腫、瘢痕疙瘩等[14-16]。既往研究中報道了隆突性皮膚纖維肉瘤的誘因[17]及促發(fā)因素[18]，本研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，少部分患者報告了前驅(qū)外傷史。孕期腫瘤快速進(jìn)展及復(fù)發(fā)在隆突性皮膚纖維肉瘤中常見，本研究50.0%（6/12）患者有類似經(jīng)歷；既往研究提示超過60%的隆突性皮膚纖維肉瘤患者有雌孕激素受體（ER/PR）表達(dá)[19]，或與此部分患者孕期進(jìn)展或復(fù)發(fā)事件相關(guān)[20]。因此，建議在隆突性皮膚纖維肉瘤未經(jīng)徹底切除前避免妊娠，以防腫瘤快速進(jìn)展或復(fù)發(fā)，造成術(shù)后大面積組織缺損而修復(fù)困難。但是，本研究對“快速增長”無明確定義，由患者根據(jù)主觀感受報告，故還需要進(jìn)一步研究以證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)。

隆突性皮膚纖維肉瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移[21]，但局部侵襲性生長能力很強(qiáng)。理論上講這是一種原發(fā)于真皮的腫瘤，但多數(shù)都能夠侵襲到脂肪層，侵襲到肌肉層也不罕見。由于隆突性皮膚纖維肉瘤肉眼邊緣與病理邊界差異很大，所以確定起切范圍在臨床上是一個巨大挑戰(zhàn)。目前擴(kuò)大切除仍是隆突性皮膚纖維肉瘤的一線治療方法，如果實(shí)施單純擴(kuò)大切除，起切范圍至少要達(dá)到3 cm，即使如此，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)5.7%～20%[2，5-6，22]，纖維肉瘤樣變的隆突性皮膚纖維肉瘤效果更差[2]。近年MMS在隆突性皮膚纖維肉瘤手術(shù)中的應(yīng)用逐漸被認(rèn)可，這種術(shù)式可以大大減少復(fù)發(fā)率，有回顧性研究報道復(fù)發(fā)率＜2%[7]。但國內(nèi)外關(guān)于sMMS 的報道罕見，更缺少量化研究來顯示sMMS 的規(guī)律和優(yōu)勢。本研究收集sMMS 的患者106 例，隨訪2年，復(fù)發(fā)率僅有1.11%。故應(yīng)該積極推動MMS 或sMMS 的普及。

隆突性皮膚纖維肉瘤采用sMMS 治療，第1 次擴(kuò)切2 cm 且深度達(dá)到脂肪深層可以做到半數(shù)腫瘤切凈，但仍有約一半患者需要2 次或更多次手術(shù)。本研究中，1 次切凈組和1 次以上切凈組的性別構(gòu)成、年齡、病程、術(shù)前皮損長徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，皮損部位有統(tǒng)計學(xué)意義，位于軀干者更難以一次切凈。本研究中，深部未切凈為主的患者[含單純深部未凈、邊緣及深部未凈（深部為主）]占一次手術(shù)腫瘤未凈總患者數(shù)的85.7%，故完全切除脂肪層或深筋膜有助于減少手術(shù)次數(shù)，提示術(shù)前通過MR 檢查初步判斷腫瘤是否侵襲到肌肉層對從深度上切凈腫瘤可能會有幫助。隆突性皮膚纖維肉瘤切除后造成較大面積的組織缺損，本研究51.9%的患者術(shù)后皮膚創(chuàng)面長徑超過10 cm。傳統(tǒng)認(rèn)知為病程越長，腫瘤體積越大、向周圍潛行浸潤越明顯，相應(yīng)的切除范圍也越大，基于本研究的演算，推測病程每延長1年，需要達(dá)到病理切凈的皮膚創(chuàng)面長徑增加0.22 cm。

術(shù)后缺損二期愈合的量化研究既往罕有報道。如前所述，隆突性皮膚纖維肉瘤切凈后遺留缺損面積巨大，若行皮片移植，不僅供區(qū)所需面積較大且有遺留色沉及瘢痕的風(fēng)險，而且受區(qū)外觀也差強(qiáng)人意。本研究中約有一半的患者選擇二期愈合，根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，切除范圍越大二期愈合需要的時間越長，但本研究采取二期愈合的患者中沒有體現(xiàn)出這種趨勢。二期愈合涉及肉芽組織增生（成纖維細(xì)胞增殖）以及表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖遷移，體外實(shí)驗(yàn)表明，衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞及成纖維細(xì)胞生長速率明顯降低[23-24]；由此可推測二期愈合速度可能因此減慢。本研究嘗試分析表皮爬行速度與年齡的關(guān)系，但沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，故此二期愈合速度影響因素的研究還需要進(jìn)一步深入。

本研究總結(jié)了隆突性皮膚纖維肉瘤的臨床特征，分析了sMMS 在隆突性皮膚纖維肉瘤中的應(yīng)用效果，術(shù)后二期愈合的特征。本研究的不足之處：首先，僅納入了單中心數(shù)據(jù)，難以避免選擇偏倚；其次，部分資料由患者提供（如二期愈合時間），報告時間往往以月為單位，精確度較低，回憶偏倚也可能對結(jié)果造成影響；另外，病歷資料所能提供的信息有限，例如，并非所有接診醫(yī)師均詢問患者誘因及促發(fā)因素，因此可能低估了外傷在隆突性皮膚纖維肉瘤發(fā)生發(fā)展中的作用；最后，二期愈合需要定期換藥，局部創(chuàng)面暴露或引起疼痛等不適感，這些因素對患者生活質(zhì)量的影響尚未可知。還需要進(jìn)一步設(shè)計前瞻性研究繼續(xù)探討上述問題，為臨床實(shí)踐提供更高質(zhì)量的證據(jù)。